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Dibenzocyoloheptan- und - hepten-Verbindungen und Verfahren zu ihrer
Herstellung Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in der die gestrichelte Linie anzeigt, das die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen
10 und 11 gesättigt oder ungesättigt sein kann, X und Xl Jeweils Wasserstoff, eine
Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.
eine Perfluoralkylgruppe mit bis su 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen
substituierten Phenylrest, eine Acylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine
Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohleastoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe
mit bis zu 4 Kohlenstoffatmoen, eine Dialkylaminogruppe
mit bis
zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Acylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine
Perrluoracylamino gruppe mit bis zu 1S Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamylgruppe, eine Alkylcarbamylgruppe
mit bis ZU 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkyl carbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen,
eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Mercaptogruppe, eine
Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylmercaptogruppe
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenatoffatomen,
eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Sulfamylgruppe,
eine Alylsulfamylgruppe mit bis zu 4 K,ohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamylgruppe
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen, das daduroh gekennzeichnet ist, dass man eine' Verbindung der Formel
in der die Symbole X und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Äthylmagnesiumhalogenid
umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel
mit einem chemischen wasserabspaltenden Mittel umsetzt, die erhaltene Verbindung
der Formel
mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Rückflusstemperatur umsetzt,
die erhaltene Verbindung der Formel
mit einem Cyanidsalz umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel
mit einem Metallhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Äther umsetzt.
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Wenn X oder X1 Halogen bedeuten, so kann das Halogen Fluor, Chlor,
Brom oder Jod darstellen.
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Das Verfahren beginnt mit dem bekannten Keton, das durch Anwendung
bekannter Verfahren hergestellt werden kann0 Die Ausgangsverbindung und insbesondere
diejenigen mit Substituenten an den Benzolringen können nach der Literatur beschriebenen
Methoden hergestellt werden.
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Das erfindung @gemässe Verfahren umfasst die Einführung einer Äthylidenket@e
an das 5-Kohlenstoffatom des Kerns und ihre anschliessende Verlängerung zu einer
Propylidenkette mit einer endständ@gen Aminogruppe. Das Grignard-Reagens und die
Reaktion, bei der es verwendet wird, sind übliche, und es wird ein inertes Lösungsmittel,
wie beispielsweise Äther, verwendet und unter Rückfluss gearbeitet. Das Grignard-Adduct
wird in üblicher Weise hydrolysiert, doch wird diese Hydrolyse vorzugsweise unter
e a neutralen Bedingungen, wie sie beispielsweise durch Zugabe von Ammoniumchloridlösung
erhalten werden, durchgeführt. Die Wasserabspaltungsstufe, die als nächstes folgt
wird vorzugsweise mit Hilfe eines chemischen Dehydratisierungsmittels, wie beispielsweise
Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid, durchgeführt,
das anschliessend durch Verdampfen entfernt werden kann0 Für die nächste Stufe wird
N-Bromsuccinimid verwendet, da es ein selektives Bromierungsmittei ist und eine
Addition von Brom an die olefinische Bindung vermeidet Diene Bromierung wird vorugsweise
bei der Rückflusstemperatur
eines niedersiedenden inerten Lösungsmittels,
wie beispielsweise Benzol, durchgeführt. Ein Wesentlicher Überschuss an N-Bronsuccinimid
soll vermieden werden, insbesondere bei Verbindungen der 10,11-Dihydroreihe. Das
gebildete Succinimid fällt aus und wird entfernt, Die Bromverbindung braucht nicht
aus dem. Filtrat isoliert zu werden, sondern es kann zu dem Filtrat direkt ein Cyanidsalz,
vorzugsweise Cuprocyanid, zugegeben werden, Die Substitution des Broms durch die
Cyanidgruppe tritt bei Zimmertemperatur ein, doch wird zur Beschleunigung vorzugsweise
Wärme angewendet Das erhaltene Cyanoäthylidenderivat wird dann durch Verdampfen
des Lösungsmittels isoliert und einer Reduktionsstufe unterworken@ Um eine gleichzeitige
Reduktion der aliphatischen Doppelbin@ dung zu vermeiden, ist es am besten, ein
chemisches Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von wasserfreiem
Ather, zu verwenden, Nach Hydrolyse, beispielsweise durch Zugabe einer Lösung eines
kaustischen Alkalis, wird die Ätherschicht ge) wonnen und das Produkt aus dieser
durch Destillation erhalten.
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbind dungen
sind fUr die Behandlung von psychischen bzw. geistigen störungen wertvoll, da sie
Antidepressiva sind und zur Verbesserung
der Stimmungslage oder
zur psychischen Aktivierung dienen0 Für diesen Zweck liegt die tägliche Dosis im
Bereich von 5 mg bis 250 mg, die vorzugsweise in Uber den Tag verteilten Mengen
genommen wird0 Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze
verabreicht, und diese Salze gehören mit zum Bereich der vorliegenden Erfindung.
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen dienen suoh als Ausgangsprodukte
zur herstellung der entsprechenden sekundären Amine, Die folgenden Beispiele erläutern
die Erfindung, ohne sie zu beschränken0 B e i s p i e l 1 5-(3-Aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
A) 5-Äthyl-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 15,5 g (0,075 Mol) 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
werden in Anteilen zu einer Lösung von Äthylmagnesiumbromid zugegeben, die aus 3,64
g (0,15 Mol) Magnesium und 16,4 g Äthylbromid in Äther hergestellt ist. Nacl. einstündigem
Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch 15 Minuten unter RUckfluss erhitzt
und dann abgekühlt,
und das Grignard-Adduct wird durch vorsichtige
Zugabe von Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das rohe 5-Äthyl-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
wird aus der Ätherschicht in einer Ausbeute von 16,78 g (95 %) gewonnen; F. = 63-65
oO (Klarwerden bei 70 °C). Nach Umkristallisieren aus Petroläther Hexan und schliesslich
Isopropylalkohol schmilzt eine analysenreine Probe bei 63-65 00.
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Analyse: C17H16O berechnet: C 86,40 H 6,83 0 gefunden: 86,31 6,50
% B) 5-Äthyliden-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 13>7 g (0,058 Mol) 5-Äthyl-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
werden in 80 ml Acetylchlorid gelöst, und die LösunG wird 90 Minuten zum RUckfluss
erhitzte Das Acetylchlorid wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand
in Benzol gelöst.
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Nach Waschen mit Alkali und anschliessend mit Wasser wird das Benzol
entfernt und das Produkt unter verminderten Druck destilliert. Das gewünschte 5-Äthyliden-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
wird als die bei 130-155 °C (0,02 mm) siedende Fraktion erhalten. Es kristallisiert
beim Abkühlen. Die Verbindung wird weiter durch Umkristallisation aus 95%igem Alkohol
gereinigt.
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C) 5-(2-Cyanoäthyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 5-Äthyliden-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
wird mit einem Moläquivalent N-Bromsuccinimid in Benzol unter Rückfluss behandelt.
Nach zweistündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Gemisch abgekühlt und das ausgefallene
Suceinimid durch Filtrieren entferent. Ein Überschuss an feinpulverisiertem trockenem
Cuprooyanid wird dann zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur
und dann 12 Stunden unter Rückfluss gerührt.
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Die Feststoffe werden durch Piltrieren abgetrennt. und das 5-(2-Cyancäthyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
wird durch Bindampfen des Benzolfiltrats isoliert und durch Destillation unter weraindertem
Druck gereinigt.
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D) 5-(3-Aminoproplide)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 0,1 Mol 5-(2-Cyanoäthyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
werden in absolutem Äther gelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 3,8 g
(0,10 Mol) Lithiumaluminiumhydrad in 200 ml wasserfreiem Äther unter Rühren und
Kühlen zugegeben. Nach einstündigem Rühren werden Wasser und 20%ige Natriumhydroxydlösung
unter fortgesetztem Rühren und Kühlen zugegeben. Das 5-(3-Aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
wird aus der Ätherschicht durch Destillsation isoliert. Das Hydrogenmaleat dieser
Verbindung schmilzt bei 176,5 - 177,5 °C unter Zersetzung. Die Summenformel C12H21NO4
wurde durch Analyse bestätigt.
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B e i s p i e l 2 5-(3-Aminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Ver fahren, jedoch ausgehend
von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo hepten-5-on als Keton erhalten. Du Hydrochlorid
dieser Verbindung schmilzt bei 258 bis 263 °C (#max MeOH 239 mµ (13700)).
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Analyse: C18H2NCl Berechnet: C 75,65 H 7,05 Cl 12,40 Gefunden: C 75,35
H 7,33 Cl 12,19 B e i s p i e l 3 In den Beispielen 1 und 2 werden unsubstituierte
Ketone als Ausgangsverbindungen verwendet; geht man Jedoch von einem aubstituierten
Keton aus, bei welchem eines oder beide der Symbole X und X', wie sie oben definiert
sind, eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, so erhält man das entsprechende
substitulerte Endprodukt.