DE2414093A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

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Description

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Dir!.-: Ό. G. Dcppc -.bsrg
Dr. P."'·· i ■'"' -·'■· < -!;"- D· G'^e'
SANDOZ AG fi^:V-'..;:-
BASEL /SCHWEIZ Case 100-3960
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer..Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren.zur. Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R1 und R Wasserstoff, Halogen, eine Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, R_ und R. je für eine niedere Alkylgruppe stehen, η O,l oder 2 bedeutet und X für das·Anion einer· zu physiologisch^verträglichen Salzen führer»den Säure steht, wie auch die Verbin-
Halogen steht vorzugsweise für Fluor, Chlor oder Brom; eine durch R, oder R2 dargestellte niedere" Alkyl- bzw. Alkoxygruppe enthält vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome.
Der durch R3 oder R. symbolisierte niedere Alkylrest kann z. B. ein Alky!radikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein, vorzugsweise steht einer der Reste R_ und R. für Methyl, der andere für Aethyl, Isopropyl, η-Butyl und insbesondere für Methyl oder n-Propyl.
Erfindungsgemäss werden die physiologisch verträglichen Salze der Formel I hergestellt, indem man Verbindungen der Formel II, worin R,, R?/ R- und η obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III, worin R.
I '
obige Bedeutung hat und X für Chlor, Brom, Jod oder ■niederes AlJCyI-SO4 steht, alkyliert und in den so erhaltenen Verbindungen der Formel Ia, worin R1, R0,"R^,
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R., η und X obige Bedeutung haben, gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise einen Anionenaustausch vornimmt, wodurch man zu weiteren physiologisch verträglichen Salzen der Formel I gelangt.
Die Alkylierung zur Herstellung der Verbindungen der Formel I a kann z. B.·folgendermassen ausgeführt werden:
Verbindungen der Formel II, 6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e] thiepin-Derivate mit Nortropan-3oc-ol- bzw. Nortropan-3ßol-Rest oder die entsprechenden am Schwefelatom in 5-Stellung oxidierten Verbindungen, werden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel gelöst und die entsprechende Verbindung der Formel III, gelöst in demselben Lösungsmittel, bei Raumtemperatür zugetropft.
Der Temperaturbereich, in dem die umsetzung mit dem Alkylierungsmittel R.X erfolgen kann, liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 ° und 150 °. Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, wie niederen Alkoholen oder Aceton, wobei die obere Temperaturgrenze gleichzusetzen ist mit der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Möglich ist die
Umsetzung auch i-n Abwesenheit eines Lösungsmittels, man arbeitet in einem entsprechenden üeberschuss an Alkylierungsmittel vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
Die Reaktionsdauer ist selbstverständlich abhängig von der gewählten Reaktionstemperatur, sie beträgt normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels für den niederen Temperaturbereich von 0 bis + 6 ° 16 - 80 Stunden, bei Raumtemperatur 10 - 40 Stunden und bei Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels 1-16 Stunden.
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Die Aufarbeitung erfolgt nach an sich bekannten' Methoden. Beispielsweise kann die Reaktionslösung mit einem geeigneten Lösungsmittel verdünnt v/erden, wobei beim Abkühlen die Verbindungen der Formel I.a auskristallisieren.
In den so gewonnenen Verbindungen der Formel I a kann auf bekannte Weise nach den Regeln der doppelten Um- J?-!~tzung_ das Anion^X__ gewünschtenfalls gegen andere Anionen von zu physiologisch verträglichen Salzen führenden Säuren ausgetauscht werden kann. * '"*""
Wie aus der Tropanchemie allgemein bekannt ist, sind aufgrund dessen,, dass der elektrophile Eest R. inner stereoselektiv von derselben Seite eintritt, bei Vorliegen ungleicher Reste R_ und R. Stellungsisomere (axiale und äquatoriale Lage eines Substituenten) möglich, die zur Verdeutlichung einer A- bzw. B-Reihe zugeordnet werden.
Zu Verbindungen der Α-Reihe mit IU = niederes Alkyl (2 bis 4 Kohlenstoff atome) und R. =■ Methyl gelangt man nach den angeführten Methoden ohne. Schwierigkeit; Verbindungen der B-Reihe mit R5 = Methyl und R, = niederes Alkyl (2 bis 4 Kohlenstoffatome) sind z.T. schwieriger herzustellen. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I a, worin keiner der beiden Reste R3 und R. eine Methylgruppe bedeutet, gelingt dagegen weit schwieriger, 2. T. nur unter Anwendung drastischer Reaktionsbedingungen.
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Die Ausgangsverbindungen können ζ. Β. wie folgt hergestellt werden:
Verbindungen der Formel II, worin R^ und R2 Wasserstoff bedeuten, sind bekannt.
Verbindungen der Formel IEa, worin R1' und R2 1 Halogen, eine Tri- £Luorm ethyl-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alcoxygruppe bedeuten und einer der beiden Reste R^' und R2 1 auch fir Wasserstoff steht und R, obige Bedeutung besitzt, körnen beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R^' und R2 1 obige Bedeutung haben und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, mr!; Verbindungen der Formel V, worin R3 obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff v/ie Benzol oder Xylol bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt.
Die Herstellung von am Schwefelatom in 5-S'tellung oxidierten Verbindungen der Formel II mit substituierten Phenylkernen kann mit Hilfe dazu geeigneter Oxidationsmittel in der der jeweils gewünschten Oxidationsstufe entsprechenden Menge erfolgen. Beispielsweise kann man zu den oxidierten Verbindungen gelangen, indem man
a) Verbindungen .der Formel II a in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Perjodsäure oder, mit der stöchiometrischen Menge einer organischen Persäure oder mit der stöchiometrischen Menge Wasserstoffperoxid zu Verbindungen der.Formel II b, worin R1», R2' und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder
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b) Verbindungen der Formel II a oder II b in saurer Lösung mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren zu Verbindungen der Formel II c, worin R ', R ' und R obige Bedeutung haben, oxidiert.
Die Oxidation nach Variante a) wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere zwischen 0 bis 50 ° und gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, ζ. B. in Essigsäure oder Aceton, durchgeführt und kann ca. 10 bis 20 Stunden dauern.
Die Oxidation nach Variante b) wird vorzugsweise mit' einem Ueberschuss an Wasserstoffperoxid oder organischer Persäure und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, ζ. B. in Essigsäure oder Aceton/ bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150 ° durchgeführt und .ist nach ca. 3 bis 10 Stunden beendet.
Bei den Oxidationen gemäss a) und b) bleibt die sterische Konfiguration der eingesetzten Verbindungen erhalten.
Gewünschtenfalls kann die Oxidation des Schwefelatoms auch im Anschluss an die Alkylierungsreaktxon am Stickstoffatom erfolgen. '
Verbindungen der Formel IV werden beispielsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R1 1 und R0 1 obige Bedeutung besitzen, reduziert., vorzugsweise mit Natriumborhydrid bei Raumtemperatur, die erhaltenen Verbindungen der Formel VII, worin R, ' und R ' obige Bedeutung besitzen, in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie. Benzol löst und Chlor-, .Bromoder Jodwasser stoff einleitet. ΔΩ98Δ?/1107
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Die physiologisch verträglichen Salze der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.
Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel Verwendung finden. Insbesondere besitzen sie bronchospasmoIytische Wirkung, wie in Tierversuchen mittels der Konzett-Rössler-Methode beobachtet werden kann. So hemmen sie an der Katze in Dosen von 0,03 bis 0,1 mg/kg i.v. den Histamin-bedingten Bronchospasmus und in Dosen von 0,01 bis 1,0 mg/kg i.v. den Acetylcholin-bedingten Bronchospasmus sowie am wachen Meerschweinchen in Dosen von 0,05 bis 0,1 mg/kg s.c. den durch Acetylcholin induzierten Bronchospasmus.
Aufgrund dieser Wirkung können die Substanzen als Bronchospasmolytica bei Asthmaformen verschiedenster Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch, befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,01 bis 1 rag/kg Körpergewicht erhalten; die Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 5 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 2,5 mg der Verbindung neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Zur Inhalation können Sprays verwendet werden, die ca. 1 % der wirksamen Substanz neben geeigneten Trägersubstanzen enthalten.
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Als besonders wirksam erwiesen sich 6,ll~Dihydro-ll-(3atropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin-jodmethylat und 6,11-Dihydro-11-(8-n-propyl-3cc-nor tropanyloxy,) dibenzo [b, e] thiepinbrommethylat. Ebenso eine gute Wirkung zeigten 6,11-Dihydro-11~ (3cc-tropanyloxy) dibenzo [b, e] thiepin-brommethylat, dessen 2-Chlor- bzw. 2-Methoxy-Derivat sowie die entsprechenden 11- X8^ei%l-3<<-»»ia^ä]3ylöxy)- 11- (e-Isopropyl-Sa-nortropanyloxy)- und 11- (8-n~Butyl-3ct-nor tropanyloxy) -Derivate.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneten Arzneiformen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht v/erden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten bzw. analog 2u den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1; 6 ,11-Dihydro-ll- (3 cc-tr op an y !oxy) dibenzo [b,e]thiepin-jodmethylat
Zu einer Lösung von 21 g 6,11-Dihydro-ll- (3oc-tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin in 150 ml Aethanol tropft man eine Lösung von 12,7 g Methyljodid in 90 ml Aethanol. Das Reaktiohsgemisch wird 1 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt, sodann noch v/arm mit 100 ml Methanol verdünnt, wobei nach Abkühlen die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert. Smp. 170 - 200 ° (Zers.),
Beispiel 2; 6,11-Dihydro-ll-(3α-tropanyloxy)dibenzo [b,e] thiepin-bromniethylat
Durch Umsetzung von 6,11-Dihydro-ll- (3ce-tropanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin mit der entsprechenden Menge Methylbromid analog Beispiel 1 v/ird die Titelverbindung erhalten. Smp. 218 - 223 °.
Beispiel 3: 6 ,11-Dihydro-ll- poc-tropanyloxy) dibenzo [b,e]thiepin-5-oxid-jodmethylat
Durch Umsetzung von 6,11-Dihydro-ll- (3a-tropanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin-5-oxid mit Methyljodid analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten. Smp. 270 - 275 °.
Beispiel 4; 6,11-Dihydro-ll-(3«-tropanyloxy)dibenzo
-jodmethylat
Durch Umsetzung von 6,11-Dihydro-ll-(3a-tropanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin-5,5-dioxid mit Methyljodid analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten. Smp. 335 - 340 ° (Zers.).
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Beispiel 5: 6 ,11-Dihydro-ll- (3cx~tropanyloxy) dibenzo [b,e3thiepin-5,5-dioxid-brommethylat
Durch Umsetzung von 6,11-Dihydro-ll-(3a-tropanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin-5,5-dioxid mit der entsprechenden Menge Methylbromid analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.
Smp. 335 - 340 ° (Zers.).
Beispiel 6; 6 ,11-Dihydro-ll- (3oc-tropanyloxy) dibenzo [b,e] thiepin-5-oxid-brominethylat
Zu einer Lösung von 21,7 g 6,11-Dihydro-ll- (3cc-tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin-5-oxid in 150 ml Aethanol tropft man eine Lösung von 8,5 g Methylbromid in 70 ml Aethanol. Das Reaktionsgemisch wird sodann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Aufarbeitung wird nach Einengen der äthanolischen Lösung der ölige Rückstand in Aceton aufgenommen, wobei die Titelverbindung auskristallisiert. Smp. 195 - 198
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Beispiel 7 : 11- (8-Aethyl"3a-nörtropanylojcy) -6 , ll-dihydrodibenzo [b,e] thiepin-brommethylat
Zu einer Lösung von 4 g 11- (8-Aethyl~3cx-nortropanyloxy) Gjll-dihydrodibenzoC^e] thiepin in 30 ml Aethanol gibt man 13 g einer 40-proz. Lösung von Methylbromid in Aethanol und lässt das Reaktionsgemisch 48 Stunden im Eiskasten bei 2 ° stehen. Anschliessend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand in Aceton aufgenommen, wobei die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert, Smp. 160 °.
Beispiel 8; 6,11-Dihydro-ll-(8-n-propyl-3a-nortropanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin-brommethylat, Isomeres der A-Reihe
Analog Beispiel 7 erhält man aus 6,11-Dihydro-ll-(8-npropyl-3cc-nortropanyloxy) dibenzo [b,e] thiepin die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 205 - 206 ° (aus Aceton).
Beispiel 9: 6/11-Dihydro-ll-(8-isopropyl~3a-nortropanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin-brommethylat
Analog Beispiel 7 erhält man aus 6,11-Dihydro-ll-(8-isopropyl-3a-nortropanyloxy}dibenzo[b,e]thiepin nach 72 Stunden Stehenlassen mit einer äthanolischen Methylbromidlösung bei 2 bis 4 ° die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 258 - 260 ° (aus Aethanol / Aether).
Beispiel 10; 2-Chlor-6,11-dihydro-ll-(3a-tropanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin-brommethylat
Analog Beispiel 9 erhält man aus 2-Chlor-6,11-dihydroll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin die im Titel
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genannte Verbindung vom Smp. 190- - 192 ° (aus Aceton).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-6,ll-dihydro-11- (3cx-tropanyloxy)dibenzo [b,e]thiepin kann beispielsweise wie folgt hergestellt v/erden:
a).Ein Gemisch von 26 g 2-Chlor-6,11-dihydrodibenzo [b,e]thiepin-ll-on und 7,6 g Natriumborhydrid in 250 ml Aethanol wird 1,5 Stunden bei 65 ° und anschliessend noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird auf 1 1 Wasser gegossen, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformextrakte mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen der Chloroformphase wird mit Aether verdünnt, wobei das 2-Chlor-6,11-dihydrodibenzo[b,e] thiepin-11-ol auskristallisiert, Smp. 160 - 162 °.
b) Zu 8 g 2-Chlor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-ol in 60 ml abs. Benzol leitet man unter Kühlung 10 Minuten lang Chlorwasserstoffgas ein. Anschliessend gibt man 3,7 g Calciumchlorid zu, filtriert nach 5 Minuten ab und entfernt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck. Der Rückstand wird in 50 ml abs. Xylol gelöst und zu einer siedenden Lösung von 4,3 g Tropin in 40 ml abs. Xylol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird darauf 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5O ml Aether verdünnt und mit 2 N Salzsäure ausgeschüttelt. Nach Waschen des sauren Extraktes mit Aether wird mit Natronlauge unter Kühlen alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit Aether ausgeschüttelt. Die.organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt,
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wobei das 2-Chlor-6,ll-dihydro-ll~(3ct—tropanyloxy) dibenzo [b,e] thiepin als OeI zurückbleibt, das bei der nachfolgenden Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
R -Wert 0,7 (Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform / Aethanol / konz. Ammoniak 90 / 10 / 2).
Beispiel. 11; 6 , ll-Dihydro-2-methoxy-ll- (3cc~tropanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin-brommethylat
Zu einer Lösung von 4 g 6,ll-Dihydro-2-methoxy-ll-(3atropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin in 50 ml Aethanol gibt man 5,2 g Methylbromid und lässt das Reaktionsgemisch Stunden im Eiskasten stehen. Anschliessend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand in 30 ml Aethanol gelöst, wobei die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert, Smp. 175 - 177 °.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,ll-Dihydro-2-ntethoxy-ll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
a) Aus 6,ll-Dihydro-2~methoxy-dibenzo[b,e]thiepin-11-on und Natriumborhydrid erhält man analog Beispiel 10, Stufe a) das 6,ll-Dihydro-2-methoxy-dibenzo[b,e]thiepinll-ol, Smp. 142 - 144 ° (aus Aether / Pentan).
b) Das 6,ll-Dihydro-2-methoxy-dibenzo[b,e]thiepin-ll-ol liefert nach Aktivierung und Umsetzung mit Tropin analog Beispiel lo, Stufe b) 6,ll-Dihydro-2-methoxy-11-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin als OeI, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe eingesetzt wird.
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R--Wert 0/65 (Adsorbens: Kieselgelj Fliessmittel: Chloroform / Aethanol / konz. Ammoniak 90 / 10 /2).
Beispiel 12; 6 ,11-Dihydro-ll- (S-n-prop'yl-Soc-nortropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin-brommethylat, Isomeres der B-Reihe .
7 g 6,ll-Dihydro-ll~(3a~tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin werden in 25 ml n-Propylbromid gelöst und 12 Stunden im OeIbad von 90 ° erhitzt. Nach Abkühlen wird der ·' kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Aether gut gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung mit Smp. 160 °.
Beispiel 13: .11- (8-n~Butyl-3a-nortropanyloxy) -6 ,11-dihydrodibenzc[b,e3thiepin-brommethylat
Zu einer Lösung von 3,7 g 11-(8-n-Butyl-3a-nortropanylöxy)-6,ll~dihydrodibenzo[b,e]thiepin in 40 ml Aethanol gibt man 12 g einer 40-proz. Lösung von Methylbromid in Aethanol und lässt das Reaktionsgemisch 72 Stunden im Eiskasten bei 2 ° stehen. Anschliessend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand in ..Essigsäureäthylester aufgenommen, wobei die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert, Smp. 140 °.
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R1-X1
III
241Λ093
1OO-396O
Co]
I a
II
II a
II b
R.
II c
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24H093
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100-3960
Hal
Ν-
VII

Claims (6)

  1. - 16 - 100-3960
    Patentansprüche:
    Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R, und R„ Wasserstoff, Halogen, eine Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl- oder·niedere Alkoxygruppe bedeuten, R- und R. je für eine niedere Alkylgruppe stehen, η 0,1 oder 2 bedeutet und X für das Anion einer zu physiologisch verträglichen Salzen führenden Säure steht, >dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der' Formel II, worin R , R , R und η obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III,-worin R-obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom, Jod oder niederes Alkyl-SO. steht, alkyliert und in den so erhaltenen Verbindungen der Formel I a, worin R1, R , R , R., η und X obige Bedeutung haben, gewünschten-
    £* ό TC
    falls einen Anionenaustausch vornimmt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 6,11-Dihydro-ll-(3atropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin-jodmethylat, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,11-Dihydro-ll-(3a-tropanyloxy) dibenzo [b,e] thiepin mit Methyljodid umsetzt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von 6,11-Dihydro-ll-(3atropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin-brommethylat, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,11-Dihydro-ll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin mit Methylbromid umsetzt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von 6,11-Dihydro-ll-(8-npropyl-3a-nortropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin-brommethylat, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,11-Dihydroll-( 8-n-propyl-3a-nortropanyloxy) dibenzo [b,e] thiepin mit Methylbromid umsetzt.
    40984 7/1107
    24H093
    - 17 - 100-3960
    Deutschland-West
  5. 5. Verbindungen der Formel I/ v/orin R und R„ Wasserstoff, Halogen, eine Triflüormethyl-/ eine niedere Alkyl-
    oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, R und R. je für
    eine niedere Alkylgruppe stehen, η 0,1 oder 2 bedeutet und X^ für das Anion einer physiologisch verträglichen Säure steht.
  6. 6. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie physiologisch verträgliche Salze der Formel I enthalten.
    37OO/LE/ER
    7/1107
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0090195A1 (de) * 1982-03-26 1983-10-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue quartäre 6,11-Dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-N-alkyl-norscopinether und Verfahren zu deren Herstellung

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5565731U (de) * 1978-10-30 1980-05-07
JPS5646939U (de) * 1979-09-20 1981-04-25
JPS58172833A (ja) * 1982-04-01 1983-10-11 富士金属株式会社 速動サ−モスタツト
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
SE9600408L (sv) * 1996-02-05 1997-08-06 Skf Ab Rullningslager
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
JP2009503101A (ja) * 2005-08-02 2009-01-29 グラクソ グループ リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
KR102051030B1 (ko) 2011-10-28 2019-12-02 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH482719A (de) * 1965-06-28 1969-12-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Tropanäther
GB1273823A (en) * 1968-10-22 1972-05-10 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa New tropane derivatives their salts and process for preparation thereof
NL7109301A (de) * 1970-07-15 1972-01-18

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0090195A1 (de) * 1982-03-26 1983-10-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue quartäre 6,11-Dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-N-alkyl-norscopinether und Verfahren zu deren Herstellung

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