AT233014B

AT233014B - Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten

Info

Publication number: AT233014B
Application number: AT657262A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1961-02-17
Filing date: 1962-02-16
Publication date: 1964-04-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

In einem Benzolring durch einen Alkylsulfonylrest substituierte Iminodibenzylderivate sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, dass solche Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in der
Reinen Methyl- oder einen Äthylrest,
Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen und
Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei ein Alkylrest von Am direkt mit dem Alkylenrest Z (1) oder beide Alkylreste der Dialkylaminogruppe Am unter sich direkt (2) oder über ein Sauerstoffatom (3), eine niedere Alkylimino- (4),
Hydroxyalkylimino- (5) oder Alkanoyloxyalkylaminogruppe (6) verbunden sein können, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische,

antiemetische und sedative Wirksamkeit besitzen sowie auch die Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica, potenzieren.

Die folgenden Formeln sind spezielle Beispiele zur Erläuterung der oben erwähnten sechs Bindungsmöglichkeiten in der Gruppierung Z-Am :
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In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Z beispielsweise ein Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, l-Methyl-trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen- oder ein Tetramethylenrest und Am z. B.
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zusammen mit Z z. B. den B- (1-Methyl-2-pyrrolidinyl) -äthyl-, I-Methyl-3-pyrrolidinylmethyl-, ss- - (I-Methyl-2 -piperidyl) -äthyl-, I-Methyl-3 -piperidylmethyl- oder I-Methyl-4-piperidyl-rest bedeu- ten.

Zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel III,
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in der Am und Z die oben angegebene Bedeutung haben, um.

Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylole genannt seien, durchgeführt werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind das 3 -Methylsulfonyl- und das 3-Äthylsulfonyl-imi- nodibenzyl, welche z. B. ausgehend von 3 -Amino -5-acetyl-iminodibenzyl erhalten werden, indem man dieses in das entsprechende Diazoniumsulfat überführt und letzteres in schwefelsaurer Lösung nach Zusatz von Kupferpulver mit Schwefeldioxyd behandelt, die erhaltene 5-Acetyl-iminodibenzyl-3-suIfinsäure in ihr Natriumsalz überführt, diese mit einem geeignetenMethyl- oder Äthylhalogenid umsetzt und schliesslich den Acetylrest durch Hydrolyse, z. B. mittels äthanolischer oder methanolischer Kaliumhydroxydlösung, abspaltet.

Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Frage, im einzelnen seien genannt : ss-Dimethylamino-äthylchlorid, ss-Diäthylamino-
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äthylchlorid, ss-Methyläthylamino-äthylchlorid, ss-Dimethylamino-propylchlorid, ss-Dimethylamino-- äthylchlorid, y- (l-Pyrrolidinyl)-propylchlorid, y-Piperidino-propylchlorid, ss-Morpholino-äthylchlo- rid, y-Morpholino-propylchlorid, ss- (4-Methyl-l-piperazinyl)-äthylchlorid, y- (4-Methyl-l-piperazi-
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ss- [4- (ss-Acetoxy-äthyl)-l-piperazinyl]-äthylchlorid, y- [4- (ss-Acetoxy-äthyl)-- äthylchlorid und (1-Methyl-3-piperidyl)-methylchlorid sowie die entsprechenden Bromide und Jodide.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Bern- steinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen näher. Teile bedeu- ten darin Gewichtsteile, die sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter verhalten. Die Tem- peraturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : a) 25, 2 Teile 3-Amino-5-acetyl-iminodibenzyl werden in 150 Vol.-Teilen Wasser und 30 Vol. -Teilen konz. Schwefelsäure gelöst und bei 00 unter Rühren mit 7 Teilen Natriumnitrit in 20 Vol. -Teilen Wasser diazotiert. Hierauf wird die Lösung mit Schwefeldioxyd unter Kühlung in einem Eis-Kochsalzbad gesättigt. Unter weiterem schwachem Durchleiten von Schwefeldioxyd wird Kupferpul- ver in kleinen Portionen zugegeben. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird die Sulfinsäure mit Chloroform extrahiert und der getrocknete Extrakt eingeengt.

Aus Aceton-Äther umkristallisiert, schmilzt die 5-Acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinsäure unter Zersetzung bei 154 . b) 30, 1 Teile 5-Acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinsäure werden zur Lösung von 2, 3 Teilen Natrium in 250 Vol. -Teile abs. Äthanol gegeben und mit 16 Teilen Methyljodid versetzt. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit wenig Wasser gewaschen. Die getrocknete Chloroformlösung wird eingeengt und mit Petroläther versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle schmelzen bei 153 - 1540 und sind reines 3-Methylsulfonyl-5-acetyl- - iminodibenzyl. c) 31, 5 Teile 3-Methylsulfonyl-5-acetyl-iminodibenzyl werden in 500 Vol. -Teilen Äthylenglykol, enthaltend 25 Teile Kaliumhydroxyd, durch 16stündiges Kochen unter Rückfluss hydrolysiert.

Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und die Kristalle werden abgenutscht. Reines 3-Methylsulfonyl- - iminodibenzyl schmilzt, aus Äther umkristallisiert, bei 175 - 1760. d) 27, 3 Teile 3-Methylsulfonyl-iminodibenzyl werden bei 800 in 700 Vol. -Teilen abs. Xylol gelöst und mit 3-Dimethylamino-propylchlorid (freigesetzt aus 16 Teilen des Hydrochlorides und aufgenommen in Xylol) versetzt.

Hierauf werden 4, 3 Teile in Toluol pulverisiertes Natriumamid hinzugefügt und das Reaktionsge-
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110-110, 5 .Beispiel 2 : a) 30, 1 Teile 5-Acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinsäure, hergestellt nach Beispiel la, werden zur Lösung von 2, 3 Teilen Natrium in 200 Vol. -Teile abs. Äthanol gegeben. Zu dieser Lösung werden über 8 h verteilt bis zu 100 Teile Äthylbromid hinzugefügt und unter Rückfluss gekocht (werden Verdampfungsverluste an Äthylbromid mittels eines hochwirksamen Kühlers vermieden, so kann das Äthylbromid bis auf die äquimolekulare Menge reduziert werden). Natriumbromid beginnt auszukristallisieren, und nach zirka 10 h wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Benzollösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.

Das reine 3-Äthylsulfonyl-5-acetyl-iminodibenzyl schmilzt bei 117 bis 1190. b) 32, 9 Teile 3-Äthylsulfonyl-5-acetyl-iminodibenzyl werden mit 25 Teilen Kaliumhydroxyd in
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Benzol umkristallisiert, schmilzt das reine 3-Äthylsulfonyl-iminodibenzyl bei 130, 5 - 1320. c) 28,7 Teile dieses Produktes werden analog Beispiel ld mit 3-Dimethylamino-propylchlorid umgesetzt, wobei man das 3-Äthylsulfonyl-5- (y-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl erhält. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 205 - 2060.

Beispiel 3 : 27, 3 Teile 3-Methylsulfonyl-iminodibenzyl werden bei 800 in 800 Vol. -Teilen abs.

Xylol gelöst und mit 19 Teilen 3- (4-Methyl-1-piperazinyl) -2-methyl-propylchlorid versetzt. Hierauf werden 4, 3 Teile in Toluol pulverisiertes Natriumamid zugetropft und das Reaktionsgemisch während 17 h bei 1300 gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Base mit verd. Salzsäure extrahiert, alkalisch gestellt

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Xylol gelöst und mit 17,7 Teilen 3- (4-Methyl-l-piperazinyl)-propylchlorid und 4, 3 Teilen in Toluol pulverisiertem Natriumamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 18 h bei 1350 gerührt und anschliessend auf das halbe Volumen eingeengt. Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert, die Lösung
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Beispiel 5 : 27, 3 Teile 3-Methylsulfonyl-iminodibenzyl werden bei 800 in 800 Vol. -Teilen abs.

Xylol gelöst und mit 19, 8 Teilen 2- (1-Methyl-2-piperidyl)-äthylchlorid-hydrochlorid versetzt. Hierauf werden 8, 6 Teile in Toluol pulverisiertes Natriumamid zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird während 17 h bei 1300 gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Base mit verd. Salzsäure extrahiert, der Extrakt alkalisch gestellt und in Chloroform aufgenommen. Nach dem Eindampfen der getrockneten Lösung verbleibt ein Öl an rohem 3-Methylsulfonyl-5-E2- (1-methyl-2-piperidyl)-äthyll-iminodibenzyl, das durch Chromatographieren mit Benzol und anschliessenden Übergang auf Äther an neutralem Alox gereinigt
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Xylol gelöst und mit 19, 8 Teilen 2- (1-Methyl-2-piperidyl) -äthylchlorid-hydrochlorid versetzt. Hierauf werden 8, Ei Teile in Toluol pulverisiertes Natriumamid zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird während 17 h bei 1300 gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Base mit verd. Salzsäure extrahiert, der Extrakt alkalisch gestellt und in Chloroform aufgenommen. Nach dem Eindampfen der getrockneten Lösung verbleibt ein Öl an rohem 3-Äthylsulfonyl-5- {2- (l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-iminodibenzyl, das durch Chromatographieren mit Benzol an neutralem Alox gereinigt wird.

Beispiel 7 : 27, 3 Teile 3-Methylsulfonyl-iminodibenzyl werden bei 80 in 800 Vol.-Teilen abs.

Xylol gelöst und mit 20, 9 Teilen 3-Dimethylamino-1-butyl-chlorid-hydrochlorid versetzt. Hierauf werden 8,6 Teile in Toluol pulverisiertes Natriumamid zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird während 17 h bei 1300 gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Base mit 2n-Salzsäure extrahiert, der Extrakt alkalisch gestellt und in Äther aufgenommen. Nach dem Eindampfen der getrockneten Ätherlösung verbleibt das 3-Methylsulfonyl-5- (3-dimemylamino-butyl)-iminodibenzyl als Öl.

Beispiel 8 : 28, 7 Teile 3-Äthylsulfonyl-iminodibenzyl werden bei 800 in 800 Vol.-Teilen abs.

Xylol gelöst und mit 20, 9 Teilen 3-Dimethylamino-l-butylchlorid-hydrochlorid versetzt. Hierauf werden 8, 6 Teile in Toluol pulverisiertes Natriumamid zugetropft. und das Reaktionsgemisch wird während 17 h bei 1300 gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Base mit 2n-Salzsäure extrahiert, der Extrakt alkalisch gestellt und in Äther aufgenommen. Nach dem Eindampfen der getrockneten Ätherlösung verbleibt das 3-Äthylsulfonyl-5- (3-dimethylamino-butyl)-iminodibenzyl als Öl. Das Hydrochlorid schmilzt bei 97 - 1010.

Beispiel 9 : 27, 3 Teile 3-Methylsulfonyl-iminodibenzyl werden bei 80 in 800 Vol.-Teilen abs.

Xylol gelöst und mit 20, 9 Teilen 3-Dimethylamino-2-methyl-l-propylchlorid-hydrochlorid versetzt. Hierauf werden 8, 6 Teile in Toluol pulverisiertes Natriumamid zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird während 17 h bei 1350 gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Base mit 2n-Salzsäure extrahiert, der Extrakt alkalisch gestellt und in Äther aufgenommen. Nach dem Eindampfen der getrockneten Ätherlösung verbleibt die Base als ein Öl. Aus dieser Base wird in üblicher Weise das Hydrochlorid hergestellt und dieses aus viel Methyläthylketon umkristallisiert. Das 3-Methylsulfonyl-5- [ (3-dimethylamino-2-me-
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Xylol gelöst und mit 21 Teilen 3--Dimethylamino-2-methyl-1-propylchlorid-hydrochlorid versetzt.

Hierauf werden 8,6 Teile in Toluol pulverisiertes Natriumamid zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird während 17 h-bei 135 gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Base mit 2n-Salzsäure extrahiert, der Extrakt alkalisch gestellt und in Äther aufgenommen. Nach dem Eindampfen der getrockneten Ätherlösung verbleibt die Base als ein Öl. Aus dieser rohen Base wird in üblicher Weise das Hydrochlorid hergestellt und dieses aus Methyläthylketon umkristallisiert. Das 3-Äthylsulfonyl-5- [ (3-dimethylamino-2-methyl)- - propyl]-iminodibenzyl-hydrochlorid schmilzt bei 208, 5-210, 50.

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Claims

:PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten der allgemeinen Formel I EMI5.2 in der Reinen Methyl- oder einen Äthylrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, und Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei ein Alkylrest von Am direkt mit dem Alkylenrest Z, oder beide Alkylreste einer Dialkylaminogruppe Am unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe verbunden sein können, sowie gewünschtenfalls deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI5.3 in der R die angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel III EMI5.4 in der Am und Z die angegebene Bedeutung haben,

umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltene tertiäre Base in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.