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Verfahren zur Herstellung des neuen D (-) -1 : 2, 3 : 4-Diepoxy-butans
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen I : 2, 3 : 4- Diepoxy-bu- tans.
Es ist bekannt, dass racemisches 1 : 2, 3 : 4Diepoxy-butan bei intravenöser Applikation beim Menschen in gewissem Grade die Entwicklung von Hodgkin's Krankheit und von Lymphoreticulosarcomen verhindert, während die entsprechende Mesoverbindung nur von sehr geringer Wirkung gegen diese Krankheiten ist und in vielen Fällen lokalen Schmerz und Oedeme verursacht.
Es wurde gefunden, dass das bisher nicht bekannte D (-)-l : 2, 3 : 4-Diepoxy-butan bei oraler, subcutaner oder intravenöser Verabreichung eine wesentlich geringere Toxicität als die bekannte entsprechende racemische oder Mesoverbindung oder das bisher nicht bekannte L (-) -1 : 2, 3 : 4-Diepoxy-butan hat, was den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Ergebnissen, bei Toxicitätsbestimmungen an der Maus zu entnehmen ist, bei denen die lethale Dosis, LD5o, pro kg Körpergewicht bestimmt wurde. Die Ergebnisse dieser Bestimmungen, die mit Lösungen der vier verschiedenen Verbindungen ausgeführt wurden, die alle das spezifische Gewicht 1, 1 hatten, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. Die Tabellenwerte bezeichnen ml Lösung.
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<tb>
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Verabreichung <SEP> Meso <SEP> Rae <SEP> D <SEP> L <SEP>
<tb> Oral.....,...,... <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP>
<tb> Subcutan <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP>
<tb> Intravenös <SEP> ......... <SEP> 0,03 <SEP> 0,07 <SEP> 0,11 <SEP> 0,05
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Das D (-)-1 : 2, 3 : 4-Diepoxy-butan kann deshalb in grösseren Dosen als die andern entsprechenden Verbindungen appliziert werden, wodurch eine stärkere und länger andauernde heilende Wirkung ohne schädliche Nebenwirkungen bei den Patienten erzielt werden kann.
Es ergab sich aus diesen Ergebnissen die Auf-
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nen.
Die Erfindung löst diese Aufgabe durch ein Verfahren, welches darin besteht, dass L (-)- 2, 3-Dichlor- oder L (-)-2, 3-Dibrom-butan-diol- 1, 4 oder D (-) -1, 4-Dichlor- oder D (-) -1, 4-
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Verfahren erhaltenen Reaktionsgemisch wird das erhaltene D (-)-l : 2, 3 : 4-Diepoxy-butan in üb- licher Weise, die in den Beispielen näher be- schrieben ist, isoliert.
Beim erfindungsgemässen Verfahren werden als starke Basen zweckmässig Alkali- oder Erd- alkalimetallhydroxyde oder quaternäre Ammo- niumhydroxyde verwendet und das Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das wie z. B. Äther, Methylenchlorid oder Benzol keine Hydroxylgruppe oder Hydroxylgruppen enthält.
Die beim Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsverbindungen angewendeten optisch aktiven Dihalogenbutandiole sind bisher unbekannte Verbindungen. L (-)-2, 3-Dichlor- und L (-)-2, 3-Dibrom-butan-diol-l, 4, die durch das Verfahren gemäss der Erfindung infolge einer Walden-Umlagerung an den Kohlenstoffatomen in der 2-und 3-Stellung in D (-)-l : 2, 3 : 4- Diepoxy-butan umgewandelt werden, können aus den entsprechenden racemischen Di-hemisuccinaten hergestellt werden, aus denen die D (-)-Isomeren praktisch vollständig durch fraktionierte Kristallisation als Monosalze des Yohimbins oder Apoyohimbins entfernt werden können, während die L (-)-Isomeren in der Mutterlauge von der Kristallisation der Monosalze verbleiben und in verschiedener Weise isoliert werden können. So können z.
B. die in der Mutterlauge vorhandenen L (-)-Isomeren über die Disalze ihrer Di-hemi-succinate mit Yohimbin oder Apoyohimbin und anschliessende Alkoholyse dieser Disalze oder durch direkte Alkoholyse der in der Mutterlauge vorhandenen L (-)- isomeren Di-hemi-succinate der Dihalogenbutan-
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(-)-l, 4-Dichlor-1, 2, 3, 4-tetrol] mit HCl bzw. HBr hergestellt werden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird in den folgenden Beispielen, in denen zur Ver- einfachung die D (-)-Verbindungen bzw. L (-)Verbindungen lediglich als D-Verbindungen bzw.
L-Verbindungen bezeichnet sind, näher erläutert.
Beispiel 1 : Herstellung von L-2, 3-Dichlor- butan-diol-1, 4.
213 g gasförmiges Chlor, das mit Stickstoff verdünnt ist, werden im Laufe von 6 Stunden bei-15 C unter kräftigem Rühren in eine Lösung von 254 g cis-Buten- (2) -diol- (1, 4) in 1200 ml 20%ige Salzsäure eingeleitet, und das Reaktionsgemisch wird dann 6 Mol mit je 1200 ml Äther extrahiert. Der gesamte Ätherextrakt wird 3 Mol mit je 60 ml Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Als Destillationsrest wird rohes racemisches 2, 3-Di- chlor-butan-diol-1, 4, 150 g, erhalten, der ohne Reinigung in 195 ml wasserfreiem Pyridin gelöst wird. Die Lösung wird mit 198 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt, und das Gemisch wird 16 Stunden lang geschüttelt, worauf das erhaltene Reaktionsprodukt mit 1800 ml 5nSalzsäure verrührt wird.
Nach 2 Stunden wird das ausgeschiedene kristalline racemische 2, 3- Dichlor-butan-diol-1, 4-di-hemi-succinat abfiltriert und aus 300 ml Wasser umkristallisiert. Das umkristallisierte Produkt schmilzt bei 122, 5
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die Lösung wird auf 70 C erhitzt und dann mit 88, 5 g Yohimbin versetzt. Nach 48stündigem Stehen wird das auskristallisierte Monoyohimbinsalz von D-2, 3-Dichlor-butan-diol-1, 4-di-hemi- succinat abfiltriert und mit 250 ml 99, 9%gem Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden kombiniert und mit 60 ml lOn äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf das Gemisch 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht wird. Eine geringe Menge von Yohimbinhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat auf dem Wasserbad im Vakuum eingedampft.
Nach Zusatz von 250 ml Chloroform zum Konzentrat kristallisiert das gebildete L-2, 3-Dichlor- butan-diol-1, 4 aus. Es wird abfiltriert und zweimal aus je 250 ml Chloroform umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so gereinigten
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Einer Lösung von 15, 9 g L-2, 3-Dichlor- butan-1, 4-diol in 200 ml Äther wird im Laufe von 20 Minuten unter Rühren eine warme Lösung von 12, 4 g Kaliumhydroxyd in 6, 5 ml Wasser zugetropft, worauf das Gemisch weitere 30 Minuten lang gerührt wird. Die Ätherphase des Reaktionsgemisches wird abgetrennt und über festem KOH getrocknet und dann filtriert.
Durch Abdestillation des Äthers wird D-1 : 2, 3 : 4- Diepoxy-butan erhalten, das bei atmosphärischem Druck destilliert wird. Das Destillat kristallisiert beim Abkühlen. Die Verbindung siedet bei 760 mm Hg bei 144, 50 C, schmilzt
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Beispiel 2 : Herstellung von L-2, 3-Dibrom- butan-diol-1, 4.
A. 124 g racemisches 2, 3-Dibrom-butan-diol-l, 4 werden in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösung wird mit 100 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden lang geschüttelt und dann mit kalter verdünnter Salzsäure verrührt. Das dabei ausgeschiedene
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unreinen Verbindung werden in 250 ml 99, 9%igem Äthanol gelöst und die warme Lösung wird mit 44, 3 g Yohimbin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei 20 C aufbewahrt, worauf das ausgeschiedene Monoyohimbinsalz der Verbindung abfiltriert und mit 99, 9%gem Äthanol gewaschen wird. Die Mutterlauge von der Kristallisation des Monoyohimbinsalzes und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und durch Zusatz von 99, 9%gem Äthanol auf 1000 ml verdünnt.
Die verdünnte Lösung wird zum Sieden erhitzt und dann mit 88, 5 g Yohimbin versetzt, worauf das Gemisch 24 Stunden lang bei zirka 20 C aufbewahrt wird. Das dabei auskristallisierte Diyohimbinsalz wird abfiltriert und mit 99, 9%igem Äthanol gewaschen, worauf es in 200 ml 99, 9%gem Äthanol suspendiert wird. Die Suspension wird mit 40 ml lOn äthanolischer Salzsäure versetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Yohimbin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Kristallisation eingedampft. Nach Zusatz von Chloroform und 3stündiger Aufbewahrung bei Zimmertemperatur wird das aus-
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3-Dibrom-butan-diol-l, 4abfiltriert und durch Umkristallisation aus Chloroform gereinigt.
Die gereinigte Verbindung schmilzt bei 114-115 C und hat eine Drehung
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An Stelle des zum Lösen des Di-hemisuccinates und zur Suspendierung des Diyohimbinsalzes verwendeten 99,9%gen Äthanols können auch die gleichen Mengen Methanol verwendet werden.
B. An Stelle des Yohimbins kann für die Herstellung des L-2, 3-Dibrom-butan-diols-l, 4 auch Apoyohimbin verwendet werden, u. zw.
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salzes und 63 g Apoyohimbin für die Kristallisation des Disalzes.
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C. Das L-2, 3-Dibrom-butan-diol-l, 4 kann auch durch direkte Alkoholyse des in der Mutterlauge von der Kristallisation des Monosalzes vorhandenen L-isomeren Di-hemi-succinates hergestellt werden. Zu diesem Zwecke wird das Gemisch der bei Anwendung von 112 g des racemischen 2, 3-Dibrom-butan-diol-l, 4-di-hemi- succinats erhaltenen Mutterlauge von der Kristallisation des Monoyohimbinsalzes und der äthanolischen Waschflüssigkeit mit 25 ml 10 n äthanolischer Salzsäure versetzt und 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wird eine geringe Menge von Yohimbin-hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation konzentriert. Nach Zusatz von Chloroform zum Konzentrat und 3stündigem Stehenlassen des Gemisches wird der ausgeschiedene Stoff abfiltriert und aus Chloroform umkristallisiert.
Das so erhaltene L-2, 3-Dibrom- butan-diol-1, 4 schmilzt bei 114-1150 C und hat
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Herstellung von D-l : 2, 3 : 4-Diepoxy-butan.
Einer Suspension von 49, 6 g L-2, 3-Dibrom- butan-diol-1, 4 in 250 ml Äther wird im Laufe von 15 Minuten unter kräftigem Rühren eine Lösung von 25 g Kaliumhydroxyd in 12, 5 ml Wasser zugetropft, worauf das Gemisch weitere 20 Minuten gerührt wird. Die Ätherphase wird von der Wasserphase getrennt und die letztere mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigte Ätherlösung wird über festem KOH getrocknet und filtriert und der Äther wird durch Destillation entfernt. Der Destillationsrest wird bei atmosphärischem Druck destilliert, wodurch D-1 : 2, 3 : 4- Diepoxy-butan erhalten wird, das bei 760 mm Hg
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hat.
Beispiel 3 : Ein Gemisch von 49, 6 g L-2, 3Dibrom-butan-diol-1, 4, das in der im Beispiel 2 angegebenen Weise hergestellt worden ist, 140 g Ba (OH) 2. 8 H2O, 400 ml Äther und 70 ml Wasser wird 3 Stunden lang gerührt und dann filtriert.
Die Ätherphase des Filtrates wird von der wässerigen Phase getrennt und diese wird mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigte Ätherlösung wird über Na2S04 getrocknet und der nach Abdestillieren des Äthers erhaltene Rückstand wird bei atmosphärischem Druck destil-
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: 2, 3 : 4- Diepoxy-Dibrom-butan-l, 4-diol, das in der im Beispiel 2 angegebenen Weise hergestellt ist, 40 g Tetramethylammoniumhydroxyd mit 4 Mol Kristallwasser, 200 ml Äther und 20 ml Wasser wird 30 Minuten lang gerührt, worauf die Ätherphase abgetrennt und die wässerige Phase mit 100 ml Äther extrahiert wird.
Die vereinigte Ätherlösung wird über NA, SO, getrocknet und der nach Abdestillieren des Äthers erhaltene
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Beispiel 5 : Herstellung von D-1, 4-Dichlor- butan-diol-2, 3.
10, 0 g D-Threitol werden in 100 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung wird 50 Stunden lang auf 150 C erhitzt und dann abgekühlt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 100 ml Wasser verdünnt und anschliessend dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wird mit einer geringen Menge Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und dann durch Vakuumdestillation vom Äther befreit. Durch zwei Umkristallisationen der als Destillationsrest erhaltenen unreinen Kristallmasse aus einem Gemisch von 1 Volumen Hexan und 3 Volumen Chloroform wird reines D-1, 4-Dichlor-butan- diol-2, 3 mit dem Schmelzpunkt 68-69 C
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erhalten.
Herstellung von D-1 : 2, 3 : 4- Diepoxy- butan.
Eine Lösung von 7, 75 g D-1, 4-Dichlor- butan-diol-2, 3 in 25 ml Äther wird im Laufe von 15 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 6, 1 g Kaliumhydroxyd in 3, 2 ml Wasser versetzt, worauf das Gemisch weitere 30 Minuten lang gerührt wird. Die Ätherphase wird ab- getrennt, über festem KOH getrocknet und filtriert und der Äther wird abdestilliert. Durch Destillation des Destillationsrestes bei atmosphärischem Druck wird reines D-1 : 2, 3 : 4- Diepoxy- butan erhalten, das beim Abkühlen kristallisiert.
Die Verbindung siedet bei 760 mm Hg bei
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Beispiel 6 : Herstellung von D-1, 4-Dibrom- butan-diol-2, 3.
Ein Gemisch von 12, 2 g D-Threitol und 100 ml 60% iger wässeriger Bromwasserstofflösung wird auf dem Dampfbad erhitzt, nach Abkühlung mit 100 ml Wasser verdünnt und anschliessend dreimal mit je 250 ml Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wird mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Äther befreit. Durch Umkristallisation des Destillationsrestes aus Chloroform wird
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Herstellung von D-1 : 2, 3 : 4- Diepoxy-butan.
Einer Suspension von 12, 4 g D-1, 4-Dibrom- butan-diol-2, 3 in 50 ml Äther wird im Laufe von 15 Minuten unter Rühren eine Lösung von 6, 1 Kaliumhydroxyd in 3, 2 ml Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch weitere 30 Minuten lang gerührt wird. Die Ätherphase wird abdekantiert, über festem KOH getrocknet und filtriert, worauf der Äther abdestilliert wird. Der erhaltene Destillationsrest wird bei atmosphä-
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rischem Druck destilliert und kristallisiert beim Stehenlassen. Das so gewonnene D-I : 2, 3 : 4-Di- epoxy-butan siedet bei 760 mm Hg bei 144, 5 C, schmilzt bei 24-24, 5 C und hat eine Drehung
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Beispiel 7 : Ein Gemisch von 7, 95 g D-1, 4- Dichlor-butan-diol-2, 3, das in der im Beispiel 5 angegebenen Weise hergestellt ist, 20 g Tetramethylammoniumhydroxyd mit 5 Mol Kristallwasser, 100 ml Äther und 10 ml Wasser wird 30 Minuten lang gerührt, worauf die Ätherphase abgetrennt und die wässerige Phase mit 100 ml Äther extrahiert wird. Die vereinigte Ätherlösung wird über NA, SO, getrocknet und filtriert und der Äther wird abdestilliert. Durch Destillation des Destillationsrestes bei atmosphärischem Druck erhält man D-1:2,3:4-Diepoxybutan, das bei 760 mm Hg bei 144, 0-144, 5 C
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0 PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen D (-)- 1:2,3:4-Diepoxy-butans, dadurch gekennzeichnet, dass L (-)-2, 3-Dichlor- bzw. L (-)-2, 3-Di- brom-butandiol-1, 4 mit einer starken Base behandelt wird.
2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Butandiol D (-)-l, 4-Dichlor- bzw. D (-) -1, 4- Dibrom-butandiol-2, 3 verwendet wird.