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Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen
Verbindungen und deren Salzen
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worin R einen niederen Alkylrest, X einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen und R einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, R einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder Wasserstoff bedeuten, wobei ein Alkylrest R direkt (l) mit dem Alkylenrest X oder direkt (2) oder über ein Sauerstoffatom (3), eine Iminogruppe (4), niedere Alkylimino- (5), Hydroxyalkylimino- (6) oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe (7) mit einem Alkylrest R verbunden sein kann, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, spasmolytische und sedative Wirksamkeit besitzen.
sie potenzieren die Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica und verhalten sich antagonistisch gegenüber Serotonin. Therapeutisch kommen sie unter anderem zur Behandlung gewisser Formen von Geisteskrankheiten in Betracht.
Die folgenden Formeln sind spezielle Beispiele zur Erläuterung der bei der allgemeinen Formel I erwähnten sieben Bindungsmöglichkeiten in der Gruppierung
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man 3-Acyl-10, ll-dihydro-- 5H-dibenzo [b, f]az. epine der allgemeinen Formel :
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat oder davon abgeleitete funktionelle Derivate in bezug auf die Oxogruppe in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln oder nach Überführung in ihre Alkalimetallverbindungen, mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel :
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worin R'einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder A]kanoylrest bedeutet und R und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei ein Alkylrest R direkt mit X oder direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine niedere Alkylimino-, Alkanoylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe mit einem Alkylrest R'ver- bunden sein kann, umsetzt und die Reaktionsprodukte, sofern sie nicht bereits der allgemeinen Formel I
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entsprechen, durch Hydrolyse in dieser Formel entsprechende Verbindungen überführt und diese gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren umwandelt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind ihrerseits z. B. durch Kondensation von 5-Acetyl- - lO, l1-dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepin mit Acetanhydrid oder niedermolekularen Alkanoylchloriden mittels Aluminiumchlorid und anschliessende Entfernung der 5-Acetylgruppe durch Hydrolyse erhältlich. Als
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Als Ausgangsstoffe geeignete funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel II sind insbesondere cyclische Ketale, wie die 3- (a, < x-Äthylendioxy-alkyl)-10, l1-dihydro-5H-dibenzo [b, fjaze- pine und Ketimine, wie die 3- (a-Phenylimino-alkyl) -10, l1-dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepine.
Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere die Halo-
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Als Kondensationsmittel für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel III eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Kalium, Butyllithium, Phenyllithium oder Lithiumhydrid. Die
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mittels, wovon als. Beispiele Benzol, Toluol und Xylole genannt seien, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure, Salze welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : a) 119 Teile 5-Acetyl-iminodibenzyl (Smp. 95 - 960) und 150 Teile Acetylchlorid, gelöst in 300 Vol.-Teilen Schwefelkohlenstoff, lässt man unter Rühren in ein Gemisch von 300 Teilen Aluminiumchlorid und 600 Vol.-T eilen Schwefelkohlenstoff eintropfen. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend 16 Stunden unter Kochen und Rückfluss. Dann kühlt man es ab und giesst den überstehenden Schwefelkohlenstoff ab. Der restliche Kolbeninhalt wird unter Rühren vorsichtig auf ein Gemisch von 600 Teilen Eis und 12Vol,-Teilen konz. Salzsäure gegossen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert. Das so erhaltene 3, 5 - Diacetyl- iminodibenzyl schmilzt bei 143-1440. b) 27, 9 Teile 3, 5-Diacetyl-iminodibenzyl werden in alkoholischer Kalilauge (28 Teile KOH in 300 Vol. --Teilen Alkohol) durch zirka sechsstündiges Kochen am Rückfluss verseift. Die Lösung wird eingeengt und mit Eis versetzt, worauf das gelbe Rohprodukt kristallisiert. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und zur Reinigung aus wenig Alkohol umkristallisiert. Das reine, gelbe 3-Acetyl-iminodi- benzyl schmilzt bei 157 , das tief dunkelrote Dinitrophenylhydrazon desselben bei 2400. c) 23, 7 Teile 3-Acetyl-iminodibenzyl werden in 250 Vol.-Teilen abs.
Xylol gelöst, 0, 05 Teile p-Toluolsulfonsäure und 20 Vol.-Teile Äthylenglykol hinzugefügt. Das Gemisch wird in einem Wasserabscheider am Rückfluss erhitzt, wobei das abgeschiedene Wasser-Äthylenglykolgemisch ständig durch Zugabe des gleichen Volumens Äthylenglykol ersetzt wird. Nach zirka 70 Stunden wird der Katalysator mit 2-n,-Natronlauge ausgeschüttelt und die neutral gewaschene Xylollösung mit Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingeengt. Die auskristallisierte Substanz wird mit Petroläther kontinuierlich extra-
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Beimweiter gereinigt werden.
Es schmilzt bei 134-1360. d) 28, 1 Teile Ketal und 4, 3 Teile pulverisiertes Natriumamid werden in Xylol bei 90-1000 gerührt, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. -Hierauf wird y-Dimethylamlno-propylchlorid (freigesetzt aus 16 Teilen des Hydrochlorides und aufgenommen in Xylol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Aus der erhaltenen Lösung wird die Base mit 2-n,-Salzsäure extrahiert.
Die salzsaure Lösung wird zur vollständigen Zersetzung des Ketals kurz zum Sieden'erhitzt. Die Base wird aus der Lösung mit 5-n.-Natronlauge freigesetzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers verbleibt ein gelbes Öl. Bei der Destillation desselben im Hochvakuum bei 175-1760/0, 01 mm destilliert das 3-Acetyl-5- (y-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl.
Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von y-Diäthylamino-propylchlorid
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an Stelle von y-Dimethylamino-propylchlorid werden 3-Acetyl-5-y-di-Beispiel 2 : Zum Natriumsalz, hergestellt aus 5 Teilen 3-(α,α-Äthylen-dioxypropyl)-iminodi- benzyl in Toluol nach Beispiel 1 - d, werden 3, 1 Teile y -Dimethylamino-propylchlorid in 20 Vol.-Tei- len Toluol gegeben ; die Mischung wird für 14 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Kühlung wird ein Überschuss an 2-n. -Salzsäure beigefügt, die wässerige Lösung ausgeschieden und kurz auf dem Dampfbad erwärmt, dann gekühlt, mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
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nach Beispiel l-d, wird in Toluol mit S, 7 Teilen γ-Hexamethylenimeino-ss-methylpropylchlorid in 50 Vol.-Teilen Toluol umgesetzt ; die Mischung wird für 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Dann wird Wasser hinzugefügt, die Toluolphase abgeschieden, mit 2-n.-Salzsäure extrahiert, die wässerige Phase mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, man erhält 3-Acetyl-5-(γ-hexamethylenimino-ss-methylpropyl)-iminodibenzyl, Kp 211 .
Mittels äthanolischer Salzsäure wird das Chlorhydrat erhalten ; Smp. 191-1930 (aus Aceton).
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hinzugefügt, die organische Phase abgeschieden und mit 2-n,-Salzsäure estrahiert.Der Säureextrakt wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und das Produkt in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Acetyl-5- [y- (4'-formyl- piperazinyl-1') -propyl]-iminodibenzyl.
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Wasser und 4 Teilen Natriumhydroxyd für 4 Stunden unter Rückfluss gehalten.
Die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit Benzol extrahiert, die Benzolphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand destil-
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spiel 1 a-c) und 4, 3 Teile pulverisiertes Natriumamid werden 3 Stunden bei 800 in 150 Vol. -Teilen Xylol gerührt. Hierauf wird Piperidinoäthylchlorid (freigesetzt aus 24 Teilen des Hydrochlorides und aufgenommen in Xylol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Aus der erhaltenen Lösung wird die Base mit 2-n.-Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird zur vollständigen Zersetzung des Ketals kurz zum Sieden erhitzt. Die Base wird aus der Lösung mit 5-n. - Natronlauge freigesetzt und mit Äther extrahiert.
Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers verbleibt das 3-Acetyl-5-(ss-piperidino-äthyl)-iminodibenzyl als gelbes Öl, das in das Hydrochlorid übergeführt werden kann, welches aus Aceton umkristallisiert, bei 2060 schmilzt.
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1chlorides) das 3-Acetyl-5- (N-Methylpiperidyl- (2)-äthyl) Tuninodibenzyl als Öl, das bei 0, 06 mm und 1950 siedet. In analoger Weise erhält man das 3-Acetyl-5-(pyrrolidinyl-äthyl)-iminodibenzyl.
28, 1 Teile Ketal und 4, 3 Teile Natriumamid und Morpholinopropylchlorid (freigesetzt aus 23 Teilen Hydrochlorid) ergibt ein Öl, das unzersetzt im Hochvakuum destilliert und in das Hydrochlorid des 3-Acetyl-5- (y-morpholino-propyl)-iminodibenzyls übergeführt werden kann.