Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo [a,d]cycloheptenen
Die vo.iligende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 10,1 I-Dihydro-SH-dlMenzo [a, d]- cycloheptenen, welche in 5-Stellung mit einem tertiären Aminopropylidenradikal, in der 3-Stellung mit einem Sulfamoylradikal substituiert und in 7-Stellung mit einem Halogen substituiert sind.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen entsprechen der Formel:
EMI1.1
worin Hal ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, R und R' Niederalkylradikale, z.B. verzweigte oder unverzweigte Ketten mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R" und R"' Niederalkylradiikale, z. B. verzweigte oder gerade Ketten mit bis zu 6, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder zusammen mit dem Stickstoff einen 1-Piperidyl-, 4-Morpholinyl-, 1-Pyrrolidyl oder 1-Niederalkyl-4-piperazinylrest bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser 10,11-Dihydrohalogen-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene der genannten Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man
1. ein 10,11 -Dihydro-3-halogen-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on mit einer Halogensulfonsäure zur Reaktion bringt, wobei sich das entsprechende 10,11 Dihydro-7-halogen-3-halogensulfonylderivat bildet,
2. dieses Derivat mit einer Verbindung der Formel
EMI1.2
umsetzt, wobei eine Verbindung der Strukturformel
EMI1.3
entsteht,
3. die erhaltene Verbindung mit einem Grignardreagens der Formel
EMI1.4
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zur Reaktion bringt,
4. das erhaltene Grignardadditionsprodukt hydrolysiert, wobei das entsprechende 5-Oxy-5-(3-tert.-amino- p.ropyl)-derivat entsteht und
5.
das so erhaltene Derivat zur Verbindung der Formel 1 dehydratisiert.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann z. B. die Verbindung
5-(3-Dimethylaminopropylliden)-7-chlor-10,11 dihydro-3-dimethylsulfamoyl-SH- dibenzo[a,d]cyclohepten und nach einer besonderen Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens, die Verbindung 5-(3-Dimethyiaminopropyliden)-7-brom-
3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo hepten hergestellt werden.
Diese Verbindungen sind therapeutisch wertvoll, da sie, wie festgestellt wurde, sowohl eine beruhigende als auch antidepressive Wirkung besitzen. Überdies weisen einige Derivate davon eine antilaistamine Wirkung auf.
Zur Herstellung von 5H-Dibenzo[a,dl cycloheptenen, welche in der 10,11-Stellung ungesättigt sind, wird die gemäss der zweiten Stufe erhaltene Verbindung der Formel
EMI2.1
zunächst dehydriert und erst hierauf mit dem Grignard Reagens umgesetzt, dann hydrolysiert, und schliesslich dehydratisiert.
Die genannten Verbindungen können oral oder parenteral, in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden, wobei sie aber vorteilhafterweise oral in Form von Tabletten, Pulvern oder leicht zerfallenden Kügelchen eingenommen werden.
Die Verbindungen werden vorteilhafterweise in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze eingenommen.
Der Ausgangsstoff, nämlich das 10, 11-Dihydro-SH- dibenzo[a,d]cyciohepten-5-on, welcher in 3-Stellung ein Halogen aufweist, kann gemäss dem für die Herstellung von 3-Chlor-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten5-on in der Literatur beschriebenen Verfahren erzeugt werden. Das auf diese Weise hergestellte 3-Brom-10,1 1- dihydro-5H-dibenzoa,d cyclo4lepten5-on hat ein F von 79,5 bis 80,50 C.
Die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens betrifft die Behandlung eines 10,1 1-Dihydro-3-halogen- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ons mit einer Halogensulfonsäure, vorzugsweise Fluorsulfonsäure, wobei das entsprechende 10,11 -Dihydro-7-haiogen-3 -halogensuifo- nyl-5H-dibenzo[a,d]cclohepten-5-on erhalten wird. Es ist wesentlich bei der Ausführung dieser Stufe, dass man vom 3-Halogenketon ausgeht. Das Halogen wirkt als blockierende Gruppe, wobei die Bildung des unerwünschten Di-(halogensulfonyl)-substituierten-ketons vermieden wird.
Die Reaktion des Ketons mit Fluorsuifonsiiure, z. B. kann in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Indessen ist die Verwendung eines Lösungsmittels nicht notwendig, da die Fluorsulfonsäure zu diesem Zweck benützt werden kann. Die Reaktion kann bei Zinunertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bis zu etwa 1000 C, durchgeführt werden. Vorteilhafterweise wird die Reaktion bei etwa 80 bis 900 C durchgeführt.
Es ist von Vorteil, einen Überschuss an Fluorsulfonsäure zu verwenden, insbesondere, falls sie auch als Lösungsmittel für die Reaktion benützt wird. Zweckmässigerweise wird die Reaktion bis zu ihrem Ende ablaufen gelassen, wonach das Produkt, durch Giessen des Gemischs in Eiswasser und durch Abfiltrieren des Niederschlags, isoliert werden kann. Das rohe Produkt kann dann durch Umkristallisation aus einem geeigneten inerten Lösungsmittel gereinigt werden.
Die Stufe 2 des Verfahrens betrifft die Umsetzung des Halogensnifonyls mit einem Dialkylamin zur Bildung der Dialkylsulfamoylgruppe. Im Falle der Verwendhng von Dimethylamin, welches bei ZimmertempF ratur gasförmig ist, wird die Reaktion zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Dioxan, durchgeführt, wobei das Gas durch eine wässrige Lösung durchperlen gelassen oder zu dieser zugefügt wird. Bei Verwendung anderer Dialkylamine, welche bei Zimmertemperatur flüssig sind, ist die Benützung eines Lösungsmittels nicht notwendig, da zu diesem Zwecke das Amin benützt werden kann.
Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder bei er höhen Temperaturen durchgeführt werden.
Zweckmässigerweise wird die Reaktion bei Rückflusstemperatur des Gemischs durchgeführt. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht entscheidend, es können äquimolare Mengen benützt werden, aber es ist zweckmässig, einen Überschuss des Amins zu verwenden, insbesondere falls dasselbe auch als Lösungsmittel wirken soll. Vorteilhafterweise wird die Reaktion bis zu ihrem Ende ablaufen gelassen und das rohe Produkt wird dann nach Abdampfen des Gemischs zur Trockne, und durch Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel und Entfernen dieses Lösungsmittels, gewonnen. Das Produkt kann dann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
Das in Stufe 3 verwendete Grignard-Reagens kann mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden, wobei aber festgestellt wurde, dass dasselbe in hohen Aus beuten gemäss folgender Reaktionsgleichung erhalten werden kann:
EMI2.2
<tb> <SEP> in <SEP> Tetrahydrofuran
<tb> Mg <SEP> + <SEP> HalCH2CH2CH2N/in
<tb> R"'
<tb> <SEP> HalMgCH2CH2CH, <SEP> N
<tb> <SEP> R
<tb>
Es wurde festgestellt, dass die Benützung des Tetrahydrofurans als Lösungsmittel für die Reaktion rasch zum Grignard-Reagens in hoher Ausbeute führt.
Die Reaktion mit dem Grignard-Reagens in der Stufe 3 wird zweckmässigerweise anfangs unter Kühlung, wie z. B. unter Verwendung eines Eisbades, durchgeführt, um schliesslich bei Zimmertemperatur forgesetzt zu werden. Es wurde festgestellt, dass Tetrahydrofuran ein ausgezeichnetes Lösungsmittel zur Durchführung dieser Reaktion ist, wobei das Keton direkt dem Reaktionsgemisch, in welchem das Grignard-Reagens erhalten wurde, zugesetzt werden kann. Es kann aber auch ein anderes für die Reaktionsteilnehmer inertes Lösungsmittel verwendet werden. Bei der Hydrolyse des Grignard-Additionsprodukts ist es zweckmässig, wenn stark saure Bedingungen vermieden werden, wobei Wasser allein auch genügen kann.
Nach Beendigung der Additionsreaktion wird zweckmässig die Masse des Lösungsmittels z.B. durch Va kuumdestillation entfernt, das Grignard-Additionsprodukt in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, gelöst und durch Zugabe von z. B. Wasser oder Ammonium chioridlösung unter Kühlung hydrolysiert.
Die Dehydratisierung gemäss Stufe 5 kann mit üblichen Dehydratisierungsmitteln, z.B. Acetylchlorid, Essigs äureanhydrid oder Thionylchlorid erzielt werden.
Der Alkohol kann direkt dehydratisiert werden oder er kann zuerst in ein Salz, z. B. in das Hydrochlorid, Hydrobrom oder Sulfat, überführt werden. Eine Über- führung in ein Salz vor der Dehydratisierung ist in manchen Fällen zu bevorzugen. Die Reaktion kann in einem Überschuss des D ehydratisierungsmittels oder eines Lösungsmittels, z. B. Chloroform oder Eisessigsäure, erfolgen. Das gewünschte Produkt kann dann nach Alkalisieren des Gemischs, z. B. durch. Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel und darauffolgendes Abdampfen des Lösungsmittels, abgetrennt werden.
Es sei noch bemerkt, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als geometrische Isomere erhalten werden. Ihre Trennung kann durch übliche Arbeitsweisen, wie sie z. B. im Anschluss an das Beispiel angegeben werden, durchgeführt werden.
Wie schon erwähnt, besitzen die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine beruhigende und eine antidepressive Wirkung. Es wurde aber festgestellt, dass die eine Form dieser Verbindungen aktiver ist als die andere.
Bespiel Herstellung von 7-Chlor-5-(3 imethyiaminopropyliden)
3-dimethylsulfamoyl-10,11-dihydro-5H dibenzo[a,d]cyclohepten
A. 300 ml Fluorsulfonsäure werden in einen 300 ml fassenden 3-Halsrundkolben gefüllt. Dieser Rundkolben ist mit einem Einleitungs-und Ableitungsrohr aus Poly äthylen versehen, welch letzteres Rohr einen bis zur Hälfte mit wasserfreiem Natriumfluorid gefüllten Ansatz aufweist. Während der Reaktion wird eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Unter Rühren gibt man nun 50 g (0,206 Mol) 3-Chlor-10, 11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on portionenweise innerhalb 20 Minuten zu.
Nach Rühren während weiteren 10 Minuten wird die dunkelgrün gewordene Lösung auf einem Darm. pfad während 6t/2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur gekühlt, vorsichtig unter Rühren in 11/2 kg zerkleinertes Eis gegossen und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene graue Niederschlag wird abfiltriert, und fünfmal mit je 250 ml heissem Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter vermindertem Druck abgedampft, der schwarze feste Rückstand in 450 ml siedendem Cyclohexan aufgenommen und dann filtriert. Nach Abkühlen scheiden sich aus dem braunen Filtrat 19,1 g des Produkts mit F = 132.5 bis 136,5 C ab.
Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan ergeben sich 17,02 g (25% Ausbeute)
7-Chlor-3-fluorsulfonyl-10,11-dihydro-5H dibenzo[a,djcyciohepten-5-on mit F = 138,5 bis 140 C.
Analyse für C15H10O3ClFS: berechnet: C 55,47 H 3,10 S 9,87 gefunden: C 55,30 H 3,23 S 10,01
B. 22,64 g (0,070 Mol) des erhaltenen Produkts werden zusammen mit 120 ml 25 % igem wässrigem Dimethylamin in 120 ml Dioxan während 3 Stunden beim Rückfluss erhitzt. Die resultierende braune Lösung wird unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Benzol und Wasser aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser wird die Benzollösung unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und es bleibt ein gelbbrauner Rückstand von 18,44 g zurück, der bei 154,5 bis 155,5 C schmilzt (75% Ausbeute). Nach Umkristallisieren aus Benzol/ Hexan erhält man eine analytische Probe von
7-Chlor-3-dimethylsulfamoyl-10,11-dihydro-5H dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on mit praktisch unverändertem Schmelzpunkt.
Analyse für C17H,6ClNO8S: berechnet: C 58,36 H 4,61 N 4,00 gefunden: C 58,37 H 4,65 N 3,91
C. Man stellt Grignard-Reagens aus 0,78 g (0,032 g-Atom) Magnesium und 3,87 g (0,032 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in 21 ml Tetrahydrofuran her.
Nun werden dieser Lösung unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad portionenweise 5,6 g (0,016 Mol) innerhalb 15 Minuten 7-Chlor-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on zugesetzt. Man setzt das Rühren während 30 Minuten bei Eisbadtemperatur und weiter während 11/2 Stunden bei Raumtemperatur fort und destilliert dann das Lösungsmittel bei reduziertem Druck unterhalb 45 C ab. Den Rückstand löst man in 50 ml Benzol und hydrolysiert das erhaltene Grignard Addukt durch tropfenweise Zugabe von 14 ml Wasser unter Kühlen in einem Eisbad. Man dekantiert die Benzollösung ab und extrahiert den zurückbleibenden gelatinösen Niederschlag dreimal mit je 80 ml siedendem Benzol. Die Benzolextrakte werden zusammen mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Athanol/Wasser erhält man 5,19 g (75 S) Ausbeute
7-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-3-dimethyl sulfamoyl-1 0,11 -dihydro-5-oxy-5H- dibenzo[a,d] cyclohepten das bei 173 bis 174,50 C schmilzt. Nach weiterer Umkristallisierung steigt der Smp. auf 175 bis 1760C.
D. Eine Lösung von 1,72 g (0,0040 Mol)
7-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-
3-dimethylsulfamoyl-10, 11 -dihydro-5-oxy-5H- dib [a, d] cyclohepten in 12 ml Eisessigsäure wird in einem Eisbad gekühlt und mit wasserfreiem Chlorwassersltoff während 5 Minuten gesättigt. Hierauf gibt man 1,63 g (0,016 Mol), Essigsäureanhydrid zu und erhitzt die Lösung auf einem Dampfbad während 2t/2 Stunden. Nach Kühlen auf Zimmertemperatur wird die Lösung mit 17 ml Wasser verdünnt, mit 50 ml Benzol bedeckt, im Eisbad gekühlt und mit 10n Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Benzollösung wird abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit 35 ml Benzol extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden dann mit Aktivkohle gekocht und wieder filtriert. Das erhaltene Filtrat wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird hierauf unter reduziertem Druck abgedampft und man erhält 1,67 g des Produkts in Form eines Gemischs der geometrischen Isomere von
7-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)
3-dimethylsulfamoyl-10,11-dihydro-5H dibenzo[a,d]cyclohepten als ein gelbes Ö1 in quantitativer Ausbeute.
Herstellung des a-Isomers von 7-Chlor-5 (3-dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl
10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Das erhaltene Isomergemisch wird in 3 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,49 g (0,0042 Mol) Maleinsäure in 1 ml absolutem Äthanol behandelt. Man gibt hierauf 16 ml wasserfreien Äther (bis zur beginnenden Trübung) zu und erhält 1,95 g (91,5 % Ausbeute) eines gelbbraunen Niederschlags Isomergemisch,, F = 147 bis 1560 C. Einmaliges Umkristallisieren ergibt 1,21 g Hydrogenmaleat des a-Isomers, F = 166 bis 1700 C. Die verbleibende Mutterlauge wird zur Herstellung des ss-Isomers verwendet. Das Hydrogenmaleat wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, bis der Schmelzpunkt konstant bleibt (174 bis 175,50 C).
Herstellung des ss-Isomers von 7-Chlor-5 (3-dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl
10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Die Mutterlauge aus der einmaligen Unikristalli- sation des Maleatsalzes des Isomergemischs aus E wird unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der braune, ölige Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gemacht und dreimal mit 20 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann gewaschen und unter reduziertem Druck zur Trockne abgedampft. Man erhält 0,56 g Base des ss-Isomers als gelbes Öl. Diese Base wird in das Oxalsäuresalz übergeführt, wobei ein 5 % iger molarer Überschuss der Säure in absolutem Äthanol verwendet wird.
Das Oxalat, das bei 184,50 C unter Zersetzen schmilzt wird in Wasser gelöst und mit Pikrinsäure mit 5 S igem molarem Überschuss in einem gleichgrossen Volumen Äthanol behandelt. Das erhaltene gelbe Pikrat schmilzt bei 238,5 bis 2390C unter Zersetzung. Nach Umkri- stallisieren aus n-Propylalkohol/Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 240 bis 240,50 C (Zers.).
Überführung des ss-Isomers von 7-Chlor
5-(3-dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl
10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in die entsprechende Base
250 mg Pikratsalz des ss-Isomers werden in 20 ml 5n Lithiumhydroxydlösung und 150 ml Benzol suspendiert und während 6 Stunden mechanisch geschüttelt.
Die Benzolschicht wird hierauf abgetrennt, mit 5n Lithiumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen Abdampfen des Benzols unter reduziertem Druck ergibt einen braunen öligen Rückstand von 330 mg. Das Öl wird dann mit 5 ml 0,1n Chlorwasserstoffsäure und 8 ml Benzol aufgenommen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 5% iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 10 ml Benzol extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Man erhält 140 mg (88 % Ausbeute) Base des ss-Isomers in Form eines gelben öligen Rückstandes.