AT205035B - Verfahren zur Gewinnung von neuen, optisch aktiven, schwefelhaltigen Phenothiazin-Derivaten aus den entsprechenden Racematen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Gewinnung von neuen, optisch aktiven, schwefelhaltigen Phenothiazin-
Derivaten aus den entsprechenden Racematen 
Es wurde gefunden, dass man zu den bisher unbekannten, optisch aktiven Phenothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I : 
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 worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-   (Ci-Ce),   Aryl-oder Aralkylgruppe bedeutet und   R2   für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe (C1-C4) steht, gelangen kann, indem man eine racemische Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Carbonsäure in ein Gemisch diastereomerer Salze überführt, dieses durch fraktionierte Kristallisation in die optisch aktiven Salze der beiden Antipoden spaltet und aus diesen die enantiomorphen Phenothiazin-Basen in Freiheit setzt. 



   In der im Prioritätsintervall ausgegebenen österr. Patentschrift Nr. 198273 wird die Herstellung der hier als Ausgangsmaterial benutzten racemischen Phenothiazin-Derivate der Formel I beschrieben. 



   Die Ausführung des Verfahrens erfolgt vorzugsweise so, dass man z. B. ein racemisches   3-Methyl-   mercapto-phenothiazin-Derivat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton löst und mit der berechneten Menge der Lösung einer geeigneten optisch aktiven organischen Säure, wie z. B.   Di-p-toluyl-D-weinsäure   oder Dibenzoyl-D-weinsäure, versetzt und auskristallisieren lässt. 



   Die Salzbildung kann auch derart erfolgen, dass äquimolare Mengen des Racemats und der optisch aktiven Säure in einem geeigneten Lösungsmittel durch Erwärmen direkt gelöst werden. 



   Wenn Aceton als Lösungsmittel verwendetwird, kristallisiert nach kurzer Zeit das linksdrehende
Salz der rechtsdrehenden Phenothiazin-Base aus. 



   Dieses optisch aktive Salz wird abfiltriert und mit frischem Lösungsmittel noch einige Male in der
Siedehitze digeriert. Der in der Mutterlauge sich befindende linksdrehende Antipode lässt sich durch Kristallisation des entsprechenden Di-p- toluyl-L-tartrats reinigen. 



   Durch Spalten der optisch aktiven, kristallinen
Salze erhält man die beiden optisch aktiven   3 - Methylmercaptophenothiazin - Derivate   der
Formel I. 



   Die Aufspaltung der racemischen Phenothiazin-
Derivate der Formel I in ihre optischen Antipoden hat zu einer therapeutisch verwertbaren Auftrennung der pharmakodynamischen Eigen- schaften geführt. Beide Stereoisomeren besitzen die für diese 3-Mercapto-phenothiazin-Derivate allgemein bekannten pharmakologischen Eigenschaften : Sie entfalten u. a. ausgesprochen spasmolytische, histaminolytische, sympathikolytische und adrenolytische Wirkungen sowie eine ausgeprägte sedative oderberuhigende Wirkung.

   Dabei zeichnet sich aber das rechtsdrehende Isomere gegenüber dem linksdrehenden und dem Racemat durch eine stärkere Wirkungsweise aus, u. zw. vor allem hinsichtlich der Adrenalin-Hemmung und der narkosepotenzierenden Wirkung, wo die Aktivität   fünf-bis sechsmal   bzw.   1, 5   bis zweimal stärker beim rechts- als beim linksdrehenden Antipoden ist. Unerwarteterweise hat es sich aber gezeigt, dass die linksdrehende Verbindung hinsichtlich gewisserpharmakologischer Eigenschaften spezifischer wirkt als die rechtsdrehende Verbindung und dass dementsprechend gewisse Indikationen auf Behandlung mit dem linksdrehenden Derivat besser ansprechen. 



   Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, optisch aktiven Basen sind bei Zimmertemperatur kristallin und bilden mit Säuren feste, beständige, optisch aktive Salze. Sie sollen in der Therapie verwendet werden. 



   Die Substitutionsstellen im Phenothiazin-Gerüst sind nach Beilstein, 4. Aufl., Band 27, S. 63 numeriert : 

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In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



  Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert. 
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 : (+) -3-Methylmercapto-lO-[2'-toluyl)-D-tartrat. 



   400 g racemisches   3-Methylmercapto-1O-[2'-   
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 säure-monohydrat werden in 4000 cm3 Aceton bei   400 gelöst.   Nach dem Animpfen lässt man unter Rühren zuerst bei Zimmertemperatur während 20 Stunden und dann bei 0  während 3 Stunden kristallisieren und filtriert ab. Auf dem Filter wäscht man mit 500 cm3 Aceton nach. Das feuchte Produkt wird dreimal mit der siebenfachen Menge Aceton während jeweils 5 Stunden unter Rühren ausgekocht. Das analysenreine Di- (p- 
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   (N-methyl-piperidyl-2") -äthyl-l']- phenothia-methyl-piperidyl-2") -äthyl-l']-phenothiazin-di- (p-    toluyl)-D-tartrat, 300 cm3 konz. Salzsäure, verdünnt mit 1500 cm3 Wasser, und 1500 cm3 Äther werden bis zur klaren Lösung in einem Kolben gerührt.

   Die Ätherlösung wird im Scheidetrichter abgetrennt und die wässerige Schicht noch dreimal mit je 300 cm3 Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und die   Di- (p-toluyl)-D-weinsäure   durch Abdampfen des Äthers zurückgewonnen. Die wässerige Schicht wird mit Eis gekühlt, mit 450   cm3     30% iger   Natronlauge alkalisch gemacht und die ausgeschiedene ölige Base einmal mit 1500 cm3 und zweimal mit 500 cm3 Benzol ausgeschüttelt. Die Benzollösung wird mit 1000   cm3   Wasser ausgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Benzols im Vakuum bleiben 159 g der öligen Base zurück. 



  2 g dieser Base werden aus 5 cm3 Isopropanol kristallisiert ; Smp.   60-620,   [   Do   =   +20, 50+   ¯2  (c=1,Äthanol). 



   Das Fumarat wird hergestellt, indem man 131 g der öligen Base in 400   cm3   abs. Äthanol löst und zu einer Lösung von 43 g Fumarsäure gelöst in 600 cm3 abs. Äthanol gibt. Das sofort auskristallisierende Fumarat wird aus 1000 cm3 abs. Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 
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    [2'- (N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-l']-=+16, 0 , 2  (c-l,   Pyridin).
Beispiel 2 : (-)-3-Methylmercapto-10- [2'- (N- 
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 L-tartat. 



   Aus den Mutterlaugen der im Beispiel 1 beschriebenen Kristallisation zur Abtrennung des linksdrehenden Salzes wird durch Eindampfen und anschliessendes Freisetzen der Base, wie im Beispiel 1 unter b) beschrieben, ein Antipodengemisch des3-Methylmercapto-10-[2'-(N-methyl-piperidyl-   2")-äthyl-1']-phenothiazins   mit dem Drehwert 
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50 g dieses Antipodengemisches und 54, 6 g   Di- (p-toluyl)-L-weinsäure-monohydrat   werden bei 40  in 500 cm3 Aceton gelöst. Nach dem Animpfen lässt man unter Rühren zuerst bei Zimmertemperatur während 20 Stunden und dann bei 0  während 3 Stunden kristallisieren und filtriert ab. Auf dem Filter wäscht man mit 100 cm3 Aceton nach. Das feuchte Kristallisat wird dreimal mit der siebenfachen Menge Aceton während jeweils 5 Stunden unter Rühren ausgekocht.

   Das analysenreine Di- (p-toluyl)-L-tartrat des   (-)-3-   
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 L-tartrat, 54 cm3 konz. Salzsäure, verdünnt mit 270 cm3 Wasser und 270 cm3 Äther werden bis zur klaren Lösung in einem Kolben gerührt. Die Ätherlösung wird im Scheidetrichter abgetrennt und die wässerige Schicht noch dreimal mit je 50   cm   Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und die   Di- (p-toluyl)-L-weinsäure   durch Abdampfen des Äthers zurückgewonnen. Die wässerige Schicht wird mit Eis gekühlt, mit 80 cm3 30   % figer   Natronlauge alkalisch gemacht und die ausgeschiedene ölige Base einmal mit 300 cm3 und zweimal mit je 
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 und über Magnesiumsulfat getrocknet.

   Nach dem Abdestillieren des Benzols im Vakuum bleiben 30 g der öligen Base zurück. 2 g dieser Base werden aus 6 cm3 Isopropanol kristallisiert. Smp.   60-62  ,   
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Das Fumarat wird hergestellt, indem man 28 g der öligen Base in 85 cm3   abs. Äthanol löst   und zu einer Lösung von 9, 2 g Fumarsäure, gelöst in 130 cm3 abs. Äthanol, gibt. Das sofort auskristallisierende Fumarat wird aus 210 cm3 abs. Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das analysenreine 
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Claims (1)

1. -3-Methylmercapto-1O-[2'- (N-PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Gewinnung von neuen, optisch aktiven, schwefelhaltigen Phenothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI3.1 worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- (Ci-Cg), Aryl-oder Aralkylgruppe bedeutet und R2 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe (Ci-C4) steht, aus den entsprechenden Racematen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung der Formel I EMI3.2