CH370082A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen VerbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
In einem aromatischen Ring monoalkylierte 10,11- Dihydro - 5 - dibenzo(b,f)azepine und 5-Di- benzo(b,f)azepine sowie Derivate derselben sind bisher nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun gefun den, dass N-substituierte Derivate solcher Verbin dungen der Formel
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worin R einen Alkylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y einen Alky- lenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4 in der direkten Kette zwischen N und Am, und Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei auch einer der beiden Alkylreste von Am mit dem Alkylenrest Y, oder beide Alkylreste unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom,
eine Alkyl- imino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyl- iminogruppe verbunden sein können, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti allergische und sedative Wirksamkeit, besitzen, und u. a. zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepressio nen, sowie zur Potenzierung der Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica, in Betracht kommen.
Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wirken als Ganglioplegica. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeich net,
dass man ein 3-Alkyl-iminodibenzyl oder 3-A1- kyl-iminostilben der Formel
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HO-Y-Am III msetzt. in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der For mel Als Kondensationsmittel eignen sich dazu ins besondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium,
Phenyllithium oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungs mittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylole genannt seien, durchgeführt werden.
Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Frage, im einzelnen seien genannt: Dimethylaminoäthylchlorid, Diäthylaminoäthylchlorid, Methyläthylaminoäthylchlorid, ss-Dimethylamino-propylchlorid, ss-Dimethylamino-isopropylchlorid, y-Dimethylamino-propylchlorid, b-Dimethylamino-butylchlorid, a-Methyl-y-dimethylamino-n-amylchlorid, ss-(Di-n-propylamino)
-äthylchlorid, ss-(Methyl-isopropyl-amino)-äthylchlorid, ss-(Di-n-butylamino)-äthylchlorid, ss-(Di-isobutylamino)-äthylchlorid, Pyrrolidino-äthylchlorid, Piperidino-äthylchlorid, y-Piperidino-propylchlorid, Morpholinoäthylchlorid, ss-(4-Methyl-piperazino)-äthylchlorid, ss-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-äthylchlorid, y-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-propylchlorid und 1-Methyl-piperidyl-(3)-methylchlorid,
sowie die entsprechenden Bromide und Jodide.
Zur erfindungsgemässen Umsetzung geeignete Ausgangsstoffe der Formel II sind beispielsweise das 3-Äthyl-iminodibenzyl, 3-n-Propyl-iminodibenzyl, 3-n-Butyl-iminodibenzyl, 3-Isobutyl-iminodibenzyl, 3-Isoamyl-iminodibenzyl, 3-n-Hexyl-iminodibenzyl, 3-Äthyl-iminostilben und 3-n Butyl-iminostilben.
Die vorgenannten Iminodibenzylderivate kann man aus dem unsubstituierten Iminodibenzyl durch N-Acylierung, Umsetzung mit geeigneten Säure halogeniden nach Friedel-Crafts, Hydrolyse und an schliessende Reduktion der 3-Acylverbindungen nach Wolff-Kishner herstellen.
Die Iminostilbenderivate können aus den entsprechenden Iminodibenzylderi- vaten durch erneute N-Acylierung, Halogenierung in 10-Stellung, z. B. mit N-Brom-succinimid, Halo genwasserstoffabspaltung und Hydrolyse, z. B. mit Ätzalkalien in der Kälte, erhalten werden.
Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Methyl- jodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, können aus den tertiären Aminen der Formel I in üblicher Weise monoquaternäre Ammo- niumverbindungen hergestellt werden, wobei die Gruppe Am reagiert.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> 10 Teile 3-Äthyl-iminodibenzyl werden in 50 Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit der Lösung der aus 9 Teilen Pyrrolidinoäthylchlorid-Hydro- chlorid freigesetzten Base in 150 Volumteilen abs. Benzol versetzt.
Hierzu lässt man unter Rühren bei 50 eine Suspension von 2,2 Teilen Natriumamid in Toluol zutropfen und kocht das Reaktionsgemisch anschliessend 16 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man es ab und versetzt es mit Wasser.
Die benzolische Phase wird abgetrennt und mit 2n Salz säure ausgeschüttelt; der salzsaure Extrakt wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und aus- geäthert. Die Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 3-Äthyl-5-(ss-pyrrolidino-äthyl)-iminodibenzyl unter 0,005 mm Druck bei 164 übergeht. Durch Behan deln mit ätherischer Chlorwasserstofflösung erhält man das Hydrochlorid der genannten Base, welches nach Umkristallisation aus Aceton,'Äther bei 156 bis 158 schmilzt.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung der aus 8 Teilen Dimethylaminoäthylchlorid-Hydro- chlorid freigesetzten Base das 3-Äthyl-5-(ss-dimethyl- amino-äthyl)-iminodibenzyl vom Kp o,oos 145-147 , und unter Verwendung von 9 Teilen y-(4-Methyl- piperazino)-propylchlorid das 3-Äthyl-5-(y-[4-methyl- piperazinol-propyl)-iminodibenzyl vom Kp o,004 1.83 bis 184 ,
dessen Dihydrochlorid bei 236-240 unter Zersetzung schmilzt.
Ebenfalls in analoger Weise erhält man, aus gehend von 10,7 Teilen 3-n-Propyl-iminodibenzyl und der aus 8,5 Teilen ;-Dimethylamino-propyl- chlorid-Hydrochlorid freigesetzten Base, das 3-n-Pro- pyl - 5 - (y-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl vom Kp<B>01001</B> l42-144 , sowie, ausgehend von 9,9 Teilen 3-Äthyl-iminostilben und der aus 8,5 Teilen y-Di- methylamino - propylchlorid-Hydrochlorid freigesetz ten Base das 3-Äthyl-5-(y-dimethylamino-propyl)
- iminostilben vom Kp 0,004 152 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N-hetero- cyclischen Verbindungen. der Formel EMI0002.0113 worin R einen Alkylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y einen Alky- lenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4 in der direkten Kette zwischen N und Am, und Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe bedeuten,wobei auch einer der beiden Alkylreste von Am mit dem Alkylenrest Y, oder beide Alkylreste unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine Alkyl- imino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyl- iminogruppe verbunden sein können, dadurch ge kennzeichnet,dass man ein 3-Alkyl-iminodibenzyl oder 3-Alkyl-iminostilben der Formel EMI0002.0133 in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der For mel HO-Y-Am III umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt. 2.Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der Formel III Halogenide ver wendet. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
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-
1958
- 1958-12-06 CH CH6704658A patent/CH370082A/de unknown
Cited By (2)
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| US7148237B2 (en) * | 2001-03-01 | 2006-12-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing heteroaryl compounds having HIV integrase inhibitory activity |
| US7759372B2 (en) | 2001-03-01 | 2010-07-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing heteroaryl compounds having inhibitory activity against HIV integrase |
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