CH473823A - Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-Derivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-B   enzo[4,Sjcyclohepta[      1.,2-b]    thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel 1 (siehe Formelblatt) und ihren Säureadditionssalzen, worin   Rt    ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R3 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder R3 mit R, zusammen die Dimethylen- oder die Trimethylengruppe, bzw. mit R2 zusammen die Trimethylen- oder die Tetramethylengruppe bedeuten, wobei das andere der Symbole   Rl    und R2 für ein Wasserstoffatom steht.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein 4H-Benzo[4,5]cyclo-   hepta[1 ,2-b]thiophen-Derivat    der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor unter Erhitzen reduziert, und das Reduktionsprodukt gegebenenfalls durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren in seine Säureadditionssalze überführt.



   Die neuen Verbindungen der Formel 1 besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch starke, für Antidepressiva typische Wirkungen aus, die sich am Tier u. a. in einer Hemmung der durch Reserpin oder Tetrabenazin hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome äussern. Die Verbindungen potenzieren die Noradrenalinwirkung und besitzen vorwiegend zentral gerichtete anticholinergische Effekte. Die sedativ/neuroleptischen Eigenschaften sind bei den Substanzen nur mässig entwickelt. Die antidepressive Wirkung ist also insofern spezifisch, als die dämpfenden Eigenschaften bei den Verbindungen eher zurücktreten. Die Toxizität der Verfahrensprodukte ist verhältnismässig gering.



   Die neuen Verbindungen sollen zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen, vor allem des depressiven Formenkreises Verwendung finden, ebenso können sie zur Therapie psychosomatischer Störungen verwendet werden. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze verabreicht.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
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   Beispiel 4-[2-(2-Piperidyl)-äthyl]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]    cyclohepta[1,2-bjthiophen   
Das Gemisch von   1,0    g   4-[2-(2-Piperidyl)-äthyliden]-      9,10    - dihydro -   4H-benzo[4,5]cydohepta1,2-    b]thiophen, 1,0 g rotem Phosphor, 5,6 ccm 56-proz. Jodwasserstoffsäure und 20 ccm Eisessig wird 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Die erhaltene Base wird im Hochvakuum destilliert, wobei das Isomerengemisch bei 165 bis   170     unter einem Druck von 0,08 mm Hg als gelbliches   öl    übergeht.



   Hydrochlorid: Eine acetonische Lösung der destillierten Base versetzt man mit der berechneten Menge acetonischer Salzsäure. Nach mehreren Stunden filtriert man das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Aceton um. Smp. 164 bis   169C    (Zers.) (Isomerengemisch).



   Das als Ausgangssubstanz verwendete   4-[2-(2-Piper-      idyl) - äthylidenj - 9, 10-dihydro-4H -benzo[4,5]cyclohepta      [1,2-bithiophen    wird wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 2,6 g Chlorameisensäureäthylester in 15 ccm abs. Benzol versetzt man mit der Lösung von 2,5 g   4-[2-(1-Methyl-2-piperidyl)-äthyliden]-9    10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen in 15 ccm abs. Benzol und lässt die erhaltene Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird anschliessend dreimal mit 1-n. Salzsäure, dann noch dreimal mit Wasser gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet.

   Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das reine 4-[2-(1-Äthoxycarbonyl-2-piperidyl)-   äthyliden]-9,1 O-dihydro-4H-benzo[4,5lcyclohepta[l ,2-b]    thiophen.   n2D      1,5772.    b) Die Lösung von 2,0 g   4-[2-(1-Äthoxycarbonyl-2-      piperidyl)-äthyliden1 -9,10-dihydro-4H-benzo[4,5lcyclo-      hepta[1,2-b]thiophen    und 25 ccm 48prozentiger Bromwasserstoffsäure in 50 ccm Eisessig wird in einer Stickstoffatmosphäre 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionslösung in 250 ccm Eiswasser, stellt die Lösung mit Natronlauge stark alkalisch und schüttelt sie dreimal mit Methylenchlorid aus.

   Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.



   Hydrochlorid: Die Lösung des Rückstandes in Isopropanol wird mit der berechneten Menge isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Das 4 [2-(2-Piperidyl)-äthyliden]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]   cyclohepta[1,2-b]thiophen-hydrochlorid    schmilzt bei 244 bis   247O    (Zers.) (Isomerengemisch).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, worin R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R3 eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder R8 mit R1 zusammen die Dimethylen- oder die Trimethylengruppe, bzw.

   mit R2 zusammen die Trimethylen- oder die Tetramethylengruppe bedeuten, wobei das andere der Symbole R1 und R2 für eine Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4H Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivat der allgemeinen Formel II, worin R,, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Iodwasserstoff und rotem Phosphor unter Erhitzen reduziert, und das Reduktionsprodukt gegebenenfalls durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren in seine Säureadditionssalze überführt.