DE1234733B - Verfahren zur Herstellung von Thiepinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ThiepinenInfo
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- DE1234733B DE1234733B DEG40998A DEG0040998A DE1234733B DE 1234733 B DE1234733 B DE 1234733B DE G40998 A DEG40998 A DE G40998A DE G0040998 A DEG0040998 A DE G0040998A DE 1234733 B DE1234733 B DE 1234733B
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
Int. Cl.:
C07d
C 0 7 D 337/H
Deutsche KI.: 12 q - 26
Nummer: 1234733
Aktenzeichen: G 40998 IV b/12 q
xAnmeldetag: 3. Juli 1964
AuslegeUig: 23. Februar 1967
Ci : CC
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen Thiepinen der allgemeinen Formel
« — CH2 — N<
Xi
in der Xi und X2 Wasserstoff- oder Chloratome,
Yi ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen
Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Äthyloder Propylrest, Yo ein Wasserstoffatom oder Yj
und Y2 zusammen eine zusätzliche Bindung, Ri ein
Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest, R2 einen niedrigmolekularcn Alkylrest, insbesondere
den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest, R3 ein Wasserstoifatom oder einen
niedrigmolekularen Alkylrest, insbesondere einen der für Ro genannten Reste, und ;; = 0 oder 1 bedeutet.
Die Verfahrensprodukte und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere vereinigen sie histaminantagonistische und adrenolytische
Wirkungen von einer Intensität, die derjenigen von bekannten spezifischen Wirkstoffen der einen
oder anderen Richtung gleichkommt. Sie können beispielsweise zur Behandlung von Allergien und peripheren
Durchblutungsstörungen oral oder in Form von wäßrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral
angewendet werden; ihr Wirkungsspektrum charakterisiert sie als besonders geeignet zur Behandlung
von Hautaffektionen bei Durchblutungsstörungen. Gewünschtenfalls können sie auch mit andern
Pharmaka, z. B. mit Hypertensiva, Sedativa und Antidepressiva, kombiniert werden.
Zur Nomenklatur der Verfahrensprodukte ist zu bemerken, daß derjenige Benzolkern zuerst beziffert
wird, welcher der basisch substituierten Seitenkette benachbart ist, d. h. mit 1 bis 4 statt mit 9 bis 6
bezeichnet wird, wenn der Anfangsbuchstabe des darin befindlichen Substituenten X>
sowohl demjenigen der basisch substituierten Seitenkette als auch demjenigen allfälliger Substituenten Xi und Yi
Verfahren zur Herstellung von Thiepinen
Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann
und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Walter Schindler, Riehen;
Hans Blattner, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 5. Juli 1963 (8386)
Schweiz vom 5. Juli 1963 (8386)
im Alphabet vorangeht (Ä bzw. ä gleich e gesetzt). Dasselbe gilt auch für gewisse Ausgangsstoffe, sofern
deren Bezeichnung nicht ein Suffix enthält, nach dem sich die Bezifferung zu richten hat.
Zur Herstellung der Verfahrensprodukte reduziert man in an sich bekannter Weise ein Thiepin der
allgemeinen Formel
R1
CH2 —
Yi
CH
„ — CO- N(
C-CH
in der Xi, X2. Yi, Y2, Ri, R2, R:j und η die angegebene
Bedeutung haben, mit einem komplexen Hydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen
Lösungsmittel, z. B. einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran
oder Dioxan, und führt erhaltene Basen gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen
Säure in ein Salz über. Die Reduktion kann bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur
erfolgen.
709 510/55»
3 4
Die Ausgangsstoffe sind beispielsweise ausgehend auf 64°C an. Nachdem man unter Rühren 4 Stunden
vom bekannten Dibcnzo[b,f]thiepin-10(llH)-on, das eine Temperatur von 50 bis 600C eingehalten hat,
entsprechend der Definition von Xi und X-2 substi- kühlt man die Reaktionslösung ab und gießt sie auf
tuiert sein kann, erhältlich. Solche Verbindungen 300 ml Wasser. Dabei kristallisiert das 11-Oxowerden
in 11-Stellung, z.B. mit Methyljodid oder 5 10,11 -dihydro - dibenzo [b,f]thiepin -10- propionitril
Äthyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, wie aus, das abgesaugt und aus absolutem Äther um-Toluol,
in Gegenwart eines basischen Kondensations- kristallisiert wird; F. 96 bis 980C.
mittels, z. B. Natriumamid, alkyliert. Die Konden- b) 40 g des nach 1, a) erhaltenen Carbonsäure-
mittels, z. B. Natriumamid, alkyliert. Die Konden- b) 40 g des nach 1, a) erhaltenen Carbonsäure-
sationsprodukte werden in 10-Stellung z.B. mit nitrils werden in 200ml Äthylcnglykol gelöst und
Lithiumaluminiumhydrid in Äther reduziert und die 10 mit 124 g Hydrazinhydrat und 24 g Kaliumhydroxid
erhaltenen 10-Hydroxyverbindungen z. B. durch Be- 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird die
Handlung mit Thionylchlorid in Gegenwart eines Lösung eingeengt, bis die Reaktionstemperatur auf
chlorwasserstoffbindenden Mittels, wie Pyridin, und 17O0C ansteigt, worauf nochmals 3 Stunden unter
eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, in die ent- Rückfluß gekocht wird. Nach dem Abkühlen wird
sprechenden 10-Chlorverbindungcnübergeführt. Hier- 15 das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser eingetragen und
auf wird Chlorwasserstoff z. B. mit Kalium-tert.buty- mit Äther mehrmals ausgezogen. Aus der klaren
lat in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, ab- wäßrigen Phase wird die 10,11-Dihydro-dibenzogespalten,
wobei die entsprechenden Alkylderivate [b,f]thiepin-10-propionsäure mit konzentrierter Salzerhalten
werden. säure ausgefällt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Als weitere Möglichkeit zur Herstellung der Aus- 20 Nach dem Umkristallisieren aus Äther schmilzt sie
gangsstoffe aus den entsprechenden Säuren seien die bei 109 bis 111° C.
Umsetzung derselben mit niedrigmolekularen Schwe- c) Zu 14,0 g der nach 1, b) erhaltenen Carbonsäure,
fligsäurealkylcster-dialkylamiden in Pyridin bei Raum- die in 100 ml Benzol gelöst ist, tropft man 10 ml
temperatur unter mehrtägigem Stehenlassen oder die Thionylchlorid ein, kocht das Reaktionsgemisch
LJmsetzung der Säuren mit niederen Alkylisocyanaten 25 2 Stunden unter Rückfluß und dampft das Lösungsund
anschließendes Erhitzen zur Kohlendioxid- mittel ab. Der Rückstand, das rohe Carbonsäureabspaltung
sowie die Umsetzung von Salzen der chlorid, wird in 100 ml Benzol gelöst, mit 10 g Digenannten
Säuren mit niederen Dialkylcarbamin- mcthylamin in 100 ml Benzol versetzt und 14 Stunsäurechloriden
und anschließendes Erhitzen genannt. den bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann
Mit anorganischen und organischen Säuren, wie 30 wird die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen,
Salzsäure, Bromwasserstoffsäurc, Schwefelsäure, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisul- ausgefallenen Kristalle werden aus Cyclohexan umfonsäure,
/9-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, kristallisiert, worauf das erhaltene 10,11-Dihydro-Milchsäure,
Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, dibenzo [b,f]thiepin -10-propionsäure-dimethylamid
Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, 35 bei 108 bis 109°C schmilzt.
Benzoesäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure, Auf analoge Weise erhält man das 10-Methyl-
bilden die Verfahrensprodukte Salze, welche zum 10 - (3' - dimethylamino - propyl) - 10,11 - dihydro-Teil
wasserlöslich sind. dibenzo[b,f]thiepin, das unter einem Druck von
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfin- 0,001 Torr bei 155 bis 157°C siedet,
dungsgemäße Verfahren. 40 Analog dem 10,11-Dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-
dungsgemäße Verfahren. 40 Analog dem 10,11-Dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-
- I1 10-propionsäure-dimethylamid wird beispielsweise
b c x s p 1 e l λ 10,11 -Dihydro-dibenzofb.fJthiepin-lO-propionsäure-
14,8 g 10,ll-Dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-pro- diäthylamid hergestellt, das als Rohprodukt, wie
pionsäure-dimethylamid werden in 100 ml Tetra- oben beschrieben, zu 10-(3'-diäthylamiiio-propyl)-hydrofuran
gelöst und die erhaltene Lösung zu einer 45 10,11- dihydro -dibenzo[b,f]thiepin vom Kp.0.05
Suspension von 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid in = 175°C reduziert wird.
150 ml Äther eingetropft. Hierauf kocht man das
150 ml Äther eingetropft. Hierauf kocht man das
Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß. Nach Beispiel 2
gutem Abkühlen versetzt man es vorsichtig mit
Wasser, trennt die organische Phase ab und wäscht 50 Analog dem Dibenzo[b,f]thiepin - 10(11H) - on
sie viermal mit je 50 ml 2 η-Essigsäure. Die sauren wird 2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on her-Lösungen
werden mit 2 η-Natronlauge alkalisch gestellt, das, aus Äther umkristallisiert, bei 141°C
gestellt und mit Äther mehrmals ausgezogen. Die schmilzt. Daraus wird beispielsweise über die Zwi-Ätherauszüge
werden mit Wasser gewaschen, über schenprodukte 8-Chlor-11 - oxo - 10,11-dihydro-Natriumsulfat
getrocknet, und das Lösungsmittel 55 dibcnzo[b,f]thiepin -10 - propionitril, F. 121°C (aus
wird abgedampft. Der Rückstand wird im Hoch- Äthanol), S-Chlor-lO.ll-dihydro-dibcnzotb.flthicpin
vakuum destilliert. Das erhaltene 10-(3'-Dimethyl- 10-propionsäure, F. 184rC (aus Äthanol), 8-Chloramino
- propyl) - 10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepin 10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepin - 10 - propionylsiedet
unter einem Druck von 0,01 Torr bei 1690C. chlorid (Rohprodukt) das Endprodukt 2-Chlor-
Das als Ausgangsstoff verwendete 10,11-Dihydro- 60 11 - (3' - dimethylamino - propyl) - 10,11 - dihydro - didibenzo[b,f]thiepin-1.0-propionsäure-dimethylamid,
benzo[b,f]thicpin, Kp.0,01 = 1750C, hergestellt,
das nicht Gegenstand der Erfindung ist, war wie folgt In analoger Weise werden aus den entsprechenden
das nicht Gegenstand der Erfindung ist, war wie folgt In analoger Weise werden aus den entsprechenden
hergestellt worden: 7-Chlor-Verbindungen die Endprodukte 3-Chlor-
a) Man gibt zu einer Lösung von 11,2 g Diben- 11 - (3' - dimethylamino - propyl) - 10,11 - dihydrozo[b,f]-thiepin-10(l
1H)-on vom F. 680C in 50 ml 65 dibenzotb^thiepin, Κρ.υ,οοι - 149 bis 150°C,
tert.Butanol 4,5 g Acrylnitril und tropft dann in das bzw. das 3 - Chlor -11 - (3' - methylamino - propyl)-Reaktionsgemisch
bei 5O0C 2 ml Benzyltrimethyl- 10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin, Kp.o,om = 1650C,
ammoniumhydroxyd ein. Die Temperatur steigt dabei erhalten.
5 6
B e i s ρ i e 1 3 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen
versetzt man es vorsichtig mit Wasser, trennt
Analog dem Dibenzo[b,f]thiepin - 10(11H) - on die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser,
wird 8-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on her- trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das
gestellt, das, aus Äther umkristallisiert, bei 119 bis 5 Lösungsmittel ab. Der Rückstand liefert bei der
bis 120 C schmilzt. Daraus wird beispielsweise über Destillation im Hochvakuum ll-Methyl-10,ll-dihy-
die Zwischenprodukte 2-Chlor-ll-oxo-10,11 -di- dro-dibenzo[b,f]thiepin-lO-ol, Kp.0,05 = 142 bis
hydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-propionitril, F. 1640C 1440C.
(aus Äthanol), 2-Chlor-10,11-dihydro-dibenzo- c) Zu einer Lösung von 16,5 g des nach 4, b)
[b,f]thiepin-10-propionsäure, F. 178 C (ausÄthanol), 10 erhaltenen Alkohols in 180 ml absolutem Benzol
2-Chlor-IO,U-dihydro-dibenzo[b,f)thiepin-10-pro- und 19ml absolutem Pyridin wird innerhalb einer
pionylchlorid (Rohprodukt), 2-Chlor-10,11-dihy- halben Stunde eine Lösung von 5,1ml Thionyl-
dro-dibenzo[b,f]thiepin-10-propionsäure-dimethyl- chlorid in 70ml absolutem Benzol unter starkem
amid, F. 101 C (aus Äther), das Endprodukt Rühren zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur
2-Chlor-10-(3'-diniethylamino-propyl)-10,11 -dihy- ,5 auf 30"C ansteigt. Hierauf rührt man das Reaktions-
dro-dibenzo[b,f]thiepin, Κρ.ο.ιΐ>
— 182 bis 1840C, gemisch während 4 Stunden bei einer Temperatur
erhalten. von 40 bis 50'C weiter, kühlt es ab und gießt die
B e i s D i e 1 4 Reaktionslösung vom ausgeschiedenen Pyridinhy-
drochlorid ab. Dann wird sie zweimal mit verdünnter
4,5 g D)benzo[b,f]thiepin-10-esigsäure-dimethyl-20 Schwefelsäure und anschließend mit Wasser ge-
amid werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und in waschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lö-
eine Suspension von 0,87 g Lithiumaluminiumhydrid sungsmittel abgedampft und der Rückstand im
in 50 ml Äther eingetropft. Nachdem man das Reak- Hochvakuum destilliert. Man gewinnt 10-Chlor-
tionsgemisch 12 Stunden unter Rückfluß gekocht hat, 11 - methyl - 10,11 - dihydro - dibenzo[b,r)thiepin,
kühlt man es auf O0C ab und zersetzt es mit viel 25 Kp.0.05 — 140 C. Wird zum Destillat Äther zugefügt.
Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit so erhält man reine Transverbindung vom F. 118
Wasser gewaschen und dreimal mit verdünnter bis 119 C.
Essigsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden d) 9 g der nach 4, c) erhaltenen Chlorverbindung
mit 2 n-Natronlaugc alkalisch gemacht und das aus- vom Kp.0.05 — 14O0C werden in einer Lösung von
geschiedene öl in Äther aufgenommen. Die Äther- 30 4,7 g Kalium-tcrt.butylat in 100 ml absolutem Toluol
lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natrium- gelöst und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach
sulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und dem Abkühlen wird die organische Phase gut mit
der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das er- Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
haltene 10 - (2' - Dimethylamine - äthyl) - dibenzo- und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand
[b,f]thiepin siedet unter 0,004 Torr bei 1400C. Das 35 wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 10-Me-
mit äthanolischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid thyl-dibenzo[b,f|thiepin bei einem Druck von
schmilzt bei 224' C. 0,001 Torr bei 114°C übergeht.
Das als Ausgangsstoff benötigte Dibenzo[b,fJ- e) 6,1 g 10- Methyl-dibenzo[b,f]tluepin werden
thiepin-10-cssigsäure-dimethylamid, das nicht Ge- in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 5 g
genstand der Erfindung ist, war wie folgt hergestellt 40 N-Brom-succinimid versetzt. Unter Rühren wird
worden: das Reaktionsgcmisch zum Sieden erwärmt und mit a) Man tropft zu einer Lösung von 22,6 g Dibenzo- zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe stark
[b,f]thiepin-10(l lH)-on vom F. 680C in 220 ml ab- belichtet. Man hält so lange im Sieden, bis alles
solutem Benzol innerhalb von 15 Minuten eine Succinimid auf der Lösung schwimmt, was etwa
Suspension von 4,3 g Natriumamid in 12,6 ml ab- 45 2 Stunden in Anspruch nimmt. Hierauf kühlt man
solutem Toluol bei 50 bis 60C ein und kocht an- das Gemisch ab, saugt das Succinimid ab, wäscht die
schließend das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter organische Phase mit Wasser, trocknet sie über
Rückfluß. Hierauf kühlt man es auf 45 C ab und Natriumsulfat und dampft sie im Rotationsvergibt
20 g Methyljodid zu, wobei die Reaktionstem- dämpfer vollständig ein. Das zurückbleibende ölige
peralur zwischen 40 und 450C gehalten wird. Dann 50 10-Brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin wird als Rohwird
das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei dieser produkt weiterverarbeitet.
Temperatur gerührt und hierauf nochmals 5 g Me- f) In eine Lösung von 26,5 g der nach 4, e) her
Temperatur gerührt und hierauf nochmals 5 g Me- f) In eine Lösung von 26,5 g der nach 4, e) her
erfordert. Nach dem Abkühlen des Reaktionsge- unter Rückfluß gekocht, worauf das Lösungsmittel
misches versetzt man es mit Wasser, trennt die im Rotationsverdampfer abgedampft wird. Man
organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die
trocknet sie über Natriumsulfat. Dann wird das organische Phase mit Wasser, trocknet sie über
Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im 60 Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand
Hochvakuum destilliert, wobei 11-Mcthyl-dibenzo- wird im Hochvakuum destilliert, wobei Dibenzo-
[b,f]thiepin-10(llH)-on vom Kp.o.u.»2 — 148 bis [b.fJthiepin-IO-acetonitril vom Kp.OOi = 165 bis
150C erhalten wird. 172°C erhalten wird.
b) Eine Lösung von 20 g der nach 4, a) erhaltenen g) 20 g des nach 4, f) erhaltenen Carbonsäure-Methylverbindung
in 50 ml absolutem Äther wird 65 nitrils werden in 140 ml Äthanol gelöst und mit
innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 2,4 g 40 ml 50% Kalilauge 6 Stunden unter Rückfluß
Lithiumalutniniumhydrid in 75 ml absolutem Äther gekocht. Man trägt das Reaktionsgemisch in viel
eingetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch Wasser ein und zieht es mehrmals mit Äther aus.
20
Die klare wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, die ausgeschiedenen Kristalle
abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Dibenzo[b,f]thiepin-10-essigsäure wird aus Äthanol
umkristallisiert, F. 169 bis 1710C.
h) In die Lösung von 5,0 g der nach 4, g) erhaltenen Carbonsäure in 50 ml Benzol werden 30 ml Thionylchlorid
eingetragen und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft
und das zurückbleibende Ol mit 30 ml 20% benzolischem Dimcthylamin versetzt. Nachdem man
das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 2O0C stehengelassen
hat, wird die Benzollösung mit Wasser gut gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel abgedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert, nachdem Äther zugesetzt wurde, Dibenzo[b,f]thiepin-10-essigsäure-dimethylamid,
das bei 134 bis 1350C schmilzt.
Aus 8 - Chlor -10 - methyl -10,11 - dihydro- dibcnzo-[b,f]thiepin
-10 - propionsäure - dimethylamid (Robprodukt) wird durch Reduktion analog dem Verfahren
nach Beispiel 1 das 2-Chlor-ll-methyl-11
- (3' - dimethylamine - propyl) - 10,11 - dihydrodibenzo[b,f]thiepin
erhalten, das unter einem Druck von 0,003 Torr bei 156 bis 157°C siedet.
Die als Ausgangsstoflf benötigte 8-Chlor-lO-methyl-10,11
- dihydro - dibenzo[b,f]thiepin -10 - propionsäure (bzw. das entsprechende Dimethylamid), die nicht
Gegenstand der Erfindung ist, war wie folgt hergestellt worden:
a) Analog dem 11 -Methyl-dibenzo[b,f)thiepin-10(1
IH)-On nach Beispiel 4, a) wird 2-Chlor-ll-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on
erhalten, das, aus Äthanol umkristallisiert, bei 125 bis 1280C
schmilzt. 27 g dieses Ketons werden in 100 ml tert.Butanol gelöst und mit 2 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxid
versetzt. In diese Lösung läßt man unter Rühren innerhalb von 30 bis 45 Minuten 6 g Acrylnitril zutropfen, wobei eine Temperatur
von 40 bis 450C eingehalten wird. Nachdem man 4 Stunden bei derselben Temperatur weitergerührt
bat, gießt man das Reaktionsgemisch auf 300 ml Wasser, zieht es mehrmals mit Äther aus, wäscht
die organische Phase dreimal mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Dann wird das
Lösungsmittel abgedampft, und man erhält 8-Chlor-10-methyl-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f|thiepin-10-propionitril
als dickflüssiges Öl.
b) Das erhaltene rohe Carbonsäurenitril wird mit 150 ml 95% Äthanol und 30 ml 50% Kalilauge
während 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf 500 ml
Wasser gegossen, wobei eine trübe Lösung entsteht, die geklärt wird, indem man sie mit Äther auszieht.
Hierauf säuert man die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure an. Die aus der sauren Lösung
sich abscheidenden Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol
umkristallisiert. Man erhält 8-Chlor-lO-methyl-11
- oxo -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]tbiepin -10 - propionsäure,
die bei 198 bis 199°C schmilzt.
c) 26 g der nach b) erhaltenen Oxocarbonsäure werden in 162 ml Äthylenglykol gelöst, mit 17 g
Kaliumhydroxid und 18 g Hydrazinhydrat 2x\i Stunden
unter Rückfluß gekocht. Dann wird so viel Lösungsmittel abgedampft, bis die Innentemperatur
175 0C erreicht hat. Nachdem diese Temperatur während 2 Stunden eingehalten wurde, trägt man
das erkaltete Reaktionsgemisch in etwa 300 ml Wasser ein und klärt die sich bildende trübe Lösung,
indem man mit Äther auszieht. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, das
sich abscheidende öl in Äther aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält S-Chlor-lO-methyl-lOJl-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-propionsäure
als dickflüssiges öl.
Versuchsbericht
Es wurde die histaminantagonistische und die adrcnolytische Wirkung der folgenden Verbindungen
geprüft:
1. Geprüfte Verbindungen
I. 10 - (2' - Dimethylamine - propyl) - phcnothiazin
(Promethazin), Antihistaminicum;
II. 2 - (N - ρ - Tolyl) - N - (m - hydroxyphenyl) - aminomethyl-imidazolin -hydrochloric! (Phentolamin), Sympathicolyticum;
II. 2 - (N - ρ - Tolyl) - N - (m - hydroxyphenyl) - aminomethyl-imidazolin -hydrochloric! (Phentolamin), Sympathicolyticum;
III. 10 - (T - Dimethylamino - äthyl) - dibenzo[b,f>
thiepin gemäß vorliegender Erfindung, Beispiel 4:
IV. 2-Chlor-ll-(3'-dimethylamino-propyl)-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin
gemäß vorliegender Erfindung, Beispiel 2;
V. 2-Chlor-10-(3'-dimcthylamino-propyl)-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin
gemäß vorliegender Erfindung, Beispiel 3.
2. Methoden
a) Histaminantagonistische Wirkung
a) Histaminantagonistische Wirkung
Die Versuche wurden am überlebenden Meerschweinchendarm nach Magnus in einer Tyrodelösung
durchgeführt. Der Darm wird mittels Histamin zur Kontraktion gebracht und darauf die Menge der
zu prüfenden Substanz in Gamma bestimmt, welche die gleiche kontraktionslösende Wirkung besitzt wie
I7' N- Benzyl -N' - N' - dimethyl - N - phenyläthylendiamin-hydrochlorid
(Antergan),
b) Adrenalytische Wirkung
Die Untersuchungen wurden an der isolierten Samenblase geschlechtsreifer Ratten in Tyrode vorgenommen.
Die Samenblase wurde mit Adrenalin zur Kontraktion gebracht und darauf die Menge
der zu prüfenden Substanz in Gamma bestimmt, welche bei Zugabe in die Endflüssigkeit vor Adrenalin
die gleiche kontraktionshemmende Wirkung wie 1 γ 2-(N'-Tolyl-N/-m-hydroxyphenyl-aminomethyl)-.
imidazolidin-methansulfonat (Regitin) besitzt.
| 3. Resultate | Regitinwert | DLm | |
| Antcrganwert | (Dosis in y, die 1 γ Regitin |
||
| Verbindung | (Dosis in γ, die 1 γ Antergan |
äquivalent ist) | 75 |
| äquivalent ist) | JO1O | 74 | |
| 1 | 1,1 | 1 | 45 |
| Il | 41 | 2 | 48 |
| III | 0,8 | 1 | 49 |
| IV | 1,6 | 2,0 | |
| V | 2,6 | ||
4. Schlußfolgerung
Die Verbindungen III bis V gemäß vorliegender Erfindung zeigen eine überraschende Kombination
von antihistaminischen und adrenolytischen Wirkungen, indem diese im Vergleich zu den entsprechenden
spezifischen Wirkstoffen I bzw. II gleich oder wenigstens ähnlich sind, während bei diesen letzteren
die andere Wirkung viel schwächer ist.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Thiepinen der allgemeinen FormelCH2-Xiin der Xi und X? Wasserstoff- oder Chloratome, Yi ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmole-10kularen Alkylrest, Y2 ein Wasserstoffatom oder Yi und Ys zusammen eine zusätzliche Bindung, Ri ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest, R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest, R:j ein WasserstolTatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und /; ·.-.- 0 oder 1 bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Thicpin der allgemeinen FormelCH2-Ri
CH„ — CO — N(C-CHin der Xi, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 und η die angegebene Bedeutung haben, mit einem komplexen Hydrid in einem organischen Lösungsmittel reduziert und erhaltene Basen gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Priorilätsbeleg ausgelegt worden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH838663A CH419175A (de) | 1963-07-05 | 1963-07-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=4339515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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