DE1295562B - Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen, im Acylrest basisch substituierten 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-acylamino-pyrazolon-(5)-derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen, im Acylrest basisch substituierten 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-acylamino-pyrazolon-(5)-derivaten

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DE1295562B
DE1295562B DE1964C0034516 DEC0034516A DE1295562B DE 1295562 B DE1295562 B DE 1295562B DE 1964C0034516 DE1964C0034516 DE 1964C0034516 DE C0034516 A DEC0034516 A DE C0034516A DE 1295562 B DE1295562 B DE 1295562B
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Dr Herbert
Muehle
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/50—Acylated on said nitrogen atom

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen, im Acylrest basisch substituierten l-Phenyl^-dimethyM-acylamino-pyrazolon-(5)-derivaten der allgemeinen Formel I
N-CO-CH2-CH2-R CH3-N L0
in der R die Gruppe
— N
oder
— N
ist, worin R' ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Phenylrest darstellt und Ri ein Wasserstoffatpm oder einen Methylrest bedeutet sowie der Säureadditionssalze davon.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino- oder -4-methylamino-pyrazolon-(5) mit einer Säure der allgemeinen Formel II pentoxyd wurden in einem Ölbad 40 Minuten auf 18"C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde auf Eis gegossen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid erschöpfend ausgezogen. Nach Eindampfen und Kristallisation aus Benzol—Petroläther erhielt man 2,1 g (42% der Theorie) I-Phenyl-2,3 - dimethyl -A-{β- piperidinopropionylamino) - pyrazolone) vom F. 148 bis 1500C.
HOOC · CH2 · CH2 — R
(II)
Beispiel 2
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder mit einem Alkylester, Halogenid oder dem Anhydrid dieser Säure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, Kondensationsmittels bzw. Halogenwasserstoffakzeptors, erhitzt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ah sich bekannter Weise in ein Salz überführt.
Man kann die mit den gewünschten basischen Resten substituierten Propionsäuren unter Anwendung von wasserabspaltenden Mitteln, wie ζ. Β. P2O5, mit l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino- oder -4-methylamino-pyrazolon-(5) zur Reaktion bringen. Die Reaktion kann mit oder ohne organischem Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Lösungsmittel eignen sich Benzol, Toluol, Xylol usw.
Man kann aber auch reaktionsfähige Derivate der in 3-Stellung mit den gewünschten basischen Resten substituierten Propionsäure, wie z. B. Ester, Anhydride oder Säurechloride, mit oder ohne Lösungsmittel, zur Reaktion bringen. Falls man Säurehalogenide anwendet* empfiehlt sich die Verwendung eines säurebindenden Mittels, wie Diäthylamin und Natriumcarbonat. . -
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
3 g l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon-(5), 5 g /J-Piperidinopropionsäure und 2,7 g Phosphor-5 g l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon-(5)
und 7,5 g /H4-Methyl-piperidino)-propionsäuremethylester wurden in 70 ml absolutem Xylol gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Xylol und überschüssiger fl - (4 - Methylpiperidino) - propionsäuremethylester wurden sorgfältig am Vakuum entfernt und der Rückstand aus Benzol—Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 4,4 g (51% der Theorie) 1 -Phenyl-2,3-dimethyl-4-[/f-(4-methyIpiperidino)-propionylamino]-pyrazolon-(5) vom F. 163" C.
Beispiels
Zu einer Lösung von 5 g l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-aminopyrazolon-(5) und 5,7 g Triäthylamin in 50 ml absolutem Methylenchlorid fügte man portionsweise unter Rühren 6,1 g /f-(4-Methylpiperidino)-propionsäurechlorid-Hydrochlorid zu. Man rührte noch 20 Minuten bei gewöhnlicher Temperatur und erwärmte zur Vervollständigung der Reaktion noch 10 Minuten auf dem Wasserbad. Hierauf wurde vom ausgefallenen Triäthylamin-HCl abfiltriert, zweimal mit wenig Wasser gewaschen und eingedampft. Nach Kristallisation aus Benzol—Petroläther erhielt man 5,2 g (59% der Theorie) l-Phenyl-2,3-dimethyl-4 - iß - (4 - methylpiperidino) - propionylamino] - pyr-
azolon-(5) vom F. 1620C.
Weitere, entsprechend den vorstehend angegebenen Arbeitsweisen erhältliche Beispiele von Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
Beispiel
R.
F. 0C
Hydrochlorid
Salicylat
Salicylat
Salicylat
CH2-CH3
CH2 — CH2 — CH3
/CH3
CH
^CH3
CH3
Salicylat
Versuche, welche mit den erfindungsgemäß erhält-170 bis 172
263 bis 266
165 bis 167
142
161
100
145
130
170
82 92
35
liehen Verbindungen durchgeführt werden, haben ergeben, daß diese Verbindungen antipyretische und ausgeprägte antiphlogistische Eigenschaften bei vergleichsweiser geringer Toxizität aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder in Form ihrer wasserlöslichen Salze, wie z. B. Hydrochloride, Tartrate und Salicylate, verwendet werden.
Tabelle über die antiphlogistische Wirkung einiger basisch substituierter l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-pro-
pionylaminopyrazolone-(5)
DL50 Maus Dosis iemmung( —) Eiweiß Formalin Serotonin
bzw. Verstärkung( + ) der -28 -19
Beispiel mg/kg i.p. mg/kg i.p Ödembildung -32 -35 -42
468 100 -38 -29 —44
1 281 100 -71 -45 -60
2 150 -45 -41 —
(Sali 200 -65 -57 -64
cylat) 240 50 -45 -61 —
4 100 -53 -74 -49
219 100 -62 -55 -34
5 150 -50 -49 -44
167 100 -88 -72 -53
6 93 50 -46 — —
7 75 -35 -38 _—
117 100 -45 -49 —
8 260 100 -20 -45 —
9 150
110 mg/ 100
Phenyl kg i. v.
butazon
Die Bestimmung der antiphlogistischen Wirkung erfolgte nach der von W i 1 h e 1 m i (Arzneim.-Forsch. 1, 150, 1951) beschriebenen Methode des Rattenpfotenödems. Zur Provokation eines Ödems wurde Ratten subplantar 0,1 ml einer 10% Hühnereiweißemulsion oder Formaldehyd- oder 0,0025% Serotoninhydrogenoxalat in die rechte Hinterpfote injiziert. Die Messung des Pfotenvolumens erfolgte vor und 1 und 2 Stunden nach Verabfolgung des Phlogisticums plethysmographisch. Diese pharmakologischen Versuche konnten klinisch bestätigt werden (Kapp, W. et al., Praxis, 55, 1141, 1966).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen, im Acylrest basisch substituierten l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-acylamino-pyrazolon-(5)-derivaten der allgemeinen Formel I
    60
    CH2-]= 1 N- CO · CH2 · CH2 R (D CH3-N J=O
    Νκ     I
    QH5     in der R die Gruppe -N^ oder
    ist, worin R' ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Phenylrest darstellt und Ri ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie der Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-Phenyl-2,3-dimethyl - 4 - amino- oder 4 - Methylamino - pyrazolone) mit einer Säure der allgemeinen Formel II
    HOOC · CH2 · CH2 — R
    (H)
    in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder mit einem Alkylester, Halogenid oder dem Anhydrid dieser Säure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels^ Kondensationsmittels bzw. Halogenwasserstoffakzeptors, erhitzt, und diese erhaltene Verbindung gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in das Salz überführt.
DE1964C0034516 1963-12-03 1964-12-01 Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen, im Acylrest basisch substituierten 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-acylamino-pyrazolon-(5)-derivaten Pending DE1295562B (de)

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