DE1952019C3 - Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu azocin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu azocin-Derivaten

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DE1952019C3
DE1952019C3 DE1952019A DE1952019A DE1952019C3 DE 1952019 C3 DE1952019 C3 DE 1952019C3 DE 1952019 A DE1952019 A DE 1952019A DE 1952019 A DE1952019 A DE 1952019A DE 1952019 C3 DE1952019 C3 DE 1952019C3
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dihydrodibenz
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Tsuyoshi Minoo Kobayashi
Tadashi Ashiya Okamoto
Hisao Nishinomiya Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72Hydrazones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

in der R1. R, und R3 jeweils die obige Bedeutung haben, mit "einem komplexen Metallhydrid blinder R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogen-nieder- 15 handelt, alkylrest oder ein Rest der allgemeinen Formel
— A- N
ist. in der A einen niederen Alkylenrest. R4 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R5 einen niederen Alkylrest bedeutet, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, und R, und R3 jeweils ein Wasserstoffatom. ein Halogenatom, ein niederer Alkyl- oder ein niederer Alkoxyrest ist. dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylhydrazin-Derivat der allgemeinen Formel Il
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur 11.
stellung von 5.6-Dih\drodibenz[b.f]azocin-Deri\a:
der allgemeinen Formel
N NH-R,
111)
in der R1 ein Wussersioifutom. ein Halogen-niedi.
alkylrest. z. B emc Chlormelhyi-. 2-Chloräiln.
2-Chlorpropvl-. 3-Chlorpropyl-. 3-Chlorbulyl-. Bnί:
-ίο. mcth\k 2-Bromathyl-oder3-Bromprop\lgruppe.oji
ein Rest der allgemeinen Formel
in der R1 und R: die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Indanon-Derivat der allgemeinen Formel 111
A N
R,
in der R, die obige Bedeutung hat.
erhaltene Produkt der allgemeine!
(Uli
ise'./i.
l-ormel
R,
R, HVi
in der R1. R, und R, jeweils die obige Bedeutung haben, mit einem OwdalioiiMiiillel behandelt ist. wobei A einen niederen Alkylenrest. ι. B. aiii: Methylen-, Aihylen-. Trimethylene Propylen- oder Tetra methylengruppe. R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest. z. B. eine Methyl-. AtInI-. Prnpyl- oder Isopropylgruppe, und R5 einen niederen Alkylrest. /. B. eine 'Methyl-, /\thyl-. l'ropyl- oder l^opropylgruppe bedeutet oder R4 und R.-, /usamnur. mit dem Stickstoffatom einen 5- bis Tgliedrigen. hetcrocvchschc!) Rest bilden. /, B. cine Pyrrolidino-. Piperidino-. Pipera/.ino-. N-Niederalkylpiperazinooiler Viorphoiinogruppe. und R2 und R-, jeweils ein Wasserstoffatom. ein Ilalogenatom, z. B. Chlor oder Brom, ein niederer Alkylrest. /.. B. eine Methyl-. Äthyl-. Pi opyl- oder Isopropylgruppe oder ein niederer Alkoxvrest. /. B. eine Mcthoxy-. Athoxy-. Propow- oder Bulo\ygiuppc ist. wobei der Ausdruck '»nieder« 1 bis 5 Kohienstoi'i'atome bedeutet. Da;· erfindungs· gemäße \'erfahren ist dadurch gekenn/cichnei. daß
man ein Phenylhydrazin-Derivat der allgemeinen Formel II
(U)
N-NH1
in der R1 und R2 die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Indanon-Derivat der allgemeinen Formel III
(IH)
in der Rj die obige Bedeutung hat, umsetzt, das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IV
(IVi
i
R1
in der R1, R, und R, jeweils die obige Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel V
4r-
in der R,. R2 und R, jeweils die obige Bedeutung haben, mit einem komplexen Metallhydrid behandelt. Einige Verbindungen der allgemeinen Formel 1. in der R1 ein Rest der allgemeinen Formel
R,
- A
Die erste Stufe betrifft die an «ich bekannte Kondensation des Phenylhydrazin-Derivats der allgemeinen Formel II mit dem Indanon-Derivat der allgemeinen Formel III. Die Reaktion wird entweder ohne Kondensationsmittel oder in Gegenwart eines Kondensationsmittcls, wie einer sauer reagierenden Verbindung oder Lewis-Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure oder Zinkchlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Dioxan, Isopropyläther, Butanol, /Uhylenglykol, Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 40 bis 25O0C, vorzugsweise zwischen 60 und 150" C.
Die zweite Stufe betrifft die oxydative Ringerweiterung des erhaltenen 5,10-Dihydroindeno-[l,2-b]indol-Derivats der allgemeinen Formel IV. Diese oxydative Ringerweiterung ist vollkommen neu und im Hinblick auf bekannte chemische Reaktionen unerwartet. Die Reaktion wird durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel, /. B. Wasserstoffperoxid. O/cm. Peressigsäure oder Perbenzoesäure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure. Methanol. Äthanol. Benzol. Toluol. Aceton. Dioxan. Wasser oder Chloroform, durchgerührt. Die Reaklionsiemperaiur kann /wischen - 50 und 200 C betragen.
Die dritte Stufe betrifft die reduktive Dehydratisierung des erhaltenen 5.6.11,12-Tetrah\drodibeny[h.f]azocin-6.1 2-dion-Dcrivais der allgemeinen Formel V. Die Reaktion wird durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. Lilhiumaluminiumhydrid. einem Lilhiumalkoxy aluminiumhydrid. Lithiumdialkoxyaluminiumhydric! oder Lithiiimirialkoxyaluminiumhydrid. in einem Losungsmitlei, z. B. Äther. Tetrahydrofuran oder Dioxan. bei einer Temperatur von -50 bis !50 C durchgeführt.
Die edinduni!sgen?;iü hergestellten 5.0-Diludrodibenz[b.f]az.oein-Der:vate dei allgemeinen Formel I können nach üblichen Verfahren in ihre Salze umgewandelt werden.
Die Beispiele erläutern die Frlindung.
4S
ist. sind wertvolle Arzneistoffe mit antiallcrgischen. antiehoiinergisehen und anaigetischen Eigenschaften; vgl. USA.-Patentschrift 3 448 102. Sie können jedoch nur aus teuren Ausgangsmaterialien in einem mehrstufigen Verfahren in unbefriedigende:·! Anbeuten hergestellt werden. Besonders wenn die Substiiiienten an jedem Be'izolrinL·. voneinander verschieden <ind. ist bei der Beckmannschcn Umlagerung, die eine wichtige Stufe in dem bekannten Verfahren darstellt. die Herstellung von zwei Isomeren unvermeidbar. Beispielsweise erhall man das 5-(3 N.N-Dimethylaniinopiopyl)-5.6-dihydrodibenz| h.f]a>ucin inch dem in der USA.-Patentschrift 3 44X 102 beschriebenen fisUil'igen Verfahren in einer (icsamlausbcute \on 13% der Theorie, nach dem erliiKHingsgemai.Vn ^stufigen Verfahren in einer wesentlicheren üesamtausbeute.
B e 1 s ρ 1 e 1 I
Ein Ciemisch aus 3.5 g N'-(2-N.N-Diälh\lammoäibyll-p-ehiorpheny Ihydraziti-dihuirochlo· id. 5 g Inilanon und 50 ml konzentrierter Salzsäure wird 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen lies Reaktionsgemische* wird mi! Natriumcai bonallosung versetzt mid das Gemisch mit Äther au\i:esclitiltel'i. Die 'Stherschicht wird mit Wasser gewaschen und iiher Natriumsulfat getrocknet. In die lösung v.nd ' hlnrwa^serstoffgas eingeleitet Die ahgochn'deivM Krisi.ille '.verilen abfiltriert Lind aus Isopropanol umkrisi.tilisici! Man erhall 7-<'hierin - 1.2' - N.N - diatliylaminoathyl) - 5.10 - dihydroindenoi 1.2-h]indol-hydrochlorid vom F. 225 '11s 22o C. Ausbeute 5S.5''ii der 1 heorie.
In analoge! Weise weiden in Ausbeuten von etwa
"/crbindutiuen eriopnip}t|-.\10-dinii'l i.'-b !ii!do!-;ivdriic''.ic.i ij vom i 237 (.' ;;>u·; Alli.vi Ά ;miki :stai;:>l·.: 11;
55 bis '■>()" ο <!cr 11".'!-!Ie Γι>!;·». ii'.ii'
halten; 10-(5 - N. N - nhie'h<.!,inii
10 - (2' - N1N - Piüthyluminoäthyl) - 7 - chlor - 5,10 - dihydroindeno[l,2-b]indol-hydrochlorid vom F. 225 bis 226° C («us Isopropunol umkristallisiert).
Beispiel 2
A. In ein Gemisch aus 5 g 7-Chlor-10-(3'-N,N-Dimethylaminopropyl) - 5,10 - dihydroindeno[l,2-b]indol-hydrochlorid, das gemäß Beispiel 1 hergestellt ίο worden ist, und 70 ml Essigsäure wird 1,5 Stunden bei 16 bis 200C unter Rühren Ozon eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die entstandenen Kristalle werden mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chioroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedamplt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol/Petroläther erhält man 2-Chlor-5-(3'-N,N-dirnethylaminopropyl)-5,6,l l,12-tctrahydrodibenz[b.f]-azocin-6,12-dion vom F. 159 C. Ausbeute 65% der Theorie.
R. Eine Lösung vun 4,45 g 7-Ch!or-IO-(3'-N,N-dimethylaminopropyl) - 5,10 - dihydrcindeno[1.2-b]indol-hydrochlorid in 20 ml Essigsäure wird bei 20 C unter Rühren mit 2,2 g 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 20 bis 27°C gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Natriumcaibonatlösung neutralisiert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Äthanol/Petroläther erhält man 2-Chlor-5-(3-N.N-dimethylaminopropyl)-5,6,1 l,12-tetrahydrodibenz[b.rjazocin-6,12-dion vom F. 159°C. Ausbeute 57,5% der Theorie.
In analoger Weise werden in Ausbeuten von etwa 60% der Theorie folgende Verbindungen erhalten: 5-(3' - N,N - Dimethylaml.opropyl)- 5.6.11,12- tetrahydrodibenz[b,f]azocin-6.!2-dion vom F. 131 bi.: 132 C (aus Isopropanoi umkristallisiert); 2-Chlor-5 - (3' - N,N - dimethylaminopropyl) - 5.6,11,12 - tetrahydrodibenz[b,f]azocin-6,12-dion-hydrochloHd vom F. 243 bis 2451C.
Beispiel 3
A. Eine Lösung aus 1,25 g Lithiumalurniniumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 3,8 g 2-Chlor-5-(3'-N,N-dimethylaminopropyl) - 5,6,11,12 - tetrahydrodibenz[b,f]azocin-6,12-dion in 30 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren I Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch tropfenweise mit Wasser versetzt. Die Tetrahydrofuranschicht wird dekantiert und zu einem rötlichen Ul eingedampft. Das öl wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 2.8 g 2 - Chlor - 5 - (3' - N,N - dimethylaminopropyl) - 5,6 - dihydrodibenz[b,f]azocin in Form eines gelben Öls vom K. 180 bis 190oC/0,l mm Hg. Ausbeute 85,5% der Theorie. In eine Lösung von 2-Chlor-5-(3'-N,N-dimethylaminopropyl)-5,6-dihydrodibenz[b,f]azocin in Äther wird eine äquimolare Menge Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfillriert und aus Isopropanoi umkristallisiert Man erhält 2-C'hlor-5-(3'-> ;,N-dimethylaminopropyl)-
S^-dihydrodibenzfb^azocin-monchydrochlorid vom F. 229 bis 23Oc C. Durch Einleitung eines Überschusses an Chlorwasserstoffgas in eine Lösung von 2-Chlor-5 - (3' - N,N - dimethylaminopropyl) - 5,6 - dihydrodibenz[b,f]azocin in Äther und anschließendes Umkristallisieren der abgeschiedenen Kristalle aus Äthanol wird das 2-Chlor-5-(3'-N.N-dimethylaminopropyl)-5.6-dihydrodiben7.[b.r]azocin-dihydrochIorid vom F. 193 bis 194 C erhalten.
Auf ähnliche Weise erhalt man in Ausbeuten von 85 bis 90% der Theorie die folgenden Verbindungen: 5 - (3' - N,N - Dimclhylaminopropyl) - 5.6 - dihydrodibenz[b,f]azociii-monohydrochlorid vom F. 225 bi:, 227" C(aus Isopropanoi umkristallisiert): 5-13'-N.N-Dimethylaminopropyl) - 5.6 - dihydrodibenz[b.f]azocindihydrochlorid vom F. 188 bis 189 C (aus Äthanol): 5 - (T - N,N - Diäthylaminoäthy!) - 5.6 - dihydrodibenz[b,f]azocin-dihydroch!orid vom F. 147 bis ! 48 C (aus Äthanol Äther): 5.6-Dihydrodibenz[b.l]a/ocin vom F. 108 bis 109 C (aus Petroläther Benzol 1: 5 - (2' - N,N - Dimethylaminoäthyl) - 5.6 - dihydrodihenz[b,f]azocin-dihydrochlorid vom F. 166 his 1OS (' (aus Äthanol).

Claims (1)

  1. Palentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydrodibenz[b,f]azocin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel V
DE1952019A 1968-10-15 1969-10-15 Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu azocin-Derivaten Expired DE1952019C3 (de)

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