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Verfahren zur Herstellung von Oxyaryl-aminomethylketonen Es ist bekannt,
daß die einfachste Methode zur Darstellung von sekundären Aminoalkoholen, welche
auch erhebliche technische Bedeutung besitzt, in der Reduktion der entsprechenden
Aminoketone besteht. Demnach werden auch Aminoäthanolverbindungen des Typs HO #R-CHOH-CH2-NH2,
worin R einen aromatischen Rest bedeutet, durch Reduktion der bezüglichen Aminoketone,
also von Oxyaryl-aminomethylketonen der allgemeinen Formel HO -R-CO-CH2-NH2 erhalten.
Von Verbindungen dieser Art ist in der Literatur lediglich das oi-Amino-p-oxyacetophenon
(4) H O ' C8 H4 . C O . C HZ - N HZ (i) beschrieben; vgl. Mannich, Archiv der Pharmacie
igi5, S. 19z ff., ferner auch Berichte der Deutschen Chem. Ges., Bd. 44, S. 1542
ff. Die daselbst wiedergegebene Darstellungsmethode ist jedoch derart umständlich,
daB sie für eine technische Verwertung nicht in Betracht kommt: einmal ist das als
Ausgangsmaterial dienende Anisol ziemlich kostspielig und jedenfalls erheblich weniger
wohlfeil als Phenol, aus dem nach dem vorliegenden Verfahren die genannte Verbindung
dargestellt werden kann, ferner macht die Notwendigkeit der Abspaltung der Methylgruppe
aus dem als Zwischenprodukt erhaltenen p-Methoxy-co-aminoacetophenon einen
weiteren
Arbeitsprozeß erforderlich. Dazu kommt, daß sich diese Entfernung der Methylgruppe
keineswegs auch nur annähernd quantitativ durchführen läßt und mit erheblichem Verlust
an wertvollem organischem Material verbunden ist. Gibt doch Mannich (a. a. 0. S.
197) an, daß bei derAufspaltung des p-Methoxy-o-aminoacetophenons mit 38°/oiger
Salzsäure teilweise Zersetzung der Substanz eintritt, und selbst bei der von ihm
als erheblich vorteilhafter bezeichneten Abspaltung der Methylgruppe mit Jodwasserstoffsäure
erzielt man nur eine etwa 5o°/oige Ausbeute.
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Daher stellt eine Methode, die gestattet, zur Darstellung der obenerwähnten
Produkte direkt von den wohlfeilen Phenolkörpern auszugehen, zweifellos einen beträchtlichen
Fortschritt dar.
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Es wurde gefunden, daß man leicht und in guter Ausbeute zu Oxyaryl-aminomethylketonen
gelangt, wenn man die in an sich bekannter Weise (vgl. z. B. Liebigs Annalen d.
Chemie 464, S. 293 ff.; Bd. 46o, S. 88 ff.) erhältlichen Oxyaryl-methylketone acyliert,
halogeniert, an die erhaltenen Acyloxyaryl-halogenmethylketone Hexamethylentetramin
in Gegenwart von Lösungsmitteln anlagert und die so gewonnenen Additionsverbindungen
in saurer Lösung aufspaltet. Geht man z. B. von o-Kresol aus, so verläuft die Synthese
nach folgendem Schema:
Da die acylierten Halogenketone vom Typus (V) viel leichter zur Abspaltung von Halogenwasserstoff
neigen als die entsprechenden alkylierten Ketone, so war keineswegs vorauszusehen,
daß die ersteren Additionsprodukte vom Schema (VI) und dazu noch ganz glatt und
mit nahezu quantitativer Ausbeute bilden könnten. Dies um so weniger, als in der
Tat in einzelnen Fällen mit Hexamethylentetramin kein Additionsprodukt, sondern
lediglich infolge von HBr-Abspaltung Hexamethylentetraminhydrobromid erhalten wird,
das durch Bestimmung des Bromgehalts, den Schmelzpunkt (1g8°) und dadurch eindeutig
identifiziert wurde, daß der Mischschmelzpunkt mit einem reinen mono-bromwasserstoffsauren
Hexamethylentetramin keine Depression aufwies. In dieser Weise vollzieht sich die
Reaktion z. B. beim o-Bromaceto-p-benzoyl-kresol sowie beim m-Bromacetoacetyl-phenol.
In diesem Falle gelingt die Addition von Hexamethylentetramin jedoch mit der entsprechenden
Jodverbindung. Auch diese Tatsache ist durchaus überraschend, da man hätte erwarten
können, daß die bekanntlich viel labileren Jodverbindungen noch mehr als die entsprechenden
Bromketone zur Abspaltung von Halogenwasserstoff neigen. Selbstverständlich gelingt
die Darstellung der Aminoketone (VII) auch, wenn die Oxyketone vom Schema (III)
alkyliert werden. Nur findet dann beim Übergang des Additionsproduktes (VI) zum
Aminoketon (VII) nicht gleichzeitig Öffnung der Phenolhydroxylgruppe statt, vielmehr
ist eine besondere Entfernung des Alkyls nach den gebräuchlichen Methoden erforderlich.
Dasselbe ist der Fall, wenn man in das Ausgangsmaterial (I) z. B. die Benzoylgruppe
statt des Acetyls einführt.
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Die Endstoffe können als Zwischenprodukte z. B. zur Herstellung therapeutisch
verwendbarer Stoffe dienen.
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Im einzelnen wird das beanspruchte Verfahren durch die folgenden Beispiele
erläutert.
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Beispiel i 75 g p-Acetyl-o-kresol (F. 1o4°) und 2o g Natriumhydroxyd
werden in Wasser gelöst und allmählich unter kräftigem Schütteln 85 g Benzoylchlorid
zugefügt. Ist die Benzoylierung beendet, was man daran erkennt, daß sich aus einer
herausgenommenen Probe der Lösung beim weiteren Zufügen von Säurechlorid und Natronlauge
kein Benzoylierungsprodukt mehr abscheidet, so wird das abgesaugte Rohprodukt nach
dem
Trocknen aus heißem Benzol unter Anwendung von Kohle umkristallisiert. F. 82 bis
83°.
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5o,8 g desselben werden in Benzol gelöst; in diese Lösung wird eine
benzolische Lösung von 32 g Brom bei gewöhnlicher Temperatur langsam eingetragen.
Nach Stehen über Nacht im Eisschrank hat sich der größte Teil des Bromketons abgeschieden,
das durch Lösen in Benzol und Fällung mit Petroläther ganz rein erhalten wird. F.
122 bis 124°.
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101,2 g des Bromketons werden in Chloroform gelöst und mit einer Lösung
von 42 g Hexamethylentetramin in Chloroform versetzt. Nach 2tägigem Stehen hat sich
das Additionsprodukt fast quantitativ ausgeschieden. Es wird mit Alkohol gut gewaschen
und schmilzt bei 165 bis 167°.
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92,8 g dieser Additionsverbindung werden mit einem Gemisch von 144
g wäßriger Bromwasserstoffsäure (48 °/o) und 75ö ccm Alkohol (95 °/o)
30 Stunden bei 35° kräftig gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und
die erhaltene Masse zwecks Entfernung von Ammoniumbromid mit Wasser gut ausgewaschen.
Der trockene Rückstand stellt fast reines benzoyliertes bromwasserstoffsaures Aminoketon
mit der Stellung der Substituenten 1, 5, 2 (vgl. oben Formel VII) in fast theoretischer
Ausbeute dar. Zwecks Entfernung der Benzoylgruppe werden 6o g mit 300 g 2o°/oiger
Bromwasserstoffsäure unter Rühren 6 Stunden auf Zoo' erhitzt. Die nach dem Erkalten
ausgeschiedene und getrocknete Kristallmasse wird zur Entfernung der bei der Verseifung
gebildeten Benzoesäure am Rückflußkühler mit Äther wiederholt ausgekocht und durch
Lösen in Wasser, Entfärben mit Kohle und Fällung des Filtrats mit konzentrierter
Bromwasserstoffsäure gereinigt. Das reine bromwasserstoffsaure Aminoketon der Formel
(VII, 1, 5, 2) schmilzt bei 232 bis 233°. Das in üblicher Weise mit Chlorsilber
erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 238 bis 239°. Beispiel 2 Zoo g p-Acetyl-m-kresol
(F. 128°) werden mit 200 g Essigsäureanhydrid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und
der nach Abdestillieren des überschüssigen Anhydrids erhaltene Rückstand im Vakuum
fraktioniert. Das erhaltene Acetylketon (Typ Formel IV) geht bei 12 mm Druck bei
151 bis 152° über. Das Reinprodukt erstarrt nach kurzer Zeit kristallinisch.
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76,8 g der Acetylverbindung werden mit 64 g Brom in Schwefelkohlenstofflösung
bromiert. Nach beendeter Reaktion wird auf etwa ein Drittel des Ausgangsvolumens
eingeengt. Im übrigen verfährt man, wie im Beispiel Z erläutert. Das Rohprodukt
wird aus Schwefelkohlenstoff umgelöst und schmilzt dann bei 12o bis 122°.
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Die Herstellung des Additionsproduktes mit Hexamethylentetramin (F.
16o bis 161°) sowie die Zersetzung desselben mit alkoholischer Bromwasserstoffsäure
findet in der beschriebenen Weise statt. Jedoch tritt hierbei gleichzeitig Abspaltung
der Acetylgruppe ein, und das direkt gebildete bromwasserstoffsaure Aminoketon der
Formel (VII) findet sich fast ausschließlich im Filtrat vom Ammoniumbromid, aus
dem es durch Einengen desselben im Vakuum gewonnen wird. Das durch Umfällen mit
Bromwasserstoffsäure gereinigte Hydrobromid, F.242 bis 243°, wird in das Hydrochlorid
verwandelt, das in reinem Zustand bei 231 bis 232° schmilzt.
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Beispiel 3 178 g m-Acetoxyacetophenon (erhalten durch Kochen von m-Oxyacetophenon
mit Essigsäureanhydrid, Sdp. 148 bis 149° bei 12 mm) werden in Schwefelkohlenstoff
mit 16o g Brom, wie im Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Das durch Umlösen aus
Benzol-Petroläther rein erhaltene m-Acetoxy-co-bromacetophenon schmilzt bei 71 bis
72°.
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257 g dieses Bromketons werden in Aceton gelöst; hierzu wird eine
konzentrierte Lösung von Z5o g wasserfreiem Natriumjodid in Aceton zugefügt. Nach
mehrstündigem Stehen wird vom Natriumbromid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum
zum Trocknen gebracht. Der alsbald kristallinisch werdende Rückstand wird in Tetrachloräthan
gelöst und nach dem Filtrieren eine Lösung von 140 g Hexamethylentetramin in Tetrachloräthan
zugefügt. Nach 2tägigem Stehen hat sich das Additionsprodukt des jodierten Ketons
in mindestens go°/oiger Ausbeute ausgeschieden. Es schmilzt bei 138 bis 139°.
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444g desselben werden mit einem Gemisch von ro6o g 57°/"oiger jodwasserstoffsäure
und 3500 ccm Alkohol von 961/, 25 Stunden bei Zimmertemperatur unter Einleiten
eines schwachen Wasserstoffstromes gerührt. Das alkoholische Filtrat von dem im
wesentlichen aus Ammoniumjodid bestehenden Bodensatz wird auf etwa ein Viertel des
ursprünglichen Volumens eingeengt, wobei sich der größte Teil des jodwasserstoffsauren
Aminoketons ausscheidet; den Rest gewinnt man aus der Mutterlauge durch weiteres
Einengen. Die rohen Hydrojodide werden zwecks Entfernung von noch beigemengtem Ammoniumjodid
mehrfach mit der vier- bis fünffachen Menge Aceton angerieben und die Acetonfiltrate
im Vakuum zur Trocknung gebracht. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, filtriert
und die Lösung mit konzentrierter Jodwasserstoffsäure gefällt. Das reine m-Oxyco-aminoacetophenon-hydrojodid
schmilzt bei 22o bis 222°, das entsprechende Hydrochlorid bei 221 bis 222°.