DE1250449B - Verfahren zur Herstellung von 9, 10-Dihydro-4H-benzo[4, 5]cyclohepta-[1, 2-b]thiophenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 9, 10-Dihydro-4H-benzo[4, 5]cyclohepta-[1, 2-b]thiophenen

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DE1250449B
DE1250449B DE1965S0098688 DES0098688A DE1250449B DE 1250449 B DE1250449 B DE 1250449B DE 1965S0098688 DE1965S0098688 DE 1965S0098688 DE S0098688 A DES0098688 A DE S0098688A DE 1250449 B DE1250449 B DE 1250449B
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Dr Jean-Michel Bastian
Dr Anton Ebnoether
Dr Ernst Jucker
Dr Erwin Rissi
Dr Andre Stoll
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Deutsche Kl.: 12 q - 26
SO 4- 2^
Cf/C 6
Nummer: 1250449
Aktenzeichen: S 98688 IV b/12 q
Anmeldetag: 6. August 1965
Auslegetag: 21. September 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9,10-Dihydro-4H-bcnzo[4,5]cyclohepta-[1.2-b]thiophenen der allgemeinen Formel I Verfahren zur Herstellung
von 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophenen
CH2 — CH — CH — N — R-»
I I I
R1 R^ R3
und ihren Säureadditionssalzen, in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom. R3 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder R3 und R4 mit dem Stickstoffatom zusammen die 1-Pyrrolidinyl-, die Piperidinyl- oder eine 4-(niederes Alkyl)-piperazinylgruppe bedeuten oder R3 mit R' zusammen die Di- oder Trimcthylengruppe bzw. mit R2 zusammen die Tri- oder Tetramethylengruppe bedeuten, wobei R1 bzw. R2 für Wasserstoff steht.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verfahrensprodukten und ihren Säurcadditionssalzcn dadurch, daß man in an sich bekannter Weise ein 9,10-Dihydro-4 H-benzo[4,5]cycloheptafJ,2-b]thiophen der allgemeinen Formel II ™
II
CH — CH — CH — N — R'
I I I I
Y R" R2 R:J Anmelder:
SANDOZ A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-lng. P. Wirth, Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte, Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Als Erfinder benannt:
Dr. Ernst Jucker, Ettingen;
Dr. Anton Ebnöther, Reinach; Dr. Jean-Michel Bastian, Birsfelden; Dr. Erwin Rissi, Basel;
Dr. Andre Stoll, Birsfelden (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 11. August 1964 (10 467, 10 468), vom 9. Juni 1965 (8062, 8063, 8064)
gruppe bedeutet, umsetzt, das entstandene Urethan der allgemeinen Formel IV
in der R1 bis R1 die angegebene Bedeutung haben, X und Y zusammen eine zweite Bindung oder X die Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom darstellen, mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, sofern R4 die Methylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel III
Cl — COOR5 III
in der R5 eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Aralkyl-
H CH, — CH- CH- N-COOR3
I I I
R1 R2 R:)
in der R1 bis Rs und R5 die angegebene Bedeutung besitzen, hydrolisiert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise so durchgeführt werden, ds.T man die Lösung, wie beispielsweise der Hydrochloride von
70» 648/346
4-(3-Dimethylamino-propyliden)-, 4-Hydroxy-4-(3-dimethylaminopropyl)- oder 4-Hydroxy-4-[3-(4-methylpiperazinyl) - propyl] - 9,10 - dihydro - 4 H - benzo [4,5] cycloheptafl^-bi-thiophen in Eisessig mit rotem Phosphor und .Todwasserstoffsäure 5 Minuten bis 2 Stunden auf 12O0C erhitzt. Nach Filtration des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrates wird der Rückstand in Gegenwart von Alkalien, z. B. •20%ige Natronlauge, mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, ausgeschüttelt. Aus der organischen Phase wird das Jod mit Hilfe von Natriumthiosulfat entfernt und das Endprodukt in bekannter Weise isoliert und vorzugsweise durch überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.
Endprodukte der angegebenen allgemeinen Formel I. in der R'1 für ein Wasserstoffatom steht, können aus vorstehend erhaltenen Verbindungen, in der R' bis R3 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen und R4 die Methylgruppe bedeutet, erhalten werden, indem man die Lösung eines Chloramcisensäureesters, z. B. dem Chlorameisensäureäthylestcr oder Chlorameisen sä urebenzylcster, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrahydrofuran, mit der im gleichen Lösungsmittel gelösten Verbindung, ζ. Β 4-(3-Dimethylaniinopropyl)-9,10-dihydro-4 H-bcnzo-[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen, bei Raumtemperatur versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man das Gemisch noch 1 bis 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß oder läßt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
In der nächsten Verfahrensstufe wird die Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonylgruppe hydrolytisch durch ein Wasserstoffatom ersetzt. Man verfahrt dabei z. B. in der Weise, daß man die Verbindung in einem niedrigmolekularen Alkanol, vorzugsweise n-Butanol, mit einem Alkalihydroxid, ζ. Β. Kaliumhydroxid, mehrere Stunden erhitzt.
Die Abspaltung des Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylrestes gelingt indessen auch in saurem Medium, z. B. durch Erhitzen mit starken anorganischen Säuren, beispielsweise mit 48%iger Bromwasserstoffsäure.
Die erhaltenen Verbindungen werden in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Kristallisation oder durch überführung in ein Salz gereinigt. Bevorzugte Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydrobenzoate, Benzolsulfonate oder p-Toluolsul fonate.
Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch starke, für Antidepressiva typische Wirkungen aus, die sich am Tier unter anderem in einer Hemmung der durch Reserpin oder Tetrabcnazin hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome äußern. Die Verbindungen potenzieren die Noradrenalinwirkung und besitzen vorwiegend zentral gerichtete anticholinergische Effekte. Die sedativ/ neuroleptischen Eigenschaften sind bei den Substanzen nur mäßig entwickelt. Die antidepressive Wirkung ist also insofern spezifisch, als die dämpfenden Eigenschaften bei den Verbindungen eher zurücktreten. Die Toxizität der Verfahrensprodukte ist verhältnismäßig gering.
Die neuen Verbindungen sollen zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen, vor allem des depressiven Formenkreises Verwendung finden, ebenso können sie zur Therapie psychosomatischer Störungen verwendet werden. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze verabreicht.
Ausgangsprodukte können wie folgt hergestellt werden: 9,10 - Dihydro - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-(l,2-b]thiophen-4-on wird mit einer Grignard-Vcrbindung der allgemeinen Formel V
HaI-Mg-CH2-CH-CH-N-R-* V
R1 R2
in der R1 bis R4 der angegebenen Definition entsprechen, Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umgesetzt. Durch anschließende Hydrolyse des Reaktionsproduktes entstehen Ausgangsprodukte, in der X die Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom bedeutet. Aus diesen 4 - Hydroxy - 9,10 - dihydro-4H-bcnzo[4,5]cyelohepta[l,2-b]thiophenen können durch Wasserabspaltung, z. B. mit Hilfe von Chlorwasserstoff—Eisessig, die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II, in der X und Y zusammen eine zweite Bindung bedeuten, erhalten werden.
Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel V können hergestellt werden, indem man Ausgangsproduktc der allgemeinen Formel II, in der X und Y zusammen eine zweite Bindung und R4 die Methylgruppe bedeutet, mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel III
Cl — COOR5
in der R5 eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt und das entstandene Urethan der allgemeinen Formel VI
CH — CH — CH — N — COOR5
R1 R2 R3
alkalisch oder sauer hydrolysiert.
Die Alisgangsprodukte werden in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Kristallisation oder durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.
In den Beispielen, welche das erfindungsgemäße Verfahren erläutern, sind alle Temperaturangaben nicht korrigiert.
Beispiel 1
4-(3-Dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
Die Lösung von 12,4 g 4-(3-Dimethylamino-propyliden) - 9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-hydrochlorid in 240 ecm Eisessig wird mit 12.0 g rotem Phosphor und 63 ecm 56%iger Jodwasserstoffsäure versetzt und das Gemisch unter Rühren 15 Minuten auf 120cC erhitzt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 20%iger Natronlauge und in Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt und der wäßrige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Mcthylenchloridextrakte werden zweimal mit 5°/oigcr Natriumthiosulfatlösung, dann noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in 35 ecm Aceton versetzt man darauf mit der berechneten Menge Chlorwasserstoff in Aceton und läßt die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Aceton kristallisiert; F. 158,5 bis 160 C.
Beispiel 2
4-(3-Piperidino-propyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
20
Die Lösung von 1,0 g 4-Hydroxy-4-(3-piperidinopropyl) - 9,10 - dihydro - 4H - ben/o[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen in 16 ecm Eisessig wird mit 0,7 g rotem Phosphor und 50 ecm 56%iger Jodwasserstoffsäure versetzt und das Gemisch unter Rühren 10 Minuten auf 120 C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 20%iger Natronlauge und Methylcnchlorid geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und der wäßrige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylcnchloridextrakte werden zweimal mit 5u/oiger Natriumthiosulfatlösung, dann noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in Aceton versetzt man darauf mit der berechneten Menge Oxalsäure in Aceton und läßt die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Das ausgefallene Hydrogenoxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 195 bis I96,5°C (Zersetzung).
Beispiel 3
4-( 3-Dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophcn
Analog Beispiel 2 erhält man aus 12,0 g 4-Hydroxy - 4 - (3 - dimethylamine - propyl) - 9,10 - dihydro-4H-bcnzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen, 12,0g rotem Phosphor, 64 ecm 56%ige Jodwasserstoffsäure. 180 ecm Eisessig durch Erhitzen während 15 Minuten auf 12O0C die gewünschte Verbindung. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 158,5 bis 160 C.
Nach demselben Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel
4
4-(R)-9.10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen R
3-Dimethylamino-2-methyl-propyl
2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl
(1 - Methy 1-3-piperidyl )-methyl
3-(4-Methyl-piperazinyl)-propyl
F.. umkrislallisicri aus
Hydrochlorid des Diastcreoisomerengemisches: 186,5 bis 188,5CC (Zersetzung), Isopropanol
Hydrochlorid des Diastereoisomeren-"gemisches: 208,5 bis 210.5'3C (Zersetzung), Aceton
Hydrogenoxalat: 205,5 bis 208,5 C
(Zersetzung), Äthanol
Dihydrogenmaleinat: 178 bis 180°C
(Zersetzung), Methanol—Äthanol
Das als Ausgangssubstanz von Beispiel 7 verwendete 4 - Hydroxy - 4 - [3 - (4 - methyl - piperazinyl)-propyl] - 9,10 - dihydro - 4H - benzo[4.5]cyclohepta-[l.,2-b]thiophen war wie folgt hergestellt worden:
2,2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von 14 g 3-(4-Methyl-piperazinyl)-propylchlorid in 10 ecm absolutem Tetrahydrofuran so zutropfen, dafi das Lösungsmittel siedet. Nach 6stündigem Erhitzen unter Rückfluß läßt man innerhalb von 15 bis 20 Minuten eine Lösung von 8,2 g 9,10-Dihydro-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l ,2 - bjthiophen -4-on in 20 ecm absolutem Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt noch 15 Minuten zum Sieden, Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 50 g Ammoniumchlorid in 250 ecm Wasser gegossen, 200 ecm Chloroform zugesetzt und das ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wäßrige Teil noch zweimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 151 bis 152" C.
Beispiele
4-(3-Methylamino-propyl)-9.10-dihydro-4H-bcnzo[4,5Jeyclohepta[l,2-b]thiophen
Die Lösung von 12,0 g 4-(3-Meihylamino-propyliden)-9,tO-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b)- thiophen-hydrochlorid in 240 ecm Eisessig wird mit 12,0 g rotem Phosphor und 64 ecm 56%iger Jodwasserstoffsäure versetzt und das Gemisch 5 Mi-
nuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgeroiscb filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2O°/oiger Natronlauge und in Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt und der wäßrige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden zweimal mit 5n/oiger Natriumthiosulfatlösung, dann noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter ver- ι ο minderten! Druck eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in 20 ecm Äthanol versetzt man darauf mit der berechneten Menge äthanolischcr Salzsäure. Nach einiger Zeit kristallisiert das Hydrochloric aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 210,5 bis 2120C.
Beispiele
4-(3-Methylamino-2-methyl-propyl)-9,10-dihydro-
4H-benzo[4,5]cyclohepta[J ,2-b]thiophen
Analog Beispiel 8 erhält man aus 0,7 g 4-(3-Methylamino - 2 - methyl - propyliden) - 9,10 - dihydro-4H-benzo[4.5]cyclohepta[l,2-b]thiophen, 1,0g rotem Phosphor, 5,6 ecm 56%iger .lodwasserstoffsäiire und 20 ecm Eisessig durch Erhitzen unter Rückfluß innerhalb von 10 Minuten die gewünschte Verbindung. Das reine Hydrogenoxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol—Äthanol bei 178 bis 18O0C (Zersetzung).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3-Methylamino-2-rnethylpropyliden)-9,10-dibydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[.l,2-b]thjopben war wie folgt hergestellt worden:
a) Zu einer Lösung von 2,0 g Chlorameisensäureäthylester in 15 ecm absolutem Benzol läßt man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 1,8 g 4-(3-Dimetbylamino-2-methyl-propyliden)-9,10-dihydro-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2- b]thiophen in 15 ecm absolutem Benzol bei Raumtemperatur zutropfcn. Anschließend erhitzt man das Reaktionsgemisch unter Rühren noch 2 Stunden zum Sieden, wäscht es nach dem Abkühlen dreimal mit 1 n-Salzsäure, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet die Benzollösung über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das reine 4-[3-(N-Methyl-N-ätnoxycarbonylarnino)-2-metbylpropyliden]-9.lO-dibydro-4H-benz.o[4,5]cyclohcpta-[l,2-b]thiophen. ni* = 1,5700.
b) Man erhitzt die Lösung von 1,7 g 4-[3-(N-Methyl-N-äthoxycarbonylamino)-2-methyl-propyliden]-so 9,10 - dihydro - 4 H - benzo[4,5Jcyclohepta[l ,2 - bjthiophen, 1,5 g Kaliumhydroxid und 15 ecm n-Butanol unter Rübren 5 Stunden in einer Stickstoffatmosphärc zum Sieden. Nach dem Abkühlen gibt man 20 ecm Toluol zu und wäscht fünfmal mit Wasser nach. Die organische Lös\ing wird darauf dreimal mit 2 n-Weinsäure ausgeschüttelt, die weinsaure Lösung unter Kühlen mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylencblorid extrahiert- Der Methylenchloridextrakt, wird anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmitte) verdampft.
Hydrochlorid: Eine Lösung der rohen Base in Aceton versetzt man mit der berechneten Menge acetonischer Salzsäure, filtriert nach einiger Zeit das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Aceton um. Das Hydrochlorid schmilzt bei 194 bis 195,50C (Zersetzung).
Beispiel 10
4-[2-(2-Piperidyl)-äthyl]-9,.10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
Analog Beispiel 9 erhält man aus 1 ,Og 4-[2-(2-Piperidyl) - äthyliden ] - 9,10 - dihydro - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen, 1,0 g rotem Phosphor, 5,6 ecm 56°/()ige Jodwasserstoffsäure und 20 ecm Eisessig durch Erhitzen unter Rückfluß innerhalb von 10 Minuten die gewünschte Verbindung. Die erhaltene Base wird im Hochvakuum destilliert, wobei das Diastereoisomerengemisch bei 165 bis 170'C bei 0,08 mm Hg als gelbliches öl übergeht.
Hydrochlorid: eine acetonische Lösung der destillierten Base versetzt man mit der berechneten Menge acetonischer Salzsäure. Nach mehreren Stunden filtriert man das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Aceton um. F. 164 bis 169°C (Zersetzung). Diastereoisomerengemisch.
Das alsAusgangssubstanz verwendete 4-[2-(2-Piperidyl) - äthyliden] - 9,10 - dihydro - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen war wie folgt hergestellt worden:
a) Eine Lösung von 2,6 g Chlorameisensäureäthylestcr in 15 ecm absolutem Benzol versetzt man mit der Lösung von 2,5 g 4-[2-(l-MethyI-2-piperidyl)-äthylidcn] - 9,10 - dihydro - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen in 15 ecm absolutem Benzol und läßt die erhaltene Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird anschließend dreimal mit 1 η-Salzsäure, dann noch dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das reine 4-[2-(l-Äthoxycarbonyl-2-piperidyl)-äthyliden]-9,10-dihydro-4H-benzot4,5]cyclohepta[l,2-b]- thiophen. nf - 1,5772.
b) Die Lösung von 2,0 g 4-[2-(l-Äthoxycarbonyl-2-piperidyl)-äthyliden]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen und 25 ecm 48%ige Bromwassers toffsä ure in 50 ecm Eisessig wird in einer Stickstoffatomosphäre 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionslösung in 250 ecm Eiswasser, stellt die Lösung mit Natronlauge stark alkalisch und schüttelt sie dreimal mit Methylenchlorid aus. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.
Hydrochlorid: Die Lösung des Rückstandes in Isopropanol wird mit der berechneten Menge isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Das 4-[2-(2-Piperidyl)-äthyliden]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophenhydrochlorid schmilzt bei 244 bis 247° C (Zersetzung) [Diastereoisomerengemisch].
Beispiel 11
4-(3-Methylamino-propyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[i,2-b]thiophen
a) 4-[3-(N-Methyl-N-äthoxycarbonylamino)-propyl]-9)10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen.
Zu einer Lösung von 21,0 g Chlorameisensäureäthylester in 70 ecm absolutem Benzol läßt man innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur eine Lösung von 18,0 g 4-(3-Dimethylamino-propyl)-9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thio-
phen (Herstellung s. Beispiel 1) in 70 ecm absolutem Benzol zutropfen. Anschließend erhitzt man das Reaktionsgemisch unter Rühren noch 5 Stunden zum Sieden, wäscht es nach dem Abkühlen dreimal mit 2 η-Salzsäure dann noch zweimal mit Wasser und trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das reine 4-[3-(N-Mcthyl-N-äthoxycarbonylamino) - propyl] - 9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen. η$ ■■= 1,5745.
b) 4-(3-Methylaminopropyl)-9,10-dihydro-4 H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1.2-b)thiophen
Man erhitzt die Lösung von 16,5 g 4-[3-(N-Methyl-N - äthoxycarbonylamino) - propyl] - 9,10 - dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen, 13,5 gKaliumhydroxid und 140 ecm n-Butanol unter Rühren 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand bei 80aC in einem Gemisch aus 140 ecm Wasser und 180 ecm 2 η-Schwefelsäure und kühlt die Lösung ab. Diese Lösung wird nun zweimal mit Hexan ausgeschüttelt, der organische Extrakt noch zweimal mit 2 η-Schwefelsäure extrahiert, die wäßrigen Extrakte unter Kühlen mit Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Methylenchloridextrakte über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Die Lösung des Rückstandes in 20 ecm Äthanol versetzt man darauf mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure. Nach einiger Zeit kristallisiert das Hydrochlorid aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 210,5 bis 2120C.
c) Die Abspaltung der Äthoxycarbonylgruppe aus der gemäß Beispiel 11, a hergestellten Verbindung kann auch mit Bromwasserstoff durchgeführt werden.
Die Lösung von 2 g 4-[3-(N-Methyl-N-äthoxycarbonylamino)-propyl]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen in 25 ecm 48(l/oiger Bromwasserstoffsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann gießt man in 250 ecm Eiswasser, stellt die erhaltene Lösung mit Natronlauge alkalisch und schüttelt die Lösung dreimal mit Methylenchlorid aus. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in Äthanol versetzt man darauf mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure. Nach einiger Zeit kristallisiert das Hydrochlorid aus. F. 210,5 bis 2120C aus Äthanol.
Beispiel 12
4-(3-Methylamino-2-methyl-propyl)-9,10-dihydro-4 H-benzo [4,5]cyclohepta [l,2-b]thiophcn
Beispiel 13
4-[2-(2-Piperidyl)-äthyl]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
Analog Beispiel 11 erhält man durch Umsetzen von 4-[2-(l-Methy1-2-piperidyl)-äthyl]-9,10-dihydro-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen (Herstellung S. Beispiel 5) mit Chlorameisensäureäthylester und anschließender Hydrolyse die im Titel genannte Verbindung. Das Diastereoisomerengemisch destilliert bei einem Druck von 0,08 mm Hg bei 165 bis 17O0C als gelbliches öl.
Hydrochlorid: Eine acetonische Lösung der destillierten Base versetzt man mit der berechneten
,5 Menge acetonischer Salzsäure. Nach mehreren Stunden filtriert man das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Aceton um. F. 164 bis 1690C (Zersetzung) [Diastereoisomerengemisch].

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophenen der allgemeinen Formel
    55
    60
    Analog Beispiel 11 erhält man durch Umsetzen von 4-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen (Herstellung s. Beispiel 4) mit Chlorameisensäureäthylester und anschließender Hydrolyse die gewünschte Verbindung. Das reine Hydrogenoxalal schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol—Äthanol bei 178 bis 1800C (Zersetzung).
    H CH2-CH-CH-N-R*
    Ri R2 R3
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R3 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder R3 und R4 mit dem Stickstoffatom zusammen die 1-Pyrrolidinyl-, die Piperidinyl- oder eine 4 - (niederes Alkyl) - piperazinylgruppc bedeuten oder R3 mit R1 zusammen die Di- oder Trimethylengruppe bzw. mit R2 zusammen die Trioder Tetramethylengruppe bedeuten, wobei R1 bzw. R2 für Wasserstoff steht, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, das man in an sich bekannter Weise ein 9,10- Dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]-thiophen der allgemeinen Formel
    CH — CH — CH — N — R4
    in der R1 bis R1 die angegebene Bedeutung haben, X und Y zusammen eine zweite Bindung oder X die Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom bedeuten, mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor unter Erhitzen reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, sofern R4 die Methylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Chlorameisensäurecster der allgemeinen Formel
    Cl — COOR5
    in der R5 eine niedrigmolekulare Alkyl· oder
    709 MW546
    11 12
    Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt, das entstandene Urethan der allgemeinen Formel
    H CH2-CH-CH-N-COOR5 R1 R2 R3
    in der R1 bis R3 und R5 die angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
    Bei Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.
    709 648/346 9.67 © Bundesdruckerei Berlin
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