AT256811B

AT256811B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Dibenzocyclohepten-5-yl-essigsäureestern

Info

Publication number: AT256811B
Application number: AT1020664A
Authority: AT
Inventors: Cornelis Van Der Dr Stelt
Original assignee: Koninklijke Pharma Fab Nv
Priority date: 1963-12-03
Filing date: 1964-12-02
Publication date: 1967-09-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Dibenzocyclohepten-5-yl-essigsäureestern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch brauchbarer Ester der Di benzocyclohepten-5-yl-essigsäuren und deren Säureadditionssalze.

Die neuen Dibenzocyclohepten-5-yl-essigsäureester haben die allgemeine Formel l (siehe das Formelblatt), in der X eine -CH2-CH2- oder -CH = CH-Gruppe, R. und R2 je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe und R3 eine basische stickstoffhaltige Gruppe mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen darstellen.

Zu den durch das Symbol R3 dargestellten geeigneten Gruppen gehören : (Niederalkyl)-amino-nieder- alkyl ; Di- (niederalkyl)-amino-niederalkyl ; gesättigte (N-heterocyclisch) ; niederalkyl, wie z. B. -Piperidin-- niederalkyl, M-Morpholino-niederalkyl und M-Thiamorpholino-niederalkyl ; gesättigte 5-bis 7gliedrige monocyclische N-heterocyclische Gruppen mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Piperidin- 3-yl, Piperidin-4-yl, 1-Niederalkyl-piperidin-3-yl, 1-Niederalkyl-piperdin-4-yl, Pyrrolidin-3-yl, l-Nieder- alkyl-pyrrolidin-3-yl und bicyclische N-heterocyclische Gruppen mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, wie z. B.

Tropan-3-yl, Nortropan-3-yl, 8- (Niederalkyl)-nortropan-3-yl, z. B. 8-Äthyl-nortropan-3-yl, 8-Aryl- (niederalkyl)-nortropan-3-yl, z. B. 8-Phenyl- (niederalkyl) -nortropan-3-yl, wie 8-Benzyl-nortropan- 3-yl.

Der Ausdruck "Niederalkyl", wie er hier benutzt wird, umfasst sowohl gerade als auch verzweigte Gruppen mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen. Alle vier Halogene fallen unter den Begriff Halogenatom, es werden jedoch Chlor und Brom bevorzugt. Die Vorzugsverbindungen sind die, in denen X eine -CH2 - CH2-Gruppe, Rl und R2 je ein Wasserstoffatom und R3 eine Di (niederalkyl)-aminoniederalkyl- oder Tropan-3-yl-gruppe ist.

Was die Salze betrifft, umfasst die Erfindung die Herstellung der Säureadditionssalze, insbesondere die nicht-toxischen Säureadditionssalze. Zur Herstellung dieser Säureadditionssalze geeignete Säuren umfassen u. a. anorganische Säuren, wie die Halogenwasserstoffsäuren (z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Embonsäure und Maleinsäure.

Die in Frage stehenden Ester und ihre Säureadditionssalze sind therapeutisch aktive Verbindungen, die eine regelnde Wirkung auf das Herz ausüben und sich zum Behandeln von Herzarhythmen eignen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können oral in im nachstehenden beschriebenen Dosierungsformen verabreicht werden, wobei die Dosierung für jede Behandlung in Abhängigkeit von der Aktivität der angewendeten Verbindung geregelt wird.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel l dadurch hergestellt, dass man in an sich bekannter Weise und unter Veresterungsbedingungen eine Dibenzocyclohepten-5-yl-essigsäure der Formel 2 (siehe das Formelblatt), in der die Symbole obige Bedeutung haben, oder ein reaktionsfreudiges funktionelles Derivat dieser Säure, wie ein Halogenid oder das Anhydrid, mit einem Alkohol der Formel R30H (in der Rg obige Bedeutung hat), umsetzt, oder aber dadurch, dass man ein Salz (z. B. ein Alkalimetallsalz, wie das Natriumsalz) obiger Säure mit einem reaktionsfreudigen funktionellen Derivat des Alkohols R3OH, z. B. einem Halogenwasserstoffsäureester, vorzugsweise dem Chlorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, umsetzt.

Als geeignete Dibenzocyclohepten-5-yl-essigsäuren, die als Reaktionskomponenten in obigen Reaktio-
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(IO, 1l-Dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5-yl) -[a, d] cyclohepten-5-yl) essigsäure ; (1, 3- oder 1, 7- oder 3,7-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)essigsäure und (1-Chlor-3-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)essigsäure.

Die Ausgangsmaterialien der Formel 2 lassen sich in verschiedener Weise herstellen. Gemäss einer
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in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Natriumamid, umgesetzt, wodurch eine Acetylenverbindung der Formel 4 (siehe das Formelblatt) erhalten wird, die man durch Behandlung mit einer Säure unter den Bedingungen der Meyer-Schuster-Reaktion isomerisieren lässt, wobei ein Aldehyd der Formel 5 (siehe das Formelblatt), entsteht, der anschliessend zu einer entsprechenden ungesättigten Säure der Formel 6 (siehe das Formelblatt) oxydiert wird. Ein geeignetes Mittel zur Durchführung der Oxydation ist Silberoxyd. Die Oxydation wird vorzugsweise in einer Lösung eines Alkalimetallhydroxyds in einem Alkohol durchgeführt.

Die ungesättigte Säure der Formel 6 wird danach durch Reaktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Raney-Nickelkatalysators zu einer Säure der allgemeinen Formel 2 reduziert.

Nach einem andern Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel 2 wird das Keton der Formel 3 zunächst in an sich bekannter Weise unter Bildung des entsprechenden Alkohols reduziert, der danach mit Cyanessigsäure unter Anwendung der von Goldberg und Wragg (J. Chem. Soc. 1957,4823) beschriebenen Methode zu einer Verbindung der Formel 7 (siehe das Formelblatt), umgesetzt wird. Das Nitril wird dann einer Verseifung in alkalischem Medium unterworfen.

Nach einem andern Verfahren wird das Keton der Formel 3 zunächst unter Bildung des entsprechenden Alkohols reduziert, der danach in eine halogensubstituierte Verbindung der Formel 8 (siehe das Formelblatt) übergeführt wird, in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet. Die Verbindung der Formel 8 wird danach mit einer Verbindung der Formel 9 (siehe das Formelblatt) umgesetzt, in der n l oder 2, R, eine niedere Alkyl (vorzugsweise Äthyl) gruppe und M ein Alkalimetallatom bedeutet, wenn n = 1 oder ein Erdalkalimetallatom, vorzugsweise ein Magnesiumatom, wenn n = 2. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Nach Hydrolyse des Metallkomplexes und Verseifung des entstandenen Esters wird eine Malonsäure der Formel 10 (siehe das Formelblatt) erhalten, die in an sich bekannter Weise unter Bildung einer Dibenzocycloheptenylessigsäure der Formel 2 decarboxyliert wird.

Gemäss einem andern Verfahren wird eine Verbindung der Formel 8, mit einem Metallderivat von Äthylacetoacetat unter Bildungleiner Verbindung der Formel 11 (siehe das Formelblatt) umgesetzt. Als Metallderivat von Äthylacetoacetat wird vorzugsweise das Kupferderivat angewendet. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel 11 werden nach Behandlung mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxyds in einem Alkohol, wie Äthanol, in die Säuren der Formel 2 umgewandelt.

Nach einem andern Verfahren wird ein Keton der Formel 3 zunächst zu dem entsprechenden Alkohol reduziert, der danach mit Malonsäure, vorzugsweise in essigsaurem Medium, umgesetzt wird. Die ge-
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Folgende Methoden, in denen die Prozentsätze der Ausbeuten sich auf die Theorie beziehen, erläutern die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel 2.

Methode I; Ein 1-Liter-Kolben wird mit einem Tropftrichter, einem Gaseintrittsrohr, das mit festem Kaliumhydroxyd gefüllt ist, und einem Kühler, mit dessen oberem Ende ein mit festem Kaliumhydroxyd gefülltes Rohr verbunden wird, versehen. Der Kolben und der Kühler werden mit festem Kohlendioxyd in Aceton gekühlt. Aus einem Gaszylinder wird eine Menge von etwa 200-250 cm3 Ammoniak durch das kaliumhydroxydgefüllte Rohr hinduch in den Kolben kondensiert. Ein anderer Kolben mit einem fast bis zum Boden reichenden Eintrittsrohr, einem Austrittsrohr und einem Steigrohr wird mit Wasser gefüllt. Das Eintrittsrohr wird mit zwei in Serie angeordneten und mit konzentrierter Schwefelsäure gefüllten Waschflaschen und ausserdem mit einer mit Glaswolle gefüllten Kolonne verbunden. Letzteres System wird mit einer Stickstoffgaszufuhr verbunden.

Die Luft wird völlig durch Stickstoff ersetzt, indem man letzteres Gas durch das System fliessen lässt. Die Stickstoffzufuhr wird gesperrt und ein Acetylengasstrom durch den Kolben geführt, der Wasser enthält (zum Entfernen von Acetondampf, der von mit Aceton imprägnierter Kieselgur herrührt, in der das Acetylen in dem Zylinder gelöst ist).

Der Auslass der Kolonne wird sodann an das Eintrittsrohr des das flüssige Ammoniak enthaltenden Kolbens angeschlossen. Dem Ammoniak werden 0, 2 Grammatom Natrium in Stückchen zugesetzt, während Acetylen durchgeleitet wird. Wenn das Natrium zu schnell zugesetzt wird, wird die Lösung blau. Nachdem

die Gesamtmenge des Natriums zugesetzt ist (die benötigte Zeit ist etwa 30 min), wird der Acetylenstrom gedrosselt, und danach werden 0, 2 Mol 10, 11-Dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5-on, gelöst in etwa 350 cm3 Äther, im Laufe von etwa 45 min zugesetzt. Danach wird die Acetylenzufuhr gesperrt und man lässt das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von etwa-60 bis -50 C reagieren. Man lässt den Kolben über Nacht ohne Rühren oder Kühlen stehen, um das Ammoniak verdampfen zu lassen.

Das Reaktionsgemisch wird sodann mit Wasser verdünnt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird nach Filtrieren eingedampft und dem
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C)dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol vom Fp. 72, 5-73 C wird in 82%iger Ausbeute erhalten.

Einem am Rückfluss siedenden Gemisch aus 50 cm3 Äthanol (96%), 15 cm3 Wasser und 5 g konzentrierter Schwefelsäure setzt man im Laufe von 30 min 10 g 5-Äthinyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten- 5-ol, gelöst in 25 cm3 Äthanol (96%) zu. Danach wird das Reaktionsgemisch etwa 15 min am Rückfluss gekocht und anschliessend nach Abkühlung auf Eis gegossen. Das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert und aus Petroläther (Siedebereich 40-60 C) kristallisiert. Das Produkt 1O, 11-Dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohept-5-yliden-acetaldehyd vom Fp. 70, 5-72 C wird in 90% iger Ausbeute erhalten.

Einem Gemisch von 88 g 10, 11-Dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohept-5-yliden-acetaldehyd in 900 cm3 Äthanol und 110, 5 g Silbernitrat in 110 cm3 destilliertem Wasser wird tropfenweise eine Lösung von 90 g Kaliumhydroxyd in 220 cm3 Wasser und 870 cm3 Äthanol unter Rühren bei einer Temperatur unter 30 C zugesetzt. Man setzt das Rühren fort, bis die Temperatur abzusinken beginnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthanol und siedendem Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und
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wobei Raney-Nickel als Katalysator angewendet wird. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Äthanol durch Destillation entfernt. Der Rückstand
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Fp. 159-1610 C ; Ausbeute 80%.

Analyse für CHO :
Berechnet : C 80, 92% H 6, 39%
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Methode II : Ein Gemisch von 73, 5 g 10, ll-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol, 42, 5 g Cyanessigsäure und 17 g wasserfreiem Zinkchlorid in 90 cm Eisessig wird 8 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wird das Gemisch in Wasser ausgegossen und mit Diäthyläther extrahiert.

Die Ätherlösung wird schnell mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird während 18 Stunden am Rückfluss mit einem Gemisch von 35 g Kaliumhydroxyd, 17 cm3 Wasser und 70 cm3 Äthanol gekocht. Das Äthanol wird abdestilliert. Nach Abkühlung werden dem Rückstand Wasser und Diäthyl- äther zugesetzt. Die Schichten werden getrennt, und die Wasserschicht wird angesäuert und mit Diäthyl- äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die als Rückstand verbleibende 10,11-Dihydro-5-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylessigsäure wird aus Äthylacetat kristallisiert. Die Ausbeute ist 40%, Fp. 154-157 C.

Methode III : Man löst 52, 25 g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol in 150 cm3 wasserfreiem Xylol, setzt der Lösung tropfenweise im Laufe von etwa 20 min 24 g Thionylchlorid zu, wobei die Lösung gerührt und gekühlt wird, um eine Temperatur von etwa 200 C aufrechterhalten zu können.

Nach Zusatz des Thionylchlorids rührt man noch It Stunden bei Raumtemperatur. Man setzt wasserfreies Calciumchlorid zu, um das gebildete Wasser zu binden und filtriert die Lösung. Nach Abdestillieren
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siert, wobei Entfärbungskohle zugesetzt wird ; man erhält das Chlorid vom Fp. 101-103 C in 92% iger Ausbeute.

Ein Gemisch von 6 g Magnesium, 40 g frischem destilliertem Diäthylmalonat und 50 cm3 wasserfreiem Äthanol wird am Rückfluss gekocht. Man setzt einige Tropfen Tetrachlorkohlenstoff zu und setzt das Kochen des Gemisches am Rückfluss fort, bis die Reaktion anfängt. Danach wird nicht weiter erwärmt und das Gemisch wird gerührt, bis kein Magnesium mehr übrig geblieben ist. Das Äthanol wird unter verringertem Druck abdestilliert, und 25 cm3 Dioxan werden zugesetzt und wieder abdestilliert. Diese Behandlung wird wiederholt, um sicher zu gehen, dass das Äthanol möglichst vollständig entfernt ist.

Dem Rückstand werden 100 cm3 wasserfreies Tetrahydrofuran zugesetzt, anschliessend 57, 1 g 10, 11 Dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyc1ohepten-5-yl-chlorid in 200 cm3 Tetrahydrofuran. Die Lösung wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und verdünnter Salzsäure zersetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird der Äther abdestilliert und der Rückstand, bestehend aus rohem Diäthyl-1O, 11-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyc1ohepten-5-yl-malonat, am Rückfluss während 10 Stunden mit einer Lösung von 50 g Kaliumhydroxyd in 25 cm3 Wasser und 100 cm3 Äthanol gekocht. Das Äthanol wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser und Diäthyläther gelöst.

Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Es zeigte sich, dass der Rückstand (11 g) aus 10,11-Dihydro-5-äthoxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten bestand. Die alkalische Wasserschicht wird angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und filtriert. Nach Abdestillieren des Diäthyläthers erhält man 59 g 10, 11-Dihydro-5H-dibenzo [ad]- cyclohepten-5-yl-malonsäure. Die Ausbeute ist 79% ; Fp. 1860 C (Zersetzung), nach Kristallisation aus Äthylacetat.

Man erhitzt 55 g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl-malonsäure auf 170 C, bis kein Kohlendioxyd mehr entwickelt wird. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert und man erhält
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lung wird Diäthyläther zugesetzt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser, mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Danach wird es über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Filtrieren werden die Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 40-60 C) kristallisiert. Man erhält in 93% iger Ausbeute Äthyl-l0, 11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-yl-acetoacetat vom Fp. 79-80 C.

Ein Gemisch von 9, 7 g Äthyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yI-acetoacetat in 150 cm3 Äthanol und 150 g einer 50%igen Natriumhydroxydlösung wird 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird abdestilliert, und nach Abkühlung werden Diäthyläther und Wasser zugesetzt. Nach Abtrennung wird die Wasserschicht angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtrieren und Verdampfen des Diäthyläthers wird 10, 11-Dihydro-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl-essigsäure in 54%iger Ausbeute erhalten.

Methode V : Man dispergiert 40 g 5H-Dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol in 150 cm3 Eisessig und setzt eine Lösung von 22 g Malonsäure in 150 cm3 Eisessig zu. Das Gemisch wird 2 Stunden auf einer Temperatur von 700 C erwärmt, wonach man es über Nacht bei Raumtemperatur stehen lässt. Kristallines Material wird abfiltriert und in Diäthyläther gelöst. Dem Filtrat wird Wasser zugesetzt. Ein Niederschlag wird abfiltriert und in einer Natriumhydroxydlösung gelöst. Eine kleine Menge unlösliches Material wird abfiltriert, das Filtrat angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und in Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird das Lösungsmittel abdestilliert.

Der Rückstand, rohe 5H-Dibenzo [a, d] cycIohepten-5-yl-malonsäure, wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther (Siedebereich 40-600 C) kristallisiert. Die Ausbeute ist 74% und der Fp. 187 C (Zersetzung).

Ein Gemisch von 40 g 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl-malonsäure und 110 cm3 Pyridin wird 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Das warme Gemisch wird in eine Lösung von 15 Gew.-% Chlorwasserstoff in Wasser ausgegossen. Die gebildete 5H-Dibenzo[a, d]cyc1ohepten-5-yl-essigsäure wird abfiltriert und in einem Gemisch von Diäthyläther und Benzol gelöst. Die Wasserschicht wird dreimal mit Diäthvl- äther extrahiert, und die Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird der Äther durch Verdampfen entfernt. Nach Kristallisation aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther (Siedebereich 40-60 C) wird die Säure in 96% iger Ausbeute erhalten.

Der Fp. der Säure ist 160-162 C.

Nachstehende Beispiele, in denen die Prozentsätze der Ausbeuten sich auf die Theorie beziehen, erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen.

Beispiel 1 : Man kocht ein Gemisch aus 15,24 g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl essigsäure, 20 cm3 Thionylchlorid und 75 cm3 wasserfreiem Benzol 1 Stunde am Rückfluss. Benzol und überschüssiges Thionylchlorid werden abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 cm3 wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung wird tropfenweise in eine am Rückfluss siedende Lösung von 16, 9 g Tropin in 75 cm3 wasserfreiem Benzol gegeben. Man lässt das Gemisch 2 Stunden am Rückfluss sieden. Sodann wird es abgekühlt und niedergeschlagenes Tropinhydrochlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird dreimal mit Wasser extrahiert und mit einer 2n-Salzsäurelösung angesäuert. Der wässerigen Lösung wird ein Überschuss 2n-Natriumhydroxydlösung zugegeben. Der basische Ester wird in Diäthyläther aufgenommen.

Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zugegeben, bis keine weitere Fällung erfolgt. Man erhält 14, 3 g

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Analyse für C27H31N06 :
Berechnet : C 69, 99% H 6, 71% N 3, 01%
Gefunden : C 70, 0% H 6,6% N 3,2%
Beispiel 2 : Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, jedoch unter Ersatz des Tropins durch eine äquivalente Menge 2-Dimethylaminoäthanol und der 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl essigsäure durch eine äquivalente Menge 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl-essigsäure wird der 2-Dimethylaminoäthylester der 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl-essigsäure hergestellt.

Das Hydrochlorid des Esters schmilzt bei 170-172 C. Die Ausbeute ist 88%.

Analyse für C213ClN02 :
Berechnet : C 70, 47% H 6, 76% N 3, 91%
Gefunden : C 70, 2 % H 6, 5 % N 4, 0 %
Beispiel 3 : Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, jedoch unter Ersatz des Tropins durch eine äquivalente Menge l-Methylpiperidin-4-ol und der 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylessigsäure durch eine äquivalente Menge 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl-essigsäure wird der 1-Methylpiperid-4-yl-ester der 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl-essigsäure hergestellt. Das Hydrochlorid des Esters schmilzt bei 192, 5-194, 5 C.

Die Ausbeute beträgt 70%.
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:Berechnet : C 71,95% H 6,83% N 3, 65% Gefunden : C 72, 3% H 7, 1 % N 3, 6 % Beispiel 4 : Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz des Tropins durch
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Ausbeute ist 65%.
Analyse für C24H28ClNO2:
Berechnet : C 72, 44% H 7, 09% N 3, 52%
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Analyse für C25H28O2NCl:
Berechnet : C 73, 25% H 6, 88% N 3, 42%
Gefunden C 72, 83% H 6, 83% N 3, 52%
Beispiel 6 :

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz des Tropins durch eine äquivalente Menge 3-Diäthylaminopropan-l-ol und der 10,11-Dithydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-
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schmilzt bei 147-148 C.

Analyse für C26H3106N :
Berechnet : C 68, 85% H 6, 89% N 3, 09%
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Pharmazeutische Präparate, die als wirksamen Bestandteil wenigstens eine der therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel l oder eines der physiologisch akzeptierbaren Säureadditionssalze derselben, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptierbaren Träger enthalten, können jede der Formen haben, die gewöhnlich zur Verabreichung therapeutisch wirksamer Stoffe angewendet werden, jedoch sind die Vorzugsformen die, welche sich zur oralen Verabreichung eignen, u. zw. insbesondere Tabletten Pillen und Kapseln, welche den Wirkstoff enthalten. Die Tabletten und Pillen können in üblicher Weise mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptierbaren Verdünnungsmitteln oder Excipientien, z. B.

Lactose oder Stärke formuliert werden, welche Verdünnungsmittel oder Excipientien Substanzen mit schmierenden Eigenschaften, z. B. Calciumstearat, umfassen. Aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, hergestellte Kapseln können nur den Wirkstoff oder diesen mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel vermischt enthalten. Flüssige Präparate können in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren des Wirkstoffes in Wasser oder in einem andern gewöhnlich zur Herstellung von oral akzeptierbaren pharmazeutischen Formulierungen angewendeten flüssigen Medium, wie flüssigem Paraffin oder einer Sirup- oder Elixierbasis benutzt werden.

Der Wirkstoff kann auch in einer Form vorliegen, die sich für parenterale Verabreichung eignet, d. h. als Suspension oder Emulsion in sterilem Wasser oder in einer gewöhnlich für injizierbare Präparate angewendeten organischen Flüssigkeit, z. B. einem pflanzlichen Öl, wie Olivenöl, oder einer sterilen Lösung in einem organischen Lösungsmittel.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Dibenzocyclohepten-5-yl-essigsäureestern der allgemeinen Formel EMI6.1 in der X eine Gruppe -CH2-CH2- oder -CH = CH-, Ri und R2 je Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl und R3 eine stickstoffhaltige basische Gruppe mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihren physiologisch akzeptablen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel EMI6.2 oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem Alkohol der Formel R3OH, wobei X, Ri, R2 und R3 obige Bedeutung haben, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkohol der Formel R30H einen solchen einsetzt, in welchem R3 eine stickstoffhaltige basische Gruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.