Verfahren zur Herstellung des neuen 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phellylpiperidins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidins der Formel I und seiner Säureadditionssalze.
Effindungsgemäss gelangt man zu der neuen Verbindung der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R2 eine niedere Alkyl-, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R3 für eine niedere Alkylgruppe steht, zur Verbindung der Formel I hydrolysiert, und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Gemäss dem Verfahren kann die Hydrolyse beispielsweise entweder mittels starker Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder mit Alkalimetallhydroxiden, z.B. Kaliumhydroxid in Butanol, erfolgen.
Die Verbindung der Formel I kann in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel II sind neu und werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R1 die Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R3 obige Bedeutung besitzt, mit einem Chlorameisensäureester der Formel V, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Einführung der Urethangruppierung in die Verbindungen der Formel IV wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Benzol, und bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel IV sind neu und können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, durch Reaktion mit Säuren der Formel VI oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, worin R3 obige Bedeutung besitzt, verestert.
Zu den Verbindungen der Formel III gelangt man, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Säuren behandelt.
Die Ausgangsprodukte der Formel VII sind neu und werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel VI Ii, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in Position 4 des Piperidinringes bromiert oder chloriert.
Das Verfahren kann z.B. durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel VIII vorzugsweise als Säureadditionssalz in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Eisessig mit Chlor oder Brom umsetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen 80 und 1200 durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII sind neu und können hergestellt werden, indem man a') Verbindungen der Formel IX, worin R1 und R3 obige
Bedeutung besitzen, mit Grignard-Verbindungen der
Formel X, worin X' für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert, oder b') Verbindungen der Formel XI, worin R1 und X obige
Bedeutung besitzen, mit Lithiumchlorid umsetzt, das
Reaktionsprodukt mit der Verbindung der Formel
XII reagieren lässt und die gebildeten Komplexe hy drolysiert.
Bei Verfahren a') werden als unter den Reaktions bzdingungen inertes Lösungsmittel z.B. offenkettige oder cyclische Äther, wie Di äthyl äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet, die Reaktion wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zur Hydrolyse des Reaktionsproduktes kann z.B.
eine Ammoniumchloridlösung verwendet werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel VIII nach Verfahren b') kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden:
Eine Verbindung der Formel XI, vorzugsweise in Form ihres Säureadditionssalzes und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Di(nieder)alkylcarhonsäureamid wie Dimethylformamid, wird mit Lithiumchlorid versetzt und längere Zeit, z.B. 4 bis 5 Stunden unter Rühren auf erhöhter Temperatur, z.B. bei 750, gehalten. Das auf bekannte Weise isolierte Reaktionsprodukt wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Tetrahydro furan mit der Grignard-Verbindung der Formel XII bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches unter Rühren zur Reaktion gebracht.
Der gebildete metallorganische Komplex wird hydrolysiert und das Hydrolysenprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt. Mit Ausnahme des 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiperidins sind die Verbindungen der Formel VIII neu.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren, bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie aus der Blutcholesterinbestimmung bei der Maus hervorgeht, besitzen die Verbindungen der Formel I hypolipämische Wirkung. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 300 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 300 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3,5 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formei I lmv. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit phar makologis ch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Durchführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I 4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidin
216,1 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 1500 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser suspendiert und unter Rühren während 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert das nach dem Abkühlen des Reak tionsgemisches ausfallende Produkt ab, kristallisiert einmal aus Äthanol um und erhält das reine 4-Benzoyl-4 -hydroxy-3 -phenylpiperidin-hydrochlorid vom Smp. 2362370.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden.
a) 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiperidin
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 ml Äthylenbromid angeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion in Gang bleibt Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stunden am Rückfluss gekocht, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g l-Methyl - 1 ,2,3,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs.
Tetrahydrofuran innerhalb von 15 bis 20 Min. versetzt.
Man erwärmt das Gemisch 30 Min. zum Sieden, kühlt es auf 100 ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser.
Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt mit 2 N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst l-Methyl-3-phenyl- -isonipecotinsäure-äthylester vom Sdp. 100-1100/0,05 Torr als Vorlauf übergeht und dann das 4-Benzoyl-l -methyl-3-phenylpiperidin bei etwa 165 bis 1800/0,05 mm Hg. Durch Zugabe von Bromwasserstoff zur freien Base erhält man 4-Benzoyl-1 -methyl-3-phenylpiperidin-hydro- bromid vom Smp. 243 bis 2440 (Zers.).
b) 4-Benzoyl-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin
Die Lösung von 165,7 g 4-Benzoyl-l-methyl-3-phe nyipiperidin-hydrobromid in 1700 ml Eisessig wird bei
1000 innerhalb von 5 Std. mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 600 ein und versetzt den Rückstand mit Aceton. Nach Auskristallisierenlassen im Kühlschrank erhält man das reine 4-Ben zoyl -4- -brom- 1 -methyl -3- phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp. 163 bis 1640 (leichte Zers.).
c) 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidin
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4 -Benzoyl-4-brom-1-methyl - 3- phenylpiperidin-hydrobromid versetzt. Man lässt während 22 Std. bei Raumtemperatur rühren und versetzt darauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Man rührt noch 15 Min. weiter und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 600 ab. Der Rückstand wird mit 20%iger Kaliumcarbonatlösung versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt über Nacht im Kühlschrank stehen und erhält das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy-l-me- thyl-3-phenylpiperidin vom Smp. 167 bis 1690.
d) 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-,ohenylpiperidin
197,4 g 4-Benzoyl-4-hydroxy- 1 -methyl-3 -phenylpiperi- din werden in 2000 ml Essigsäureanhydrid bei 900 gelöst und langsam auf 1600 erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 1000 ab und entfernt das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Destillation im Wasserstrahlvakuum. Der verbleibende zähflüssige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand einmal aus ca. 2000 ml Äthanol um.
Man erhält das reine 4 -Acetoxy-4-benzoyl- 1 -methyl-3 -phenylpiperidin vom Smp.
158-1590.
e) 4-A cetoxy-4.benzoyl-3-phenylpipendincarbonsäure- äthylester
Eine Lösung von 206,7 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin in 2000 ml abs. Benzol wird mit 392 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 16 Std. zum Sieden erhitzt. Man extrahiert anschliessend 3mal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den reinen 4-Acet oxy -4- henzoyl - 3- phenylpiperidincarbonsäureäthylester vom Smp. 125-1260.
EMI3.1
ClCOO-R2 V
VI R5-COOH VI
EMI3.2
EMI4.1