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Verfahren zur Herstellung von d(-)-1,2-3,4-Diepoxybutan Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von d(-)-1,2-3,4-Diepoxybutan.
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Es ist bekannt, daß racemisches 1,2-3,4-Diepoxybutan bei intravenöser
Administration beim Menschen in gewissem Grade die Entwicklung von Hodgkins Krankheit
und von Lymphoreticulosarcomen verhindert, während die entsprechende Mesoverbindung
nur von sehr geringer Wirkung gegen diese Krankheiten ist und in vielen Fällen lokalen
Schmerz und Ödeme verursacht.
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Es wurde gefunden, daß d(-)-1,2-3,4-Diepoxybutan bei oraler, subcutaner
oder intravenöser Administration eine wesentlich geringere Toxicität als die entsprechende
racemische oder Mesoverbindung oder das 1(-)-1,2-3,4-Diepoxybutan hat, was den in
der nachstehenden Tabelle angegebenen Ergebnissen bei Toxicitätsbestimmungen an
der Maus zu entnehmen ist, bei denen die lethale Dosis, LDSO, in ml Lösung mit einer
Dichte 1,1 je kg Körpergewicht bestimmt wurde.
| Administration I Meso I Rac I d I 1 |
| Oral ........... 0,03 0,10 0,15 0,04 |
| Subcutan ....... 0,02 0,06 0,11 0,04 |
| Intravenös ..... 0,03 0,07 0,11 0,05 |
Das d(-)-1,2-3,4-Diepoxybutan kann deshalb in größeren Dosen als die anderen entsprechenden
Verbindungen administriert werden, wodurch eine stärkere und länger andauernde heilende
Wirkung ohne schädliche Nebenwirkungen bei den Patienten erzielt werden kann. Es
ergab sich aus diesen Ergebnissen die Aufgabe, ein Verfahren zu finden, durch welches
in einfacher Weise gute Ausbeuten an d(-)-1,2-3,4-Diepoxybutan erhalten werden können.
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Die Erfindung löst diese Aufgabe durch ein Verfahren, welches darin
besteht, daß 1(-)-2,3-Dichlor- oder 1(-)-2,3-Dibrombutan-1,4-diol oder d(-)-1,4-Dichlor-oder
d(-)-1,4-Dibrombutan-2,3-diol mit einer starken Base behandelt wird. Aus dem bei
diesem Verfahren erhaltenen Reaktionsgemisch wird das gebildete d(-)-1,2-3,4-diepoxybutan
in üblicher Weise, die in den Beispielen näher beschrieben ist, isoliert.
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Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden als starke Basen zweckmäßig
Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyde oder quaternäre Ammoniumhydroxyde verwendet,
und das Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt,
das wie z. B. Äther, Methylenchlorid oder Benzol keine Hydroxylgruppe oder Hydroxylgruppen
enthält.
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Die beim Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsverbindungen angewendeten
optisch aktiven Dihalogenbutandiole können wie folgt hergestellt werden. 1(-)-2,3-Dichlor-
und 1(-)-2,3-Dibrombutan-1,4-diol; die durch das Verfahren gemäß der Erfindung infolge
einer Walden-Umlagerung an den Kohlenstoffatomen in der 2- und 3-Stellung in d(-)-1,2-3,4-Diepoxybutan
umgewandelt werden, können aus den entsprechenden racemischen Di-hemi-succinaten
hergestellt werden, aus denen die d(-)-Isomeren praktisch vollständig durch fraktionierte
Kristallisation als Monosalze des Yohimbins oder Apoyohimbins entfernt werden können,
während die 1(-)-Isomeren in der Mutterlauge von der Kristallisation der :Monosalze
verbleiben und in verschiedener Weise isoliert werden können. So können z. B. die
in der Mutterlauge vorhandenen 1(-)-Isomeren über die Disalze ihrer Di-hemi-succinate
mit Yohimbin oder Apoyohimbin und anschließende Alkoholyse dieser Disalze oder durch
direkte Alkoholyse der in der Mutterlauge vorhandenen 1(-)-isomeren Di-hemi-succinate
der Dihalogenbutandiole erhalten werden. d(-)-1,4-Dichlor- und d(-)-1,4-Dibrombutan-2,3-diol
können durch Reaktion von d(-)-Threitol d(-)-Butan-1,2,3,4-tetrol) mit HCl bzw.
HBr hergestellt werden.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung wird in den folgenden Beispielen,
in denen zur Vereinfachung die d(-)-Verbindungen bzw. 1(-)-Verbindungen lediglich
als d-Verbindungen bzw. 1-Verbindungen bezeichnet sind, näher erläutert.
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Beispiel 1 Herstellung von 1-2,3-Dichlorbutan-1,4-diol 213g gasförmiges
Chlor, das mit Stickstoff verdünnt ist, werden im Laufe von 6 Stunden bei -15°C
unter
kräftigem Rühren in eine Üsung von Q54 g cis-Buten-(2)-diol-(1,4)
in 1200 ml 20°/jger Salzsäure eingeleitet, und das Reaktionsgemisch wird dann sechsmal
mit je 1200 ml Äther extrahiert. Der gesamte Ätherextrakt wird dreimal mit je 60
ml Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert
wird. Als Destillationsrest wird rohes racemisches 2,3-Dichlorbutan-1,4-diol, 150
g, erhalten, das ohne Reinigung in 195 ml wasserfreiem Pyridin gelöst wird. Die
Lösung wird mit 198 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt, und das Gemisch wird 16 Stunden
lang geschüttelt, worauf das erhaltene Reaktionsprodukt mit 1800 ml 5 n-Salzsäure
verrührt wird. Nach 2 Stunden wird das ausgeschiedene kristalline racemische 2,3-Dic2hlorbutan-1,4-diol-di-hemisuccinat
abfiltriert und aus 300 ml Wasser umkristallisiert. Das umkristallisierte Produkt
schmilzt bei 122,5 bis 123°C. 179,5 g des erhaltenen racemischen 2,3-Dichlorbutan-1,4-diol-di-hemi-succinats
werden in 500 ml 99,9°/oigem Äthanol gelöst, und die Lösung wird auf 70°C erhitzt
und dann mit 88,5 g Yohimbin versetzt. Nach 48stündigem Stehen wird das auskristallisierte
Monoyohimbinsalz von d-2,3-DicWorbutan-1,4-diol-di-hemi-succinat abfiltriert und
mit 250 ml 99,90/@gem Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden
kombiniert und mit 60 ml 10 n äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf das Gemisch
3 Stunden lang am Rückfluß gekocht wird. Eine geringe Menge von Yohimbinhydrochlorid
wird abfiltriert und das Filtrat auf dem Wasserbad im Vakuum eingedämpft. Nach Zusatz
von 250m1 Chloroform zum Konzentrat kristallisiert das gebildete 1-2,3-Dichlorbutan-1,4-diol
aus. Es wird abfiltriert und zweimal aus je 250 ml Chloroform umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt des so gereinigten Produktes liegt bei 88 bis 89°C, und .es hat
eine Drehung [a]ö _ -6,3° (Methanol). Herstellung von d-1,2-3,4-Diepoxybutan Einer
Lösung von 15,9g 1-2,3-Dichlorbutan-1,4-diol in 200 ml Äther wird im Laufe von 20
Minuten unter Rühren eine warme Lösung von 12,4 g Kaliumhydroxyd in 6,5 ml Wasser
zugetropft, worauf das Gemisch weitere 30 Minuten lang gerührt wird. Die Ätherphase
des Reaktionsgemisches wird abgetrennt und über festem K O H getrocknet und dann
filtriert. Durch Abdestillation des Äthers wird d-1,2-3,4-Diepoxybutan erhalten,
das bei atmosphärischem Druck destilliert wird. Das Destillat kristallisiert beim
Abkühlen. Die Verbindung siedet bei 760 mm Hg bei 144,5°C, schmilzt bei 23,5 bis
24°C und hat eine Drehung [a]2£)0 = =23,6° (c = 2, Chloroform). Beispiel 2 Herstellung
von 1-2,3-pibrombutan-1,4-diol A. 124g racemisches 2,3-Dibrombutan-1,4-diol werden
in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wird mit 100 g Bernsteinsäureanhydrid
versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden lang geschüttelt und dann mit kalter verdünnter
Salzsäure' verrührt. Das dabei ausgeschiedene racemische 2,3-Dibrombuta.n-1,4-diol-di-hemi-succinat
wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 112 g der bei 96 bis 98°C schmelzenden
unreinen Verbindung werden in 250 ml 99,9°/jgem Äthanol gelöst, und die warme Lösung
wird-mit 44,3 g Yohimbin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei
20°C aufbewahrt, worauf das ausgeschiedene Monoyoliimbinsalz der Verbindung abfiltriert
und mit 99,90/jgem Äthanol gewaschen wird. Die Mutterlauge von der Kristallisation
des 1Vfonoyohimbinsalzes und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und durch Zusatz
von 99,9°/jgem Äthanol auf 1000 rpl verdünnt. Die verdünnte Lösung wird zum Sieden
'erhitzt und dann mit 88,5 g Yohimbin Versetzt, worauf das Gemisch 24 Stunden lang
bei etwa 20°C aufbewahrt wird. Das dabei auskristallisierte Diyohimbinsalz wird
abfiltriert und mit 99,9°/jgem Äthanol gewaschen, worauf es in 200 ml 99,9°/oigem
Äthanol suspendiert wird. Die Suspension wird mit 40 ml 10 n äthanolischer Salzsäure
versetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt und
dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Yohimbin-hydrochlorid wird abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum bis zur Kristallisation eingedampft. Nach Zusatz von Chloroform
und 3stündiger Aufbewahrung bei Zimmertemperatur wird das ausgeschiedene unreine
1-2,3-Dibrombutan-1,4-diol abfiltriert und durch Umkristallisation aus Chloroform
gereinigt. Die gereinigte Verbindung schmilzt bei 114 bis 115°C und hat eine Drehung
[a] ö = -40,4° ('Methanol).
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An Stelle des zum Lösen des Di-hemi-succinates und zur Suspendierung
des Diyohimbinsälzes verwendeten 99,9°/oigen Äthanols können auch die gleichen Mengen
Methanol verwendet werden.
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B. An Stelle des Yohimbins kann für die Herstellung des 1-2,3-Dibrombutan-1,4-diols
auch Apoyohimbin verwendet werden, und zwar bei Anwendung von 112 g des racemischen
2,3-Dibrombutan-1,4-diol-di-hemi-succinats 42 g Apoyohimbin für die Kristallisation
des Monosalzes und 63g Apoyohimbin für die Kristallisation des Disalzes.
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C. Das 1-2,3-Dibrombutan-1,4-diol kann auch durch direkte Alkoholyse
des in der Mutterlauge von der Kristallisation des Monosalzes vorhandenen 1-isomeren
Di-hemi-succinates hergestellt werden. Zu diesem Zwecke wird das Gemisch der bei
Anwendung von 112 g des racemischen 2,3-Dibrombutan-1,4-diol-di-hemi-succinats erhaltenen
Mutterlauge von der Kristallisation des Monoyohimbinsalzes und der äthanolischen
Waschflüssigkeit mit 25 ml 10 n äthanolischer Salzsäure versetzt und 3 Stunden lang
unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird eine geringe Menge von Yohimbinhydrochlorid
abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation
konzentriert. Nach Zusatz von Chloroform zum Konzentrat und 3stündigem Stehenlassen
des Gemisches wird der ausgeschiedene Stoff abfiltriert und aus Chloroform umkristallisiert.
Das so erhaltene 1-2,3-Dibrbmbutan-1,4-diol schmilzt bei 114 bis 115°C und hat eine
Drehung [a] ö = -40,0° (Methanol).
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Herstellung von d-1,2-3,4-Diepoxybutan Einer Suspension von 49,6 g
1-2,3-Dibrombutan-1,4-diol in 250 ml Äther wird im Laufe von 15 Minuten unter kräftigem
Rühren eine Lösung von 25 g Kaliumhydroxyd in 12,5 ml Wasser zugetropft, worauf
das Gemisch weitere 20 Minuten gerührt wird. Die Ätherphase wird von der Wasserphase
getrennt und die letztere mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigte Ätherlösung wird
über festem KOH getrocknet und filtriert, und der Äther wird durch Destillation
entfernt. Der Destillationsrest wird bei atmosphärischem Druck destilliert, wodurch
d-1,2-3,4-Diepoxybutan erhalten wird, das bei 760 mm Hg bei 143,5 bis 1,44'C siedet,
bei 24,0°C schmilzt und eine Drehung [a] -i)0 = -23,8° (Chloroform) hat. Beispiel
3 Ein Gemisch von 49,6g 1-2,3-Dibrombutan-1,4-diol, das in der im Beispie12 angegebenen
Weise hergestellt worden ist, 140g Ba(OH)2.8H,0, 400m1 Äther und 70 ml Wasser wird
3 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Die Ätherphase des Filtrates wird von
der wäßrigen Phase getrennt und diese wird mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigte
Ätherlösung wird über Nag S 04 getrocknet, und der nach Abdestillation des
Äthers
erhaltene Rückstand wird bei atmosphärischem Druck destilliert. Das so erhaltene
d-1,2-3,4-Diepoxybutan siedet bei 760 mm Hg bei 144,5 bis 145°C, schmilzt bei 24,0°C
und hat eine Drehung [a] ö° = -23,8° (Chloroform).
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Beispiel 4 Ein Gemisch von 24,8g 1-2,3-Dibrombutan-1,4-diol, das in
der im Beispie12 angegebenen Weise hergestellt ist, 40g Tetramethylammoniumhydroxyd
mit 4 Mol Kristallwasser, 200m1 Äther und 20m1 Wasser wird 30 Minuten lang gerührt,
worauf die Ätherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml Äther extrahiert
wird. Die vereinigte Ätherlösung wird über Na2S04 getrocknet, und der nach Abdestillieren
des Äthers erhaltene Rückstand wird bei atmosphärischem Druck destilliert. Das so
erhaltene d-1,2-3,4-Diepoxybutan siedet bei 760 mm Hg bei 144,3 bis 145°C, schmilzt
bei 24°C und hat eine Drehung [a] ö = -23,7° (Chloroform). Beispiel 5 Herstellung
von d-1,4-Dichlorbutan-2,3-diol 10,1 g d-Threitol werden in 100 ml konzentrierter
Salzsäure gelöst, und die Lösung wird 50 Stunden lang auf 150°C erhitzt und dann
abgekühlt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 100 ml Wasser verdünnt
und anschließend dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt
wird mit einer geringen Menge Wasser gewaschen, über Mg S 04 getrocknet und dann
durch Vakuumdestillation vom Äther befreit. Durch zwei Umkristallisationen der als
Destillationsrest erhaltenen unreinen Kristallmasse aus einem Gemisch von 1 Volumen
Hexan und 3 Volumen Chloroform wird reines d-1,4-Dichlorbutan-2,3-diol mit dem Schmelzpunkt
68 bis 69°C und einer Drehung [a] -D' -15,9° (Methanol) erhalten. Herstellung von
d-1,2-3,4-Diepoxybutan Eine Lösung von 7,75 g d-1,4-Dichlorbutan-2,3-diol in 25
ml Äther wird im Laufe von 15 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 6,1 g Kaliumhydroxyd
in 3,2 ml Wasser versetzt, worauf das Gemisch weitere 30 Minuten lang gerührt wird.
Die Ätherphase wird abgetrennt, über festem KOH getrocknet und filtriert, und der
Äther wird abdestilliert. Durch Destillation des Destillationsrestes bei atmosphärischem
Druck wird reines d-1,2-3,4-Diepoxybutan erhalten, das beim Abkühlen kristallisiert.
Die Verbindung siedet bei 760 mm Hg bei 144,5°C, schmilzt bei 24,5°C und hat eine
Drehung [a] ö = -24,2° (Chloroform).
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Beispiel 6 Herstellung von d-1,4-Dibrombutan-2,3-diol Ein Gemisch
von 12,2 g d-Threitol und 100 ml 60°/oiger wäßriger Bromwasserstofflösung wird auf
dem Dampfbad erhitzt, nach Abkühlung mit 100 ml Wasser verdünnt und anschließend
dreimal mit je 250 ml Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wird mit einer
kleinen Menge Wasser gewaschen, über Mg S 04 getrocknet und durch Vakuumdestillation
vom Äther befreit. Durch Umkristallisation des Destillationsrestes aus Chloroform
wird d-1,4-Dibrombutan-2,3-diol erhalten, das bei 82 bis 82,5°C schmilzt und eine
Drehung [a]'.° = -13,4° (Methanol) hat.
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Herstellung von d-1,2-3,4-Diepoxybutan Einer Suspension von 12,4g
d-1,4-Dibrombutan-2,3-diol in 50 ml Äther wird im Laufe von 15 Minuten unter Rühren
eine Lösung von 6,1 g Kaliumhydroxyd in 3,2 ml Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch
weitere 30 Minuten lang gerührt wird. Die Ätherphase wird abdekantiert, über festem
KOH getrocknet und filtriert, worauf der Äther abdestilliert wird. Der erhaltene
Destillationsrest wird bei atmosphärischem Druck destilliert und kristallisiert
beim Stehenlassen. Das so gewonnene d-1,2-3,4 Diepoxybutan siedet bei 760 mm Hg
bei 144,5°C, schmilzt bei 24 bis 24,5°C und hat eine Drehung [a]2,0 = -23,9° (Chloroform).
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Beispiel 7 Ein Gemisch von 7,95g d-1,4-Dichlorbutan-2,3-diol, das
in der im Beispie15 angegebenen Weise hergestellt ist, 20g Tetramethylammoniumhydroxyd
mit 5 Mol Kristallwasser, 100m1 Äther und 10m1 Wasser wird 30 Minuten lang gerührt,
worauf die Ätherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100m1 Äther extrahiert
wird. Die vereinigte Ätherlösung wird über Nag S 04 getrocknet und filtriert, und
der Äther wird abdestilliert. Durch Destillation des Destillationsrestes bei atmosphärischem
Druck erhält man d-1,2-3,4-Diepoxybutan, das bei 760 mm Hg bei 144,0 bis 144,5°C
siedet, bei 24,0°C schmilzt und eine Drehung [a] -*D' = -24,0° (Chloroform) hat.