AT217042B

AT217042B - Verfahren zur Herstellung von neuen monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 10,11-Dihydro-5 H-dibenzo[b,f]azepinen und 5 H-Dibenzo[b,f]azepinen

Info

Publication number: AT217042B
Application number: AT883459A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1958-12-06
Filing date: 1959-12-05
Publication date: 1961-09-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 10, 11-Dihydro-5 H-dibenzo[b, f]azepinen und 5 H-Dibenzo [b, f] azepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in einem aromatischen Ring monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 1O, 1l-Dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepinen und 5H-Dibenzo [b, f] azepinen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische sedative, spasmolytische, serotoninantagonistische, antiemetische und adrenolytische Wirksamkeit besitzen, und der allgemeinen Formel I :

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niedermolekulare Dialkylaminogruppe und R einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, ein Chloroder Bromatom bedeuten, wobei einer der beiden Alkylreste von Am direkt (l) mit dem Alkylenrest Y oder beide Alkylreste unter sich direkt (2) oder über ein Sauerstoffatom (3), eine Alkylimino- (4), Hydroxyalkylimino- (5) oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe (6) verbunden sein können. Diese Verbindungen der Formel (I) hemmen z. B. auch die durch Pilocarpin hervorgerufene Speichelsekretion. Die genannten Stoffe kommen u. a. bei peroraler und gegebenenfalls auch subcutaner Verabreichung zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepressionen, zur Behandlung der allergischen Rhinitis, sowie zur Potenzierung der Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotika, in Betracht.

Die folgenden Formeln sind spezielle Beispiele zur Erläuterung der oben erwähnten sechs Bindungsmöglichkeiten in der Gruppierung Y-Am :.
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Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wirken als Ganglioplegica.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen setzt man ein 3-Alkyl-bzw. 3-Halogen-10, ll-dihydro- 5H-dibenzo [b, f] azepin oder 3-Alkyl-bzw. 3-Halogen-5H-dibenzo [b, f] azepin welche der allgemeinen Formel II :

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entsprechen und im folgenden als 3-Alkyl-bzw. 3-Halogeniminodibenzyle bzw. 3-Alkyl- bzw. 3-Halogeniminostilbene bezeichnet werden, in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen
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:HO-Y-Am, (III) worin R, X, Y und Am die oben angegebene Bedeutung haben, um.

Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylole genannt seien, durchgeführt werden.

Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere
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Bromide und Jodide.

Zur Umsetzung geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind beispielsweise das 3-Äthyliminodibenzyl, 3-n-Propyl-imino-dibenzyl, 3-n-Butyl-iminodibenzyl, 3-Isobutyl-iminodibenzyl, 3-Äthyliminostilben, 3-Chlor-und 3-Brom-iminodibenzyl und-iminostilben, 3-n-Butyl-iminostilben. Die vorgenannten Iminodibenzylderivate erhält man aus dem unsubstituierten Iminodibenzyl durch N-Acylierung, Umsetzung mit geeigneten Säurehalogeniden nach Friedel-Crafts, Hydrolyse und anschliessende Reduktion der 3-Acylverbindungen nach Wolff-Kishner, bzw.

durch N-Acylierung, Umsetzung mit Acetylchlorid nach Friedel-Crafts, Behandlung mit Stickstoffwasserstoffsäure nach Schmidt, partielle Hydrolyse des erhaltenen 3-Acetamido-5-acyl-iminodibenzyls, Diazotierung der 3-Amino-5-acylverbindungen, Umsetzung der Diazoniumhalogenide mit Cuprihalogeniden nach Sandmeyer und hydrolytische Abspaltung des 5-Acylrestes. Die Iminostilbenderivate können aus den entsprechenden 5-Acyl-iminodibenzylderivaten durch Halogenierung in 10-Stellung, z. B. mit N-Brom-succinimid, Halogenwasserstoffabspaltung und Hydrolyse, z. B. mit Ätzalkalien in der Kälte, erhalten werden.

Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Athylbromid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der allgemeinen Formel (I) in üblicher Weise monoquaternäre Ammoniumverbindungen, wobei die Gruppe Am reagiert.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 10 Teile 3-Äthyl-iminodibenzyl werden in 50 Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit der Lösung der aus 9 Teilen Pyrrolidinoäthylchlorid-Hydrochlorid freigesetzten Base in 150 Volumteilen abs. Benzol versetzt. Hiezu lässt man unter Rühren bei 500 eine Suspension von 2, 2 Teilen Natriumamid in Toluol zutropfen und kocht das Reaktionsgemisch anschliessend 16 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man es ab und versetzt es mit Wasser. Die benzolische Phase wird abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt ; der salzsaure Extrakt wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert.
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umgesetzt wird.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung der aus 8 Teilen Dimethylaminoäthylchlorid-Hydrochlorid freigesetztcn Base das 3-Äthyl-5-(ss-dimethylaminc-äthyl)-iminodibenzyl vom KP0,005 145-147 ,

und unter Verwendung von 9 Teilen y- (N-Methyl-piperazino)-propylchlorid das 3-Äthyl-5-[y- (N'- methyl-piperazino)-propyl]-iminodibenzyl vom Kp,,,4 183-184 , dessen Dihydrochlorid bei 236-240 unter Zersetzung schmilzt.

Ebenfalls in analoger Weise erhält man, ausgehend von 10, 7 Teilen 3-n-Propyl-iminodibenzyl und der aus 8, 5 Teilen y-Dimethylamino-propylchlorid-Hydrochlorid freigesetzten Base, das 3-n-Propyl-5- (Y-dimethyl-amino-propyl)-iminodibenzyl vom Kpooi 142-144 , sowie, ausgehend von 9, 9 Teilen 3- Äthyl-iminostilben und der aus 8, 5 Teilen y-Dimethylamino-propylchlorid-Hydrochlorid freigesetzten Base das 3-Äthyl-5- (y-dimethylamino-propyl)-iminostilben vom Kp,, 152 .

Beispiel 2 : 22, 9 Teile 3-Chlor-iminodibenzyl werden in 300 Volumteilen Xylol gelöst und unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre 4 Teile Natriumamid in Toluol pulverisiert und suspendiert hinzugefügt. Die Xylollösung färbt sich sofort dunkel, hellt aber beim Auskristallisieren des Natriumsalzes wieder auf. Das Reaktionsgemisch wird während zirka 2 Stunden bei 800 gerührt, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Zum Natriumsalz wird eine Lösung von y-Dimethylamino-propylchlorid in Toluol (mit Natronlauge aus 17, 4 Teilen Hydrochlorid, d. h. zirka 10% Überschuss, freigesetzt, in Toluol aufgenommen und mit wasserfreiem Natriumsulfat 2 Stunden getrocknet) gegeben und 15 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat ein-
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In analoger Weise erhält man unter Verwendung der aus 17, 4 Teilen y-Diäthylamino-propylchlorid- Hydrochlorid freigesetzten Base das 5- (y-Diäthylaminopropyl) -3-chlor-iminodibenzyl, und unter Verwendung der aus 20, 5 Teilen ss-Piperidino-äthylchlorid-Hydrochlorid freigesetzten Base das 5- (ss-Piperi-
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das Reaktionsgemisch unter ständigem Rühren 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen und Abkühlen wird das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und mit abs. Äther gewaschen. In die Lösung wird in der Kälte trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Das Hydrochlorid des 3-Chlor-5- (ss- morpholino-äthyl)-iminodibenzyls wird abgenutscht und aus Alkohol umkristallisiert. Es schmilzt bei 2420.

Beispiel 4 : 23 Teile 3-Chlor-iminodibenzyl werden in 190 Volumteilen Xylol gelöst, 4, 3 Teile Natriumamid (in Toluol pulverisiert und suspendiert) hinzugefügt und 3 Stunden in einer Sticks. toffatmo- sphäre bei 800 gerührt. Hierauf wird das Dimethylaminopropylchlorid (aus 18 Teilen Hydrochlorid des Dimethylamino-isopropylchlorids mit verdünnter Natronlauge freigesetzt und in Benzol aufgenommen, die Benzollösung 2 Stunden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert, mit
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(ss-dimethylamino-oc-methyl-äthyl)-iminodibenzylBeispiel 5 : 23 Teile 3-Chlor-iminodibenzyl und 15 Teile l-Chlor-3-brom-propan werden in 200 Volumteilen abs.

Benzol gelöst. 4, 3 Teile Natriumamid werden in Toluol pulverisiert und die erhaltene Suspension wird bei 500 langsam unter Rühren zugetropft, worauf während 15 Stunden bei 50-60 weitergerührt wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, die Benzolschicht abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man das 3-Chlor-5- (y-Chlor- propyl)-iminodibenzyl als dunkles Öl.

Beispiel 6 : 23 Teile 3-Chlor-iminodibenzyl werden in 150 Volumteilen abs. Xylol gelöst, worauf
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iminodibenzyl geht bei 195 über.

Beispiel 7 : 23 Teile 3-Chlor-iminostilben in 250 Volumteilen abs. Xylol werden mit 4, 3 Teilen Natriumamid, in Toluol pulverisiert und suspendiert, 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das y-Dimethylamino-propylchlorid (freigesetzt aus 18 Teilen des Hydrochlorids und in Xylol aufgenommen) hinzugefügt und das Ganze 20 Stunden unter Rühren weiter zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und aus dem mit Äther versetzten Rückstand werden die basischen Anteile mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und die freie Base wird in Äther aufgenommen.

Nach dem Trocknen und Einengen der Ätherlösung

erhält man das gewünschte 3-Chlor-5- (y-dimethylamino-propyl) -iminostilben, das aus Petroläther umkristallisiert bei 53 0 schmilzt.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in einem aromatischen Ring monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 10,1l-Dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepinen und 5H-Dibenzo [b, f] azepinen der allgemeinen Formel I :
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worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe -CH2-CH2- bzw.

-CH=CH-, Y einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4 in der direkten Kette zwischen N und Am sind, Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe und R einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, wobei einer der beiden Alkylreste von Am direkt mit dem Alkylenrest Y, oder beide Alkylreste unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe verbunden sein können, sowie gewünschtenfalls von deren Salzen oder quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Alkyl-bzw. 3-Halogeniminodibenzyl oder 3-Alkyl-bzw. 3-Halogen-iminostilben der allgemeinen Formel II
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in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel III :

HO-Y-Am, (111) wobei die Symbole X, R, Y und Am wie vorstehend definiert sind, umsetzt und die so erhaltene tertiäre Base gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, oder durch Anlagerung eines reaktionsfähigen Esters eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols in eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welchen R einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welchen R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.