CH366279A - Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten, optisch aktiven, schwefelhaltigen Phenothiazin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten, optisch aktiven, schwefelhaltigen Phenothiazin-DerivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten, optisch aktiven, schwefelhaltigen Phenothiazin-Derivaten Es wurde gefunden, dass man zu bisher unbe kannten, optisch aktiven Phenothiazin-Derivaten der Formel I:
EMI0001.0004
in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- gruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, und R2 für ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, gelangen kann,
indem man eine racemische Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Carbonsäure in ein Gemisch diastereomerer Salze überführt, dieses durch frak tionierte Kristallisation in die optisch aktiven Salze der beiden Antipoden spaltet und aus diesen die enantiomorphen Phenothiazin-Basen in Freiheit setzt.
Im Patent Nr. 360059 wird die Herstellung der hier als Ausgangsmaterialien benutzten racemischen Phenothiazin-Derivate der Formel I beschrieben.
Die Ausführung des erfindungsgemässen Ver fahrens erfolgt vorzugsweise so, dass man z. B. ein racemisches 3-Methylmercapto-phenothiazin-Derivat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, löst und mit der berechneten Menge der Lösung einer geeigneten optisch aktiven organi schen Säure, wie z. B. Di-p-toluyl-D-weinsäure oder Di-benzoyl-D-weinsäure, versetzt und auskristallisie ren lässt.
Die Salzbildung kann auch so erfolgen, indem äquimolare Mengen des Racemats und der optisch aktiven Säure im geeigneten Lösungsmittel durch Er wärmen direkt gelöst werden.
Wenn Aceton als Lösungsmittel verwendet wird, kristallisiert nach kurzer Zeit das linksdrehende Salz der rechtsdrehenden Phenothiazin-Base aus. Dieses optisch aktive Salz wird abfiltriert und mit frischem Lösungsmittel noch einige Male in der Siedehitze digeriert.
Der in der Mutterlauge sich befindende links drehende Antipode lässt sich durch Kristallisation des entsprechenden Di-p-toluyl-L-tartrats reinigen.
Durch Spalten der optisch aktiven kristallinen Salze erhält man die beiden optisch aktiven 3-Methyl- mercapto-phenothiazin-Derivate der Formel I.
Die Auftrennung der Phenothiazin-Derivate der Formel I in ihre optischen Antipoden hat zu einer therapeutisch verwertbaren Auftrennung der pharma kologischen Eigenschaften geführt.
Beide Stereoiso- meren besitzen die für diese 3-Mercapto-pheno- thiazin-Derivate allgemein bekannten pharmako- dynamischen Eigenschaften:
Sie entfalten u. a. aus gesprochene spasmolytische, histaminolytische sym- pathikolytische und adrenolytische Wirkungen sowie eine ausgeprägte sedative oder beruhigende Wirkung. Dabei zeichnet sich aber das rechtsdrehende Isomere gegenüber dem linksdrehenden und dem Racemat durch eine stärkere Wirkungsweise aus, und zwar vor allem hinsichtlich der Adrenahn-Hemmung und der narkosepotenzierenden Wirkung, wo die Aktivi tät fünf- bis sechsmal bzw.
1,5- bis zweimal stärker beim rechts- als beim linksdrehenden Antipoden ist. Unerwarteterweise hat es sich aber gezeigt, dass die linksdrehende Verbindung hinsichtlich gewisser pharmakologischer Eigenschaften spezifischer wirkt als die rechtsdrehende Verbindung, und dass dem entsprechend gewisse Indikationen auf Behandlung mit dem linksdrehenden Derivat besser ansprechen.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten, optisch aktiven Basen sind bei Zimmertempera tur kristallin und bilden mit Säuren feste, beständige, optisch aktive Salze. Sie sollen in der Therapie ver wendet werden. Die Substitutionsstellen im Phenothiazingerüst sind nach Beilstein, 4. Auflage, B. 27, S. 63 nume riert:
EMI0002.0007
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert. <I>Beispiel 1</I> (+)-3-Methylmercapto-10-[2'-(N-methyl-piperidyl- 2")-äthyl-1']-phenothiazin a) (+)-3-Methyhmercapto-10-[2'-(N-methyl-pi peridyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin-di-(p-toluyl)- D-tartrat. 400 g racemisches 3-Methylmercapto-10-[2'-(N- methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin (Smp. 72 bis 74 ) und 436 g Di-(p-toluyl)
-D-weinsäure-mono- hydrat werden in 4000 cm3 Aceton bei 40 gelöst. Nach dem Animpfen lässt man unter Rühren zuerst bei Zimmertemperatur während 20 Stunden und dann bei 0 während 3 Stunden kristallisieren und filtriert ab. Auf dem Filter wäscht man mit 500 cm3 Aceton nach. Das feuchte Produkt wird dreimal mit der 7fachen Menge Aceton während jeweils 5 Stun den unter Rühren ausgekocht.
Das analysenreine Di- (p-toluyl)-D-tartrat des (+)-3-Methylmercapto-10- [2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazins hat den Zersetzungspunkt 152-154 . [a]20 = -70,0 2 (c = 0,27, Äthanol). b) (+) - 3 -Methylmercapto -10-[2'-(N-methyl-pi- peridyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin.
350 g (+)-3-Methylmercapto-10-[2'-(N-methyl- piperidyl-2") - äthyl-1']-phenothiazin-di-(p-toluyl)-D- tartrat, 300 cm3 konz. Salzsäure, verdünnt mit 1500 cm3 Wasser, und 1500 cm3 Äther werden bis zur klaren Lösung in einem Kolben gerührt. Die Atherlösung wird im Scheidetrichter abgetrennt, und die wässerige Schicht noch dreimal mit je 300 cm:, Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und die Di-(p-toluyl)-D- weinsäure durch Abdampfen des Äthers zurückge wonnen. Die wässerige Schicht wird mit Eis ge kühlt, mit 450 cm-- 30 loiger Natronlauge alkalisch gemacht, und die ausgeschiedene ölige Base einmal mit 1500 cm- und zweimal mit 500 cm3 Benzol aus geschüttelt. Die Benzollösung wird mit 1000 cm3 Wasser ausgewaschen und über Magnesiumsulfat ge trocknet.
Nach dem Abdestillieren des Benzols im Vakuum bleiben 159 g der öligen Base zurück. 2 g dieser Base werden aus 5 cm3 Isopropanol kristalli siert; Smp. 60-62 . [a]D = + 20,5 2 (c - 1, Äthanol).
Das Fumarat wird hergestellt, indem man 131 g der öligen Base in 400 cm3 abs. Äthanol löst und zu einer Lösung von 43 g Fumarsäure gelöst in 600 cm3 abs. Äthanol gibt. Das sofort auskristalli sierende Fumarat wird aus 1000 em3 abs. Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so das analysenreine Fu- marat des (+)-3-Methylmercapto-10-[2'-(N-methyl- piperidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazins vom Smp. 143 bis 145 . [a120 = -:- 16,0 2 (c = 1, Pyridin). <I>Beispiel 2</I> (-)-3-Methylmereapto-10-[2'-(N-methyl-piperidyl- 2")-äthyl-1']-phenothiazin a) (-) - 3 - Methylmercapto -10 - [2'- (N-methyl-pi peridyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin-di-(p-toluyl)- L-tartrat.
Aus den Mutterlaugen der im Beispiel 1 beschrie benen Kristallisation zur Abtrennung des links drehenden Salzes wird durch Eindampfen und an schliessendes Freisetzen der Base wie im Beispiel 1 unter b) beschrieben ein Antipodengemisch des 3 -Methylmereapto -10- [2'- (N-methyl-piperidyl-2")- äthyl-1']-phenothiazins mit dem Drehwert [a]2 = -15,0 2 (c - 1, Äthanol) erhalten.
50 g dieses Antipodengemisches und 54,6 g Di- (p-toluyl)-L-weinsäure-monohydrat werden bei 40 in 500 cm3 Aceton gelöst. Nach dem Animpfen lässt man unter Rühren zuerst bei Zimmertemperatur während 20 Stunden und dann bei 0 während 3 Stunden kristallisieren und filtriert ab. Auf dem Filter wäscht man mit 100 cm3 Aceton nach. Das feuchte Kristallisat wird dreimal mit der 7fachen Menge Aceton während jeweils 5 Stunden unter Rühren ausgekocht.
Das analysenreine Di-(p-toluyl)-L-tartrat des (-)-3-Methylmercapto-10-[2'-(N-methyl-piperidyl- 2")-äthyl-1']-phenothiazins hat den Zersetzungspunkt 152-154 . [a] D =+ 69,9 2 (c = 0,25, Äthanol).
b) (-) - 3 - Methylmercapto -10 - [2'- (N-methyl-pi- peridyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin. 63 g (-)-3-Methylmercapto-10-[2'-(N-methyl piperidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin-di-(p-toluyl)-L- tartrat, 54 cm3 konz. Salzsäure, verdünnt mit 270 cm3 Wasser, und 270 cm3 Äther werden bis zur klaren Lösung in einem Kolben gerührt.
Die Ätherlösung wird im Scheidetrichter abgetrennt und die wässerige Schicht noch dreimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Di-(p-toluyl)-L-weinsäure durch Abdampfen des Äthers zurückgewonnen. Die wässe rige Schicht wird mit Eis gekühlt, mit 80 cm3 309/oiger Natronlauge alkalisch gemacht und die ausgeschiedene ölige Base einmal mit 300 cm3 und zweimal mit je 100 cms Benzol ausgeschüttelt.
Die Benzollösung wird mit 200 cm-' Wasser ausgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Benzols im Vakuum bleiben 30 g der öligen Base zurück. 2 g dieser Base werden aus 6 cm3 Isopropanol kristallisiert; Smp. 60-62 , [a120 = -20,6 2 (c = 1, Äthanol).
Das Fumarat wird hergestellt, indem man 28 g der öligen Base in 85 cms abs. Äthanol löst und zu einer Lösung von 9,2 g Fumarsäure gelöst in 130 cm3 abs. Äthanol gibt. Das sofort auskristallisierende Fumarat wird aus 210 cm?- abs. Äthanol umkristalli siert.
Man erhält so das analysenreine Fumarat des (-)-3-Methylmercapto-10-[2'-(N-methyl-piperidyl-2")- äthyl-1']-phenothiazins vom Smp. 143-145 . [a] D = -16,3o 2o (c = 1, Pyridin).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von bisher unbekann ten, optisch aktiven, schwefelhaltigen Phenothiazin- Derivaten der Formel I: EMI0003.0042 in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- gruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, und R2 für ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, dadurch gekennzeichnet,dass man eine race- mische Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Carbonsäure in ein Gemisch diastereomerer Salze überführt, dieses durch frak tionierte Kristallisation in die optisch aktiven Salze der beiden Antipoden spaltet und aus diesen die enantiomorphen Phenothiazin-Basen in Freiheit setzt.
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