DE1468425A1 - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyclohepten-5-ylessigsaeureestern - Google Patents

Description

Dft. ELISABETH 3UNG f% .

äln «^TAo^{NWÄLTIN Ρο}ΡΡβι η 6 8 4 2 5

chen 19- Romanpletz 10

^{B 575} 2. DEl 1984

HoVv Koninklijke Pharmaoeutische Pabrieken v/h Brocades« Stheeman ft Pharmacia, Meppel» Niederlande»

"Verfahren zur Herstellung von * Dibenzooyolohepten-S-yl-eseigeäureeetera.¹¹

Priorität» 3ο Dezember 1963/Oroeebritanniezi

27ο Juli 1964/USA Anaelde-Kr. 47 786/63 535 455

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch brauchbare Beter der Dibenzooyolohepten-5-yl-eBSigaäuren 'and Säureadditionaealae dieeer Eoter, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharamzeutiooho, diese Stoffe enthaltende Präparate.

Die neuen Dibensooyolohepten~5-<yl~-esaig8äuree8ter gemäea de» Eri*lnciur.g habext die Formel 1 (siehe dae Formol blatt)» in der X eine -CH₂-CH₂-. orter ~0IM)H«Gruppd, R₁ und R₂ Je ein Wasserstoff-· odev Hp.3ogenatom oder oiie nindere Alkyl^ruppe und R,

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•int basische sticke toff halt ige Gruppe .-nit höohatene 13 Atomen darstellte

Zu den duroh das Symbol R₅ dargestellten geeigneten Gruppen gehören 1 (niedere Alkyl)amino~niedere alkyl; Di(niedere alkyl) amino-niödere alkyl; gesättigte (N-heterocyclischJ-niedere alkyl, wie a.Bo -(N-piperidino)niedere alkyl, -(N-morpholino)-niedere alkyl und -(H--thiamorpholino)niedere alkyl; gesättigte 5-7-gliedrige monooyclische N-heterocyoliache Gruppen mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, wie Z₀B. Piperi'din-3-yl, ±>iperidin-4-yl, 1-niedere Alkyl-piperidin-3-yl» 1-niedere Alkylpiperidin-4-yl, Pyrrolidln-3-yli 1-niedere Alkyl-pyrrolidin-3-yl; und bicyolisohe N-heterocyolisohe Gruppen mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, wie z„B_e Tropan-3-yl, Nortropan-3~yl_f 8-niedere Alkyl-tropan-3-yl, z.B. 8-Methyl-tropan-3-yl» 8-ArRlkyltropan-3-yl, ä.B. 8-Phenyl-niedere alkyi-tropan-3-yl» wie 8-Beneyl-tropan-3-yl und Chinuclidinyl.

Der Auedruck "niedere Alkyl", wie er hier benutzt wird, umfasst sowohl gerade wie verzweigte Gruppen mit weniger als 8 Kohlenstoff atomen β Alle vier Halogene fellen unter den Be- ...... griff Halogenatom, es werden jedoch Chlor und Brom bevorzugt* Die Vorzu^sverbindungen sind die, in denen X eine -CH₂-CB^- Gruppe, R^ und Rg je ein Wassers t off η tom und R~ eine Di (nie-* dere alkyl) amino-ni ed ere alkyl- oder Tropp.n-3-yl-gruppe ist«.

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Was die Salee betrifft, umfaßet die Erfindung die Säureadditioneealze, insbesondere die nioht-toxisehen Säureadditione-βAlBe₀ Zur Herstellung dieser 3äureadditionssalse geeignete Säuren umfassen u«a₀ anorganiaohe Säuren, wie die Halogenwasserstoff säuren (z.B. Salzsäure und Bromwaeeerstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Embonsäure und Maleinsäureο

Die in Frage stehenden Beter und ihre Säureadditionssalee sind therapeutisch aktive Verbindungen, die eine regelnde Wirkung auf das Hers ausüben und eioh sua Behandeln von Herearhythmie eignenβ Die erfindungegemäeeen Verbindungen können oral in Ie Vaohstehenden beschriebenen Dosierungeformen verabreicht werden, wobei die Dosierung fur jede Behandlung in Abhängigkeit "von der Aktivität der angewendeten Verbindung geregelt wird«,

Npoh einem Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der · Formel 1 daduroh hergestellt, dass man in an Dich bekannter Weise und unter Vereeterun^ebedingungen eine Dibeneooyolohepten-5-yl-eoeigeäure der Formel 2 (siehe das Formelblatt), in der die Symbole obige Bedeutung haben, oder ein reaktion*- · freudiges funktlonelles Derivat dieser Säure, wie ein Halogenid oder dns Anhydrid, mit einem Alkohol der Formel R-OB (In der R^ obige Bedeutung Up;), uneetet, oder aber dadurch, dass man ein Sale ( ζ$.«η//ΐΑ«6'«*4*'~ 11β«1β, wie das Hp.triua-

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sale) obiger Säur· mit einem reaktionefreudigen funktion«Uen Derivat des Alkohole R,0H_r e«B« einem Halogenwaeserstoffsliureester« vorzugsweise den Chlorid, in einem organischen Lösung·- mittel, wie Benzol, umsetzt.

Ale geeignete Dibenzooyolohepten-S-yl-eseigefturen, die als Reaktionekomponenten in obigen Reaktionen angewendet werden können, seien genanntι (10,11-Dihydro~5H-dibenzo /~a,d_/oyolo~ hepten-5-yl)essigsaure; (1,2,3 oder 4~Chlor 10,11~dihydro-5H-dibenzo/~a,d_7oyolohepten-5-yl)essigsäure; (1,*2,3 oder 4-Brom 10,11 -dihydro-SH-dibeneo/" a, d J^oyolohept en-5-yl) essigsaure; (1,2,3 oder 4-Methyl 10,11-dihydro-5H-dibenjio/ä,(l_7oyolohepten-5~arl)es«igsKnref (1,2,5 oder 4~*thyl 10,11-dihydro-5Hr^ib«nBo/"a,d ypyolobepten-5-yl)eeeigeäurej (1,2,3 oder 4-Ieopropyl 10,11-dihydro«5H~dibeneo/" ·,d_7oyolohepten-5-yl) essigsäure; (1,2,3 oder 4-tert.Butyl 10,11-dihydro-5H-diben*o /ä,d7oyolohepten-5-yl)esiigBäuroi (1,3- oder 1,7- oder 3,7-Dimtthyl 10,11-dihydro-5H-dibensso/ä,d/cyolohepten*5-yl)eesig-Siure; (1-C hl or 3-methyl 10,11-dihydro-?H-diben2o/a_f$/oyolo«i hepten-5-y3jeseigsÄure| (5H-DibenBo/ä,d/oyolohepten-5-yl)ee-■igeäure% (1,2,3 oder 4-Chlor-5»-dibenBo/a, d/oyolohepten-5-yl) •ssigsäuref (1,2,3 oder 4-Brom-5H-dibenzo/ä,d/oyolohepten-5-yl) essigsäure; (1,2,3 oder 4-Kethyl-5H-dibenzo/a,d7öyolohepten-5-yl)essigsaure j (1,2,3 odrr 4-Äthyl-5H-dibenio/ä,d7oyoloftepten-5-yl)essigsaureι (1,2,3 oder 4-1eopropyl-5H-dibenzo AiÖ7oyolohepten-5-yl)esaig.eäur«i ^1,2,3 oder 4-tert, Butyl-5H-dibeni5o/i;,i7oyolohepten-5-yl) essigsäure j (1,3- oder 1,7-

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oder 5»7-Dl«etlijrl-5H-dit3enzo/*a,d7oyolohepten-5-yl)eseig8äure und (1-Chlor 3-»sthyl~5H^iben3o/a,d7cyolohepten--5--yl) essigsäure*

Die Auagangsmaterialien der Formel 2 laseen eich in versohiedener Weise herstellen«, Gemäee einer Methode wird ein Keton der Formel 3 (sieh· das Pormelblatt), in der X, H₁ und R₂ in Formel 3 und den folgenden Formeln obige Bedeutung haben, mit Acetylen in einem Medium aus flüssigen Ammoniak und in Gegenwart eines Kondeneationsmittels, wie Natriumaraid/ umgesetzt, woduroh eine Acetylenverbindung der Formel 4 (siehe das Poraielblatt) erhalten wird, die nan duroh Behandlung mit einer Säure unter den Bedingungen der Meyer-Sohueter~Reaktion isomer!eieren läset, wobei ein Aldehyd der Formel 5 (siehe due Formelblett) entsteht, das aneohlleesend zu einer entsprechenden ungesättigten Säure der Formel 6 (siehe dea Formelbiott) oxydiert w|rdο Bin geeignet·« Mittel zur DurohfUhrong der Oxydation 1st 3ilb*roxyd. Die Oxydation wird vorsugswalfte in einer löeun« eines Ikallmetallhydroxyde in eine« Alkohol durohgefuhrt, pie _a ungesättigte Säure der formel 6 wird danach duroh Reaktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Raney-Niokelkatalyeators au einer Säure der allgemeinen Formel 2 reduziert·

Nach einem anderen Verfahron aur Herstellung der mnturlalien der Formel 2 wird das Keton der Formel 3 auaäohst in an aioh bekannter Weise* im tar Biliune dee entsprechenden Alkohol ο reduziert, der da-iach mit Cyaneesigsäure unter Anwen-

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dung der ran Goldberg und Wtagg (j, ClMm₀ Son· J25Z» 4823) beschriebenen Methode au einer Verbindung der Formel 7 (elehe das Pormelblatt), umgesetst wird» Sas Nitril wird dann einer Vereelfung in alkalischem Medfttra unterworfen» *

Kaoh einem anderen Verfahren wird das Keton der Formel 3 aunächst unter Bildung dee entsprechenden Alkohols reduziert, ,der danach in eine hfllogensubstituierte Verbindung df>r Formel. 8(sieh· Pormelblatt) Übergeführt wird, in der Hai ein Halogenatcrai, Yoraugaweise Chlor, bedeutet» Die Verbindung, der Formel 8 wird danach mit einer Verbindung der Formel 9 (sieh· das Fowaelblatt) um^eeetet, in der η 1 oder 2, R₄ ein· nieder« Alkyl(vorzugsweise Äthyl)gruppe und M ein Alkalimetallatoa bedeutet, wenn η a 1 oder ein Erdalkalimetallatom, vorsugswelae ein Hagneaiumatom, wenn η · 2. Sie Reaktion wird voraugeweiee in Oegenwnrt eines inerten organischen Löeungsmittels, wie

Diäthylather oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Nach Hydrolyee de· Metallkomplexe· und Verseifung des entstaiiaeiien Ester· wird eine Malonsäure der Formel 10 (siehe das Formelblatt) * erhalten, die in an sich bekannter Weise unter Bildung einer Dlbenzooyoloheptylesslgsäure der Formel 2.deoarboxyllert wird·

Oemäes einem anderen Verfahren wird eine Verbindung der Formel 8, mit einem Metallderivat ron Äfchylaoetoeoetat unter Bildunc einer Verbindung der Formel 11 (siehe da· Formelblatt) uMg·«» •etzt. Als Wetallderlvat ron Athylaoetoaoetat wird Torsug·- Wei8e das Kupfordcrlvat angewoadet. Die Reaktion wird in einem

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inerten organischen Lösungsmittel» wie Benzol, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel 11 werden nach Behandlung alt einer Lösung eines Alkalimetallhydroxide in einem Alkohol, wie Äthanol, in die Säuren der Formel 2 umgewandelt«,

Naoh einem anderen Verfahren wird ein Keton der Formel 3 zünäohot EU dem entsprechenden Alkohol reduziert, der danaoh mit Malonsäure, vorzugweiee in esaigsaurem Medium, umgesetzt wird· Die gebildete Dibenftocyolohttpten~5~yl-malonsäure wird durch Erhitzen entweder als eolohe oder gelöst in Pyridin in die entsprechende Diben£ooylohepten»5-yl~eeslgeäure umgeeetet,

Folgende Methoden, in denen dl· Pvoeentsätze der Auebeuten eich auf die Theorie beziehen, erläutern die Herstellung der Auegengematerlalien der Formel 2.

Method» I

Sin 1-Liter-Kolbön wird mit einen Tropf trichter, einem <2a»ein-^: tritterohr, dps mit feattm Kaliumhydroxyd gefüllt ist, und einem Kühler, mit dessen oberom Ende ein mit festem Kaliumhydroxyd gefülltes Rohr verbunden w:'rd, versehen· Der Kolben und der Kühler werden mit fentem Kohlendioxyd in Aceton gekühlt. Aus einem Gaezylinder wird eine Menge.von etwa 200 -250 oar Ammoniak durch das kal.iumhydroxydgefullte Rohr hin-

duroh "in den Kolben kondensiert» Bin anderer Kolben mit «inta fast bis mm Bodun reichtaden Eintrittsrohr, einem Austritte*-

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, rohr und einen Steigrohr wird mit Wasser gefüllt, Das Bintrittsroh^c¹ wird mit swei in Serie angeordneten und mit kon-• zentrierter Schwefelsäure gefüllten WaschflAsche» und auaserdem alt einer mit Glaswolle gefällten Kolonne verbunden« Letztere· System wird mit einer 3tiokstoffgaezufuhr verbunden« Die Luft wird völlig durch Stioketoff ersetzt; indem man letzteres Gas durch da« System fHessen läset_β Die Stioketoff zufuhr wird gesperrt und ein Acetylengasstrora durch den Kolben geführt, der Wasser enthält (zum Entfernen von Aoetondampf, der von mit

* Aoeton imprägnierter Kieselgur herrührt, in der das Aoetylen in den Zylinder gelöst 1st). Der Auslass der Kolonne wird sodann an das Eintrittsrohr des das flüssige Ammoniak enthaltenden Kolbens angeschlossen· Dea Ammoniak werden 0,2 Grammatom HatrlUB in Stüokohen zugesetzt, während Aoetylen durohgeleitet wird. We*in das Hatr^ua zu schnell zugesetzt wird, wird die Lösung blau· Hachdem die Gesamtmenge des Natriums zugesetzt ist (die benötigte Zeit ist etwa 30 Minuten), wird der Acetylen-Btrom gedrosselt, und danach werden 0<2 Hol 10,11-Dihydro-5H-dlbenzq/a,d7oyolohepten-5~on, gelöst in etwa 350 <nr Äther, , im Laufe von etwa 45 Minuten zugesetzt. Danach vdrd die Aoetylenzufuhr gesperrt und man lässt das Keaktionegemisoh bei einer Temperatur von etwa -60 bis -50° C reagieren. Man lässt den Kolben über Haoht ohne Rühren oder Kühlen stehen, um das Ammoniak verdampfen zu 1π3ββη· T)blb ItenkticmsgemiBOh wird sodann mit Wasser verdünnt, die ÄtliersoMcht. abgetrennt, mit Wasser . exrtrfthiert und mit w.iaKerfreiem natriumsulfat getrookiiet_o Die XtherlöBung wird nich Piltrzezen eingedampft uiiü dem Rückstand

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wird Petroläther (Siedebereich 28° - 40° C) zugesetzt. Daa niedergeschlagene feste Produkt wird gesammelt und aus Petroläther (Siedebereich 40° - 60° C) kristallisiert. Das Produkt. 5~Äthyrijrjl 10_t11-dihydro-5H-4ibenzo/ä,d7oyclohepten-5-ol vom Schmelzpunkt 72,5 - 73° C wird in 82#-iger Ausbeute erhalten«

Einem am RUokfluss siedenden Gemisch aus 50 onr Äthanol (96 #), 15 onr Wasser und 5 g konzentrierter Schwefelsäure setzt man im Laufe von 30 Hinuten 10 £5-Äthynyl 10,11«dihydro-5H-dibenzo/ä,d.7öyolohepten~5-ol, gelöst in 25 onr Äthanol (96 #) au« Danaoh wird das Reaktionegemiaoh etwa 15 Minuten am Rückfluss gekocht und ansohliessend nach Abkühlung auf Eis gegossen«» Das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert und aus Petroläther (Siedebereioh 40° - 60° C) kristallisiert. Das Produkt 10,1i-Dihydro-SH-dibenzo/ätd/oyolohept-S-yliden-aoetaldehyd vom Schmelzpunkt 70,5° - 72° C wird in 9O.J-iger Auebeute erhalten»

Binem Gemieoh von Ü8 g 10,11~Mhydro~3H-dibenzo/ä_fd7cyolo- · hept-5-yliden-aoetaldehyd in 900 om' Äthanol und 100,5 g Sllbernitrat in 110 onr⁵ destilliertem Waeeer wird tropfenweise eine Lösung von 90 g Kaliwmliy(?.ro.icyd in 220 om^ Wasser und 870 onr Äthanol unter Rühren bei einer Temperatur unter 30° Ö zugesetzt, Man setzt das Rührt η fort, bis die Temperatur abzusinken beginnt ο Der Nlederscihlng wird abfiltrisrt und mit

Äthsnol und siedendom Vaese?· abwaschen.» Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Salpetersäure angesäuert,. Man sarimelt

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- ίο «

einen Niederschlag, der aus roher 10,11-Blhydro-5H-dibenio /ayd/oyolohept-S-yliden-essigsäure besteht „ Die Verbindung wird durch KrIstall!sation aus Äthanol gereinigte Der Schmelzpunkt beträgt 168° - 170° C und die Ausbeute 60 Ϊ*

Man löst 50 g, 10,11-Dihydro-5H-dibenzo/ä,d/oyolohept~5-ylidenessigeäure in Äthanol und setzt 8 g Natriumhydroxyd in Äthanol zu. Die Reduktion wird unter einem Wasserstoffdruok von 3 At durchgeführt, wobei Raney-Niokel als Katalysator angewendet wirdo Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff auf genommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Äthanol durch Destillation entfernt«, Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die lösung mit SaIasäure angesäuerte Da« Produkt 10,11-Dihydro-SH-dibeneo/atd/eyolohepten-S-yl-itilgsäüre wird abfiltriert und durch Kristallisation aus Äthylaoetat gereinigt_o Der Schmelzpunkt beträgt 159° - 161° 0 und die Ausbeute 80 %«

Analyse: Berechnet für C₁₇H₁₆Og Ot 80,92 i» Ht 6,39 £ Gefunden Ci 80,2 # H: 6,2 i>

In analoger Weise werden durch Ersatz des 10,11~Dihydro-5H-diben2o/ä,d/cyclohepten-5-o-i in Methode I durch eine äquivalente Menge der folgenden substituierten 1O,11~Dihydro-5H-dibenzo/ä,d7oyclohepten-3-one, folgende substituierte 10,11-DihydrO-5H-dibenzo/ä,d7oyolohepten-5-yl-es8igsäuren hergestellt χ

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Substituiertee 10,11-Dihydro-

5H-diben8o/a_td7cyolohepten- 5-on

Subetitui ertβ 10,11-Dihydro-5H-dibenzo/a, d/oyolohepten- -5-yl~eeeigsäure

1-Chlor 2-Brom 3~Methyl 4-Methyl * 3-Isopropyl 1-Äthyl 1,3-Dimethyl 3,7-Dimethyl

1 -Chlor 2-Brom 3-Methyl 4-Methyl 3-Isopropyl 1-Äthyl 1,3-Dimethyl 3,7-Dimethyl

Methode II

Ein Gemisoh von 73,5 g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo/k,d7oyolohepten-5-ol, 42,5 ß Gyanesaigaäure und 17 g wasserfreiem Zinfcohlorid in 90 cm^ Eisessig wird 8 Stunden unter Rühren am HUokfluss gekoohto Nach Abkühlung wird das Gemieoh in Wasser ausgegossen und mit Diäthylather extrahiert« Die Ätherlösung wird Bohnell mit einer verdUrmten Nntriumhydroxydlueung gewaschen und alt Hntriumeulfat getrocknet. Naoh Filtrieren wird das Lösungsmittel verdampfte Der Rückstand wird während 18 Stunden am Rüokfluos mit exnera Uemiech von 35 g Kaliumhydroxyd, 17 cm Wasser und 70 cm Äthanol gekocht., Dau Äthanol wird abdestillierte N<^ch Abkühl.u.g werden dem Riickatand Wasser urd Tij.äthyläther zu^eseLzo , Die Suliiohtcn werden getrennt und

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die Waseersohioht wird angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft* Die als Rückstand verbleibende 10,11-Dihydro~5H-dibenzo/i,(l7oyolohepten-5-yl-essigsäure wird aus Äthylaoetat kristaliatert. Die Ausbeute ist 40 i> und der Schmelzpunkt 154 - 157° Go

Methode III

Man löst 52_t25 g 10,11-Dihydro~5H-dibenzo/ä,d7eyolohepten-5-ol in 150 onr wasserfreiem Xylol, setzt der Lösung tropfenweise im Laufe von etwa 20 Minuten 24 g Thionylchlorid zu, wobei die Lösung gerührt und gekühlt wird, um eine Temperatur von etwa 20° C aufrechterhalten zu können· Nach Zusatz des Thionylohlorids rührt man noch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Man setzt wasserfreies Calciumchlorid zu, um das gebildete Wasser zu binden und filtriert die Lösungo Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man einen Rückotand, der aus kristallinem 10,11-Dihydro~5H-dibenzo/ä,d/oyclohepten-5-yl-ohlorid bestohtj Das Produkt wird aus Petroläther (Siedebereich 80 100° C) kristallisiert _t v/jIjoI Entfärbungskohle zugesetzt wird; man erhält das Chlorid von !Schmelzpunkt 101 - 103° C in Ausbeute„

Ein Gemisch von 6 g Mngne3ium, 40 g frischem 'leatilliertom Diäthylmalonat und 50 cm· wasserfreiem Äthanol wird am Rüokfluss gekocht, Nan set?:t alnige Tropfen Tetrachlorkohlsnstoff zu und aetst d;ie Kocher. <l9f> Qemiüchos am Rückfluss fort, bis

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die Reaktion anfängt. Danach wird nicht weiter erwärmt und das Gemisch wird gerührt, bis kein Magnesium mehr übrig geilleben ist. Das Äthanol wird unter verringertem Druck abdestilliert und 25 onr Dioxan werden zugeeetzt und wieder abdestilliert. Diese Behandlung wird wiederholt, um sicher zu gehen, dass das Äthanol möglichst vollständig entfernt ist. Dem Rückstand werden 100 car wasserfreies Tetrahydrofuran zugesetzt, ansohliessend 57t¹ g 10,11-Dihydro-5H-dibenziq/ä, d7 oyclohepten-5-yl-ohlorid in 200 car Tetrahydrofuran. Die Lösung wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und verdünnter Salzsäure zersetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Die ÄtherlöBungen werden über Natriumsulfat getrocknet« Naoh Filtrieren wird der Äther ableetilliert und der Rückstand, bestehend aus rohem Diäthyl 10_t11~dihydro-5H-dibenaq/a,d7 cyolohepten-5-yl-malonat, am RUckfluae während 10 Stunden mit einer Lösung von 50 g Kaliumhydroxyd in 25 onr Wasser und 100 oar Äthanol gekochte Das Äthanol wird abdestilliert und der Rückstand in Waaser und Diäthyläther gelöst. Die Äther* sohicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft zur Entfernung des Lösungsmittelsο Ee zeigte sich, dass der RUolcat.and (11 g) aus 1O,11-Dihydro-5-ät.hoxy-5H-dibeiizo/ä,d7oyclohepten beetand^ Dia alkalische Wr.ssorachioht wird angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrooknoi und filtiiert, Naoh Abdestilliore/i des Diäthyläthora erhilt man 59 g 10,11~Dihydro~5H-dibeiiJio/ä,d7cyelohepten~5~/3 -mplonaäure, Diο Aasbeute ist

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79 £ und der Sohmelepunkt 166° C (Zersetzung) naoh Kristallisation aue Äthylaoetat.

Man erhitzt 55 g 10_l11-Dihydro-5H~dibenzo/i_fji7oyolohepten~5-yl malonsäure auf 170° C, bia kein Kohlendioxyd mehr entwickelt wird. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert und man erhült 35 g 10,11~Dihydro-5H=dibenzo/ä,d7cyclohepten-5~yl-· easitjaäure vom Schmelzpunkt 157 - 161° C in 75'A*i£er Ausbeute..

In analoger Weise stellt man durch Ersatz dea 10,11~Dihydro-5H-dibenzo/ä,d7oyclohepten-5-on in Methode III durch eine äquivalente Menge, der folgenden substituierten 5H-Dibenzo /»fd/oyclohepten-S-one die unten angegebenen substituierten 5H-Dibenzo/f» ,d/Oyolohepten-S-yl-eesigsäuren her ο

Substituiertes 5H-Dibenzo

• ■

/äfd/cyclohepten-S-on

Substituierte 5H-Dibenzo

essigeäure

1-Methyl

3-tert.Butyl 2,4-Dlmethyl 2-Isopropyl 10,11 dihydro

1-Methyl

2-Äthyl

3-tertvButyl

2,4-Diraethyl

2-Isopropyl 10,11-dihydro

Methode IV

Man kocht 22,9 β 10,11 -Dihydro-iJH-dibeiizo/ä^/cyclohepten-S-ylohlorid und 16,1 g des Kupl'erderivats von Äthylacetoaoetat

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unter 6-etÜndigem Rühren am Rückfluss in Benzole Wach Abkühlung wird Diäthyläther zugesetzt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser, mit einer verdünnten Natriumhydroxydlöaung und wieder mit Wasser gewaschen? Danach wird es über Natriumsulfat getrocknet,

liaoh Filtrieren werden die lösungsmittel abdestilliert und wird der Rückstand aus Petroläther (Siedebereich 40° - 60° C) kristallisiertο Man erhält in 93^-iger Ausbeute Äthyl 10,11-dihydro~5H-dibenzo/a. d/cyclotiepten-S-yl-aoetoacetat vom Schmelzpunkt 79 - 80° G.

Ein Gemisch von 9,7 g Äthyl 10,11-dihydro-5H-dibenzo/a,d7 oyclohepteiv-S-yl-acetoaeetat in 150 onr Äthanol und 150 g einer 50£-igen ^atriumhydroxydlösung wird 3 Stunden am Rüokfluss gekochtο Bas Äthanol wird abdestllliert und nech Abkühlung werden Diäthyläther -and Wasser zugesetzt ₀ Nach Abtrennung wird die W«βserschicht angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert» Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtrieren und Verdampfen des Diäthyläthere wird 10,11-Dihydro~ijH-dibenao/ä,d7oyclohepten~5-yl-eeeigsäur· in 54#-iger Aunbeute erhalten«

Methode V _t

Mnn ilisiTerßiert 40 β SH-Dibonzo/tijdVeyclohopteiw'j-ol in 150 cm Eisei?ßi(i und eet«t eine Lögung von 22 ,?, Malonsäure in 150 pm

Das ^^eril"Ä^_öy\TÄ / Stunden auf einer Temperatur

BAD ORfGiNAt

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von 70° C erwärmt, wonach, man es über Naoht bei Raumtemperatur stehen lässt» Kristallines Material wird abfiltriert und in Diäthyläther gelöste Dom Filtrat wird Wasser zugesetzt, Ein Niederschlag wird abfiltriert und in einer Jfatriumhydro.'iydlösung gelöst. Eine klein« Men#e unlösliches Material wird abfiltriert, das Piltrot angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und in Diäthyläther gelöst« Di? Xtherlösungen werden vereinigt, gewaschen mit Wasser und über Natriumsulfat getrocknet Nach nitrieren wird das Lösungsmittel ahde3tilliert₀ Der Rückstand, rohe JH-Dibenzo/äjd/oyclohepten-S-yl-malonBäuret, wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther (Siedebereich 40 -60° C) kristallisierte Diu Ausbeute 1st 74 % und der Schmelzpunkt 187° C (Zersetzung,)

Ein Gemisch von 40 g 5H-Dibenzo/a,d7oyolohepten-5~yl-ttalonsäure und 110 oar Pyridin wir<^2 Stunden auf dem Wasserbad er- wärmte Das warme Gemisch wird in eine Lösung von 15 Gew.i» Chlorwasserstoff in Wasser ausgegossene Die gebildete 5H-Dibenzo/a_td7oyclohepten-5-yl· essigsäure wird abfiltriert und in einem Gemisch von Digthyläther und Benzol gelöst» Die Wassersohicht wird dreimal mit Diäthyläther extrahiert und die XtherlöBungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulf nt getrocknet» Nach Filtrieren wird der Äther durch Verdampfen entfernt« Naoh Krietßllisation aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther (3iedebereioh 40° -■· 60⁰O) wird die Säure in 96# -if>er Ausbeute erhalten. Der Schmelzpunkt der Säure ist 160° - ii>2° C₉

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Nachstehende Beispiele« in denen die Prozentsätze der Auo» beuten sich auf die Theorie beziehen, erläutern die Herstel-

lung der neuen erfindun&sgemäseen Verbindungen.

Beispiel 1

Man kooht ein Gemisch aus 15,24 β 10,^1-Dihydro-5H~dibenzo /a,d7oyolohepten-5-yl~essigeäure, 20 cm Thionylchlorid und 75 onr wasserfreiera Benzol 1 Stunde am Rückfluss«, Benzol und UbersohiiSBieee Thionylchlorid werden abdestillierto Der RUokstand wird in 50 onr wasserfreiem Benzol gelöst und die LiJsung wird tropfenweise in eine am Rückfluss siedende Lösung von 16,9 g Tropin in 75 onr wasserfreiem Benzol gegeben,, Nan lässt das Gemisch 2 Stunden am RUokfluss sieden. Sodann wird es abgekühlt und niedergeschlagenes Tropinhydroohlorid wird abfiltrlert· Bas Piltrat wird dreimal mit Wasser extrahiert und mit einer 2n-Salzsäurelu8ung angesäuert. Der wässrigen Losung wird ein Überschuss 2n.Natriumhycroxydlösung zugegeben. Der besi-BOhe Ester wird in Diäthyläther aufgenommen· Die Ätherlösung wird mit Wasser gewasohen und über natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zugegeben, bis keine weitere Präsipitation erfolgt« Man erhält 14,3 g des Hydroohloriels deo Tropinosters der 10,11-Dihydro-'5H-cIibenzo/ä,d7oyalohepten-»5-yl-*eesigsäure_f das naoh Kristallisation aus einem Äthanol/Diä^hyläthergemieoh bei 221 - 222° 6 schmilzte Das Hyiiroohlorid und.auch das Maleat sind hygroekopieohe Salsse-, Das Oicalat schmilzt bei 220 -

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221° 0_t

Analyse*

Berechnet für G₂₇H₅₁NO₆: Ci 69,66 # H» 6,71 # N: 3,01 $ Gefunden« C: 70*0 f* Hi 6,6 # Ni 3>2 # Beispiel 2

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, jedoch unter Braatz des Tropine durch eine äquivalente Menge 2-DiathylamiiAoäihariol und der 10, H-Dihydro-SH-dibenzooyolohepten-S^yl-vjesiesaiire durch eine äquivalente Menge 5H-Diben2o/ä,ü7oyclo.Uepten-!J~yl"· essigsäure wird der 2-Dimet^IiyXaminoäthyleeter der 5H-J)ibenzo /ä_td7oyolohepten-5-yl~es8i{i3äure hergestellte Das Hydroohlorid dee Eetero schmilzt bei 170 - 172° C₀ Die Ausbeute ist 80 £„ Analyset

Bereonnet für O₁₂H₂₄ClNO₂? 0: 70,47 % Hi 6,76 % H: 3,91 % Gefunden: --Ji 70,2 i> Hi 6,5 ^N? 4»0 $

Beispiel 3

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise, jedoch unter Ersntz des tropine durch eine äquivalente Menge i-Methylpi-jerid-4-0I und der 10,11-Dihydro·-5H üibens5o/ä,d/oyclohenten^5-',vlessigsäuro durch eine äquiv.ileltte Meniio 5H-Bibenzo/ä,<?7oyalo<« hepten-5~yl-eDsigsäure wircl der i-Metliylpiperid-4-yl-ester der 10,11 -Dihydro-SH-dibenzoTä, d/oyolohepten~5~yl~eesigaäure hergestellt. Das Hydronhlorid des Esters schmilzt bei 192,5° 194,5° C. Die Ausbeute beträgt 70 >£,

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BAD

1468*25

Analyseι

Bereohnet für C₂₅H₂₆ClNO₂I Cx 71,95 * Hi 6,83 S* N: 3,65 °r>

aefündtni Ci 72,3 * Hi 7,1 * N: 3,6 #

Beispiel 4

Naoh dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz des Tropine duroh eina äquivalente Menge Ohinuc3 idi.n-3-0I wird der 0hinuolidin*-3-;/l-eater der 10,11~Dihydro«5H~ dibenzo/ä,d7oyolohepten-5-yl-essigsäure hergestellte Dps Hydrochlorid des Eaters sohmilsst bei 222 - 225 ° C. Die Ausbeute iet 65 /£°

Analyset

Bereohnet für C₂₄H₂₈OlHO₂I Ci 72,44 $ Hi 7,09 ⁰A Ni 3,52 % Gefunden! C: 72,6 £ Ht 7,1 £ N: 3,6 $ Beispiel 5

Naoh dein im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren jedooh unter Ersate des iO,11-Dihydro~5H«dibenzo/a,d7Oyolohepten~5-yl~ essigsäure durch eine äquivalente Menge 5H-Dibenzo/a,j7°yol·⁰-hepten-5-yl-oeeigeöuro wird der !Iropineater des 5H-Dibeneo /ä,d7cyclohepten-5-yl-βBβi{.;aäure hergestellt₀ Das Hydroohlorid .den Beters schmilRt bei 237 - 239° Ce

Analynet

Berechnet für O₂₅IU₃O^Cl: C: 73,25 t Hi 6_föü 56 Wi 3,42 $

Gefunden: ^ ^ ^ y. ti,?}? ^ jf_t 3,52

BAD ORIGINAL

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Beispiel 6

Naoh dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz dee Tropine durch eine äquivalente Menge 3-Diäthylaminopropan-1-ol und der 10,'11«-Dihydro-5H-dibenzo/a,d7 oyclohepten-5-yl-eeeigeäure duroh eine äquivalente Menge 5H-Eibenzo /a_ta7oyolohepten-5~yl-essigs&ure wird der 3~Diätbylaminopropyleeter der 5H~Mbenzo/ä,d7oyolohepten-5-yl-essigsäure hergestellt. Das Oxalatsalz schmilzt bei 147 - US⁰ G,

An-alyset

Berechnet fUr C₂₆H₅₁O₅Nt C» 68,85 $ H* 6,89 # Hi ?»09 % Gefunden: C* ⁶9f28 56 Hi 6,97 1> Hi 3,20 ^ Beispiel 7

Naoh dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch untezr ' Ersatz der lO.H-Dihydro-SH-dibeneo/ajd/oyolohepten-S-yl-seeigeäure duroh eine äquivalente Menge der substituierten Säuren der Methode 1 und duroh aufeinanderfolgende Benutzung der Basen n/ioh den Beispielen 1-4 werden nacheinander der Tropineeter, der 2-DimGthylarainoäthyleater, der 1~Methylpiperid«4~yl"eeter und der Qhlnuclldin~3-yl-eeter von lOjii-Dlhydro-iH-clibenzo /äf^/oyolohepton-S-yl-eseißuäurfe mit n^oheLehunlen Subetituenten erhalten:

Subotituierte 10,11 Dihydro«5H-dibenao-

/ä»d7'oyolohepteii-5-'yl"eesigoäure

1-Chlor 2-*Brom

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BAD ORfQINAL

3-Methyl 4-Methyl 3-Ieopropyl 1-Äthyl

1,3-Diraothyl 3,7-Dimethyl

In analoger Weise erhält man durch Anwendung der substituierten Säuren der Methode III_t den Tropjbieater, den 2-Dimethylaiaino-äthylester, den i-Jlethylpipnrid-l-yl-nuter und den Chinuolidin-3-yl-eeter der 5H~Dibenzo/p.,d7cyjlohepten-5-yl~üBsiesäuro mit den nachstehenden Substituenten:

Substituierte

1-Methyl 2Ȁthyl

3-terto-Butyl 2,4-Dimothyl 2"leopropy.l-10,11-dihydro

Weiter wird man durch Ersatz der basisohen Alkohole der Beispiele 1-4 durch andero basische Alkohole andere Verbindungen der Formel 1 erhalten, in dor IU der basischen Gruppe dee Alkohole F.»OH entspricht c

Bie Erfindung umfasst auch die phav«a*«utlochen .Präparate, die

909822/1351 bad original

als wirksamen Bestandteil wenigstens eine der therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel 1 oder eines der phyeiologisoh akzeptierbaren Säureadditionssalze derselben, zueammen mit einem pharmazeutisch akzeptierbaren !Träger enthalten» Die Präparate können jede der Formen haben, die gewöhnlich zur Verabreichung therapeutisch wirksamer Stoffe angewendet werden, jedoch sind die Vorzugsformen die, welche sich zur oralen Verabreichung eignen, und zwar insbesondere Tabletten, Pillen und Kapseln, welche den Wirkstoff enthaltene Die Tabletten und Pillen können in üblicher Weise mit eine'm oder mehreren pharmazeutisch akzeptierbaren Verdünnungsmitteln oder Excipientien, 2,Bc'Lactose oder Stärke formuliert werfen, welche Verdünnungsmittel oder Bxcipientien Substanzen mit schmierenden Eigenschaften, z,B_o Calciumstenrat, umfassen. Aus absorbierbarera Material, wie Gelatine, hergestellte Kapseln können nur den Wirkstoff oder diesen mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel vermischt enthalten, Flüssige Präparate können in Form von Suspensionen, Emuluionen, Sirupen oder Elixern des Wirkstoffes in Wasser oder in einem andern gewöhnlich ,zur Herstellung von ornl akzapt.ierbaren pharmazeutigehen Formulierungen angewendeten flUaaigen Medium, wie flüssigem Parrafin oder einer Sirup- oder Klixerbasis benutzt wird· Der Wirkstoff kann auqh in einer Form vorliegen, die sioh für parenterale Verabreichung eignet, doh„ als Suspension cder Emulsion in sterilem Wasser oder In einer gewöhnlich iür injizierbare Präpa.vate angewendeten organischen Flüssigkeit, B.B, einem pflanzlichen öl, wie Olivenöl, uder einer sterilen Lösung in einem organinob^n Lösungsmittel»

BAD ORIGINAL

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Claims (1)

1. U68A25

   .. 23 Patentansprüche

   1, Verfahren cur Herstellung von basischen Estern mit der allgemeinen Formel

   GOOR₅

   in der X eine Gruppe -CH₂-CH₂- 4>der -CH-CH-, R₁ und R₂ J Wasserstoff, Halogen oder niedere Alkyl und R, eine basische stiokatoffhnltige Gruppe mit höchstens 1Θ. Atomen darstellt, sowie von physiologisch akzeptablen Gäuraadditionssalsen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   CUOH oder ein funktionelles Derivat einer solchen Säuro mit einem Alkohol de;.¹ Formel K~0H umsetzt, in der X, Rj, R«. und H- die vorstehend angegebene Bedeutung haben· ■ ·

   2» Verfahren naoh Aneprueh 1, dadurch gekennzeichnet, daee ein SelE der genannten üdiure, insbesondere sin Alkali-

   BADORiGINAL

   U68425

   - 24 ~

   aal«, in einem organischen Lösungsmittel mit einem funJ> tionellen Derivat, insbesondere einem Halogenwasserstoff" säureester, des Alkohols iiit der Formel IUOH umgesetzt wird,

   3ρ . Verfahren* nach Anspruch 2, dadurch gekennaeichnet, dass als Lösungsmittel Benzol verwendet wird,

   4· Verfahren nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass

   ein Tropinderivat nie Reaktionskomponente verwendet wird·

   _BAD