DE1952019B2

DE1952019B2 - Verfahren zur Herstellung von 5,6 Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,f ecki ge Klammer zu azocin Derivaten

Info

Publication number: DE1952019B2
Application number: DE1952019A
Authority: DE
Inventors: Tsuyoshi Minoo Kobayashi; Tadashi Ashiya Okamoto; Hisao Nishinomiya Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-10-15
Filing date: 1969-10-15
Publication date: 1973-11-29
Also published as: FR2070060B1; FR2070060A1; SE364274B; DE1952019C3; US3714148A; DE1952019A1; CH531515A; NL6915578A; NL151703B; BE740343A

Description

(I)

in der R₁, R₂ und R₃ jeweils die obige Bedeutung haben, mit. einem komplexen Metallhydrid bein der R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogen-nieder- 15 handelt, alkylrest oder ein Rest der allgemeinen Formel

-N

R₅

ist, in der A einen niederen Alkylenrest, R₄ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R₅ einen niederen Alkylrest bedeutet, oder R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, und R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein niederer Alkyl- oder ein niederer Alkoxyrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylhydrazin-Derivat der allgemeinen Formel II

20 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydrodibenz[b,fJazocin-Derivaten der allgemeinen Formel

(H)

N-NH₂

30

35

in der R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogen-niederalkylrest, z. B. eine Chlormethyl-, 2-Chloräthyl-, 2-Chlorpropyl-, 3-Chlorpropyl-, 3-Chlorbutyl-, Brommethyl-, 2-Bromäthyl- oder 3-Brompropylgruppe, oder ein Rest der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Indanon-Derivat der allgemeinen Formel III

(III)

in der R₃ die obige Bedeutung hat, umsetzt, das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IV

(IV)

45

in der R₁, R₂ und R₃ jeweils die obige Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt — A —N

R₅

ist, wobei A einen niederen Alkylenrest, z. B. eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Propylen- oder Tetramethylengruppe, R₄ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, und R₅ einen niederen Alkylrest, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet oder R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7glicdrigen, heterocyclischen Rest bilden, z. B. eine Pyrrolidino-,

Piperidino-, Piperazino-, N-Niederalkylpiperazino- oder Morpholinogruppe, und R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, ein niederer Alkylrest, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest, z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe ist, wobei der Ausdruck »nieder« 1 bis 5 Kohlenstoffatome bedeutet. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß

man ein Phenylhydrazm-Derivat der allgemeinen Formel II

N-NH₂

(III)

in der R₃ die obige Bedeutung hat, umsetzt, das. erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der R₁, R₂ und R₃ jeweils die obige Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel V

(V)

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in der R₁, R₂ und R₃ jeweils die obige Bedeutung haben, mit einem komplexen Metallhydrid behandelt. Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Rest der allgemeinen Formel Die erste Stufe betrifft die an sich bekannte Kondensation des Phenylhydrazin-Derivats der allgemeinen Formel II mit dem Indanon-Derivat der allgemeinen Formel III. Die Reaktion wird entweder ohne Kondensationsmittel oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie einer sauer reagierenden Verbindung oder Lewis-Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure oder Zinkchlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Dioxan, Isopropyläther, Butanol, Äthylenglykol, Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 40 bis 250⁰C, vorzugsweise zwischen 60 und 150⁰C.

Die zweite Stufe betrifft die oxydative Ringerweiterung des erhaltenen 5,10-Dihydroindeno-[l,2-b]indol-Derivats der allgemeinen Formel IV. Diese oxydative Ringerweiterung ist vollkommen neu und im Hinblick auf bekannte chemische Reaktionen unerwartet. Die Reaktion wird durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel, z. B. Wasserstoffperoxyd, Ozon, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Aceton, Dioxan, Wasser oder Chloroform, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen —50 und 200^cC betragen.

Die dritte Stufe betrifft die reduktive Dehydratisierung des erhaltenen 5,6,11,12-Tetrahydrodibenz[b,f]azocin-6,12-dion-Derivats der allgemeinen Formel V. Die Reaktion wird durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, einem Lithiumalkoxyaluminiumhydrid, Lithiumdialkoxyaluminiumhydrid oder Lithiumtrialkoxyaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, z. B. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur von —50 bis 150⁰C durchgeführt.

Die erfindungsgemäß hergestellten 5,6-Dihydrodibenz[b,f]azocin-Derivate der allgemeinen Formel I können nach üblichen Verfahren in ihre Salze umgewandelt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

— A —N

ist, sind wertvolle Arzneistoffe mit antiallergischen, anticholinergischen und analgetischen Eigenschaften; vgl. USA.-Patentschrift 3 448 102. Sie können jedoch nur aus teuren Ausgangsmaterialien in einem mehrstufigen Verfahren in unbefriedigenden Ausbeuten hergestellt werden. Besonders wenn die Substituenten an jedem Benzolring voneinander verschieden sind, ist bei der Beckmannschen Umlagerung, die eine wichtige Stufe in dem bekannten Verfahren darstellt, die Herstellung von zwei Isomeren unvermeidbar. Beispielsweise erhält man das 5-(3'-N,N-Dimethylaminopropyl)-5,6-dihydrodibenz[b,fJazocin nach dem in der USA.-Patentschrift 3 448 102 beschriebenen 6stufigen Verfahren in einer Gesamtausbeute von 13% ■ der Theorie, nach dem erfindungsgemäßen 3stufigen Verfahren in einer wesentlicheren Gesamtausbeute.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 3,5 g N¹-(2-N,N-Diäthylaminoäthyll-p-chlorphenylhydrazin-dihydrochlorid, 5 g Indanon und 50 ml konzentrierter Salzsäure wird 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird mit Natriumcarbonatlösung versetzt und das Gemisch mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. In die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-10 - (2' - N₅N - diäthylaminoäthyl) - 5,10 - dihydroindeno[l,2-b]indol-hydrochlorid vom F. 225 bis 226°C. Ausbeute 58,5% der Theorie.

In analoger Weise werden in Ausbeuten von etwa 55 bis 60% der Theorie folgende Verbindungen erhalten: 10-(3'-N,N-Dimethylaminopropyl)-5,10-dihydroindeno[l,2-b]indol-hydrochlorid vom F. 237 bis 238° C (aus Äthanol umkristallisiert);

10 - (2' - Ν,Ν - Diäthylaminoäthyl) - 7 - chlor - 5,10 - dihydroindeno[l,2-b]indol-hydrochlorid vom F. 225 bis 226° C (aus Isopropanol umkristallisiert).

Beispiel 2

A. In ein Gemisch aus 5 g 7-Chlor-10-(3'-N,N-Dimethylaminopropyl) - 5,10 - dihydroindeno[l,2-b]indol-hydrochlorid, das gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist, und 70 ml Essigsäure wird 1,5 Stunden bei 16 bis 20° C unter Rühren Ozon eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die entstandenen Kristalle werden mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Äthanol/Petroläther erhält man 2-Chlor-5-(3'-N,N-dimethylaminopropyl)-5,6,1 l,12-tetrahydrodibenz[b,f]-azocin-6,12rdion vom F. 159° C. Ausbeute 65% der Theorie.

B. Eine Lösung von 4,45 g 7-Chlor-10-(3'-N,N-dimethylaminopropyl) - 5,10 - dihydroindeno[l,2-b]indol-hydrochlorid in 20 ml Essigsäure wird bei 20° C unter Rühren mit 2,2 g 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 20 bis 27° C gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Äthanol/Petroläther erhält man 2-Chlor-5-(3'-N,N-dimethylaminopropyl)-5,6,1 l,12-tetrahydrodibenz[b,fjazocin-6,12-dion vom F. 159° C. Ausbeute 57,5% der Theorie.

In analoger Weise werden in Ausbeuten von etwa 60% der Theorie folgende Verbindungen erhalten: 5 - (3' - Ν,Ν - Dimethylaminopropyl) - 5,6,11,12 - tetrahydrodibenz[b,f]azocin-6,12-dion vom F. 131 bis 132⁰C (aus Isopropanol umkristallisiert); 2-Chlor-5 - (3' - Ν,Ν - dimethylaminopropyl) - 5,6,11,12 - tetrahydrodibenz[b,fJazocin-6,12-dion-hydrochlorid vom F. 243 bis 245° C.

Beispiel 3

A. Eine Lösung aus 1,25 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 3,8 g 2-Chlor-5-(3'-N,N-dimethylaminopropyl) - 5,6,11,12 - tetrahydrodibenz[b,f] azocines, 12-dion in 30 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 1 Stunde unter Rückfiuß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch tropfenweise mit Wasser versetzt. Die Tetrahydrofuranschicht wird dekantiert und zu einem rötlichen öl eingedampft Das öl wird unter vermindertem Druck destilliert Man erhält 2,8 g 2 - Chlor - 5 - (3' - Ν,Ν - dimethylaminopropyl) - 5,6 - dihydrodibenz[b,fjazocin in Form eines gelben Öls vom K. 180 bis 190°C/0,l mm Hg. Ausbeute 85,5% der Theorie. In eine Lösung von 2-Chlor-5-(3'-N,N-dimethylaminopropyl)-5,6-dihydrodibenz[b,f]azocin in Äther wird eine äquimolare Menge Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-5-(3'-N,N-dimethylaminopropyl)-S^-dihydrodibenzfJ^flazocin-monohydrochlorid vom F. 229 bis 230° C. Durch Einleitung eines Überschusses an Chlorwasserstoffgas in eine Lösung von 2-Chlor-5 - (3' - N₁N - dimethylaminopropyl) - 5,6 - dihydrodibenz[b,f]azocin in Äther und anschließendes Umkristallisieren der abgeschiedenen Kristalle aus Äthanol wird das 2-Chlor-5-(3'-N,'N-dimethylaminopropylJ-S^-dihydrodibenzfJ^fJazocin-dihydrochlorid vom F. 193 bis 194° C erhalten.

Auf ähnliche Weise erhält man in Ausbeuten von 85 bis 90% der Theorie die folgenden Verbindungen: 5 - (3' - Ν,Ν - Dimethylaminopropyl) - 5,6 - dihydrodibenz[b,f]azocin-monohydrochlorid vom F. 225 bis 227° C (aus Isopropanol umkristallisiert); 5-(3'-N,N-Dimethylaminopropyl) - 5,6 - dihydrodibenz[b,f]azocmdihydrochlorid vom F. 188 bis 189°C (aus Äthanol); 5 - (2' - Ν,Ν - Diäthylaminoäthyl) - 5,6 - dihydrodibenz[b,f]azocin-dihydrochlorid vom F. 147 bis 148° C (aus Äthanol/Äther); 5,6-Dihydrodibenz[b,f[azocin vom F. 108 bis 109° C (aus Petroläther/Benzol); 5 - (2' - Ν,Ν - Dimethylaminoäthyl) - 5,6 - dihydrodibenz[b,f]azocin-dihydrochlorid vom F. 166 bis 168° C (aus Äthanol).

Claims

und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel V

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydrodibenzr_b,fJazocin-Derivaten der allgemeinen Formel I