DE1620703C3 - 11-Basisch substituierte Dibenzo [b,f]-[l,4]thiazepine - Google Patents
11-Basisch substituierte Dibenzo [b,f]-[l,4]thiazepineInfo
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Description
a) Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
CH3
worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit einem
üblichen Dehydratisierungsmittel behandelt, oder
b) Dibenzothiazepin-Derivate der allgemeinen Formel
(III)
worin R2 obige Bedeutung besitzt und X eine
höchstens 3 Kohlenstoffatome aufweisende Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder ein Halogenatom
bedeutet, mit N-Methylpiperazin umsetzt
und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in ihre
Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder meheren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen
Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit einem
üblichen Dehydratisierungsmittel behandelt, oder
b) Dibenzothiazepin-Derivate der allgemeinen Formel
b) Dibenzothiazepin-Derivate der allgemeinen Formel
(III)
worin R2 obige Bedeutung besitzt und X eine
höchstens 3 Kohlenstoffatome aufweisende Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder ein Halogenatom
bedeutet, mit N-Methylpiperazin umsetzt
und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in ihre
Säureadditionssalze überführt.
Die unter a) beschriebene Umsetzung wird beispielsweise so durchgeführt, daß man auf Verbindungen der
allgemeinen Formel II während mehrerer Stunden gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
von geeignetem Siedepunkt, wie Benzol, Toluol, vorzugsweise jedoch Toluol, ein Dehydratisierungsmittel,
wie beispielsweise Zinkdichlorid, Aluminiumchlorid,
Zinntetrachlorid oder Phosphorsäure, vorzugsweise jedoch Phosphoroxychlorid, einwirken läßt.
Die unter b) beschriebene Umsetzung des Imidhalogenids,
Imidoäthers oder Imidothioäthers der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit dem N-Methylpiperazin
erfolgt zweckmäßigerweise so, daß man die Komponenten je nach ihren physikalischen Eigenschaften
eventuell unter Verwendung eines inerten Verdünnungsmittels, wie Dioxan, Xylol, Mesitylen oder Decalin,
während einigen Stunden bis zu 3 Tagen auf eine Temperatur von vorzugsweise über 1500C erhitzt, sei es
durch Rückflußerhitzung oder unter Verwendung des Einschlußrohres. Das N-Methylpiperazin wird dabei
vorzugsweise in mindestens dreifachem molarem Überschuß verwendet. Die Reaktion wird durch Säure
katalysiert, wofür dem Reaktionsgemisch einige Tropfen Eisessig (z. B. 5 Tropfen auf 10 g der Thiazepinverbindung)
zugesetzt werden können. Nach Einengen des Reaktionsgemisches verteilt man den Rückstand zweckmäßig
zwischen Äther und Wasser und entzieht die gebildete Base z. B. durch Extraktion mit verdünnter
Salzsäure oder Essigsäure. Aus der nötigenfalls mit Kohle geklärten Hydrochlorid- oder Acetatlösung kann
man die Base mit Ammoniak ausfällen und, falls sie gut kristallisiert und in Äther schwer löslich ist, direkt durch
Abfiltrieren isolieren, andernfalls in Äther aufnehmen und die ätherische Lösung in üblicher Weise durch
Auswaschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat aufarbeiten. Die weitere Reinigung erfolgt durch
Umkristallisieren oder Hochvakuumdestillation.
Die nach einem dieser Verfahren erhalten Basen sind gelb, in vielen Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum
unzersetzt destillierbar, und besitzen schon auf Grund der Amidingruppierung
-N=C-N
genügende Basenstärke, um mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure oder Toluolsulfonsäure, in Wasser beständige Additionssalze
zu bilden, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.
Die Ausgangsstoffe entsprechend der allgemeinen Formel II lassen sich nach an sich bekannten Methoden
gewinnen, zum Beispiel durch Umsetzen entsprechender o-Amino-diphenylsulfide mit Phosgen und anschließend
mit N-Methylpiperazin.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Dibenzo[b,f]-[l,4]-thiazepinderivate
der allgemeinen Formel III erhält man beispielsweise durch thermische Cyclisierung
entsprechend substituierter o-Amino-o'-carboxydiphenylsulfide zum Lactam, dessen tautomere Form
der allgemeinen Formel III entspricht, worin X eine Hydroxylgruppe ist. Durch Behandeln des Lactams
einerseits mit Phosphorpentasulfid in siedendem Pyridin erhält man das in Alkalilauge lösliche, gelbe Thiolactam
(allgemeine Formel III; X = SH; tautomere Form), und daraus durch Alkylierung mit Alkali und Dialkylsulfat
den Imidothioäther (allgemeine Formel III; X = S-Alkyl),
beide Stufen mit guter Ausbeute. Andererseits gewinnt man aus dem Lactam durch Behandeln mit
einem Gemisch aus Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid das Imidchlorid, und in entsprechender
Weise die anderen Imidhalogenide.
Die in erfindungsgemäßer Weise erhaltenen Basen und Salze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in
Arzneimitteln Verwendung finden, insbesondere als Analgetika, Chemotherapeutika, Antihistaminika, Antiallergika,
Sedativa, Adrenolytika und Neuroplegika. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer
Zustände.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch ein Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren
Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoff en.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkungen und Toxizitäten von erfindungsgemäßen Verbindungen und
der bekannten, anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz Chlorpromazin zahlenmäßig erfaßt.
Verbindung
Toxizität
DL50 (Maus)
mg/kg p. o.
DL50 (Maus)
mg/kg p. o.
Neuroplegische
Wirkung (Hemmung
der Laufaktivität bei der Maus) ED50 mg/kg p. o.
Wirkung (Hemmung
der Laufaktivität bei der Maus) ED50 mg/kg p. o.
2-Chlor-l l-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f]-[l,4]-thiazepin
2-Brom-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f]-[l,4]-thiazepin
2-Fluor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f]-[l,4]-thiazepin
2-Methyl-l l-(4-methyl-i-piperazinyl)-dibenzo-[b,f]-[l,4]-thiazepin
1 l-(4-Methyl-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f]-[l,4]-thiazepin 2-Methoxy-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f]-[l,4]-thiazepin
Vergleichssubstanz: Chlorpromazin
| 270 | 0,6 |
| 530 | 0,9 |
| 325 | 2,5 |
| 200 | 0,54 |
| 420 | 5,0 |
| 850 | 0,95 |
| 135 | 3,5 |
Die Messung der Laufaktivität erfolgte unter Verwendung der Methode von Caviezel und
B a i 11 ο d, beschrieben in Pharm. Acta HeIv. 33,
465-484(1958).
Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen weicht von der bisher für Neuroleptica als typisch
erachteten Konstitution ab. Aufgrund der chemischen 65 · Struktur der Verbindungen gemäß Anspruch 1 waren
allenfalls thymoleptische, jedoch keine neuroleptischen Wirkungen zu erwarten.
ll-(4-Methyl-l-piperazinyl)-2-chlordibenzo-[b,f]-[l,4]-thiazepin
5,6 g 2,1 l-Dichlor-dibenzo[b,f]-[l,4]-thiazepin werden in 40 ml absolutem Xylol gelöst mit 5,76 g N-Methylpiperazin
versetzt und das Gemisch unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Die Xylolschicht wird
abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und mit Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden mit
konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und das ausgefallene Öl ausgeäthert. Die ätherische Lösung
wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Äther/Petroläther kristallisiert.
Man erhält 6 g ll-(4-Methyl-l-piperazinyl)-2-chlor-dibenzo[b,f]-[l,4]-thiazepin
vom Smp.
118-12O0C.
11 -(4-Methyl-1 -piperazinyl)-2-chlordibenzo-[b,f]-[l
,4]-thiazepin
9 g o-^-Methyl-piperazinyl-carbonamidoJ-p'-chlordiphenylsulfid
werden mit 15 ml Phosphoroxychlorid in 140 ml absolutem Toluol 3 Stunden am Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch zerlegt man den Rückstand mit
verdünnter Ammoniaklösung, nimmt die als zähes Öl ausfallende organische Substanz in Chloroform auf,
wäscht den Chloroform-Auszug mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.
Als Rückstand erhält man ein im Vakuum schaumig erstarrendes Harz, welches beim Verteilen zwischen
Äther und verdünnter Salzsäure mehrheitlich in die Säure übergeht. Aus dem salzsauren Auszug wird die
Base mit Ammoniak freigesetzt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen kristallisiert
man das Produkt aus Äther/Petroläther, wobei man zum 11-(4-Methyl-l-piperazinyl)-2-chlor-dibenzo-[b,f]-[l,4]-thiazepin
vom Smp. 118-120°C gelangt.
In analoger Weise wie in den oben beschriebenen Beispielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen
die in der nachfolgenden Tabelle genannten Produkte. Darin ist R2 die entsprechende Gruppe in
den Verbindungen der allgemeinen Formel I. In der Kolonne rechts bedeutet Ae Äther, Pe Petroläther und
Ac Aceton.
| 15 Beispiel | 20 | 5 | R2 | Smp. bzw. Base |
| 3 | Br | 137-1380C | ||
| 6 | (aus Ac/Pe) | |||
| 4 | F | 80-84° C | ||
| 25 7 | (aus Pe) | |||
| H | 102-103°C | |||
| (aus Ac/Pe) | ||||
| OCH3 | 85-90° C | |||
| (aus Ac/Pe) | ||||
| CH3 | 99-107°C | |||
| (aus Pe) |
Claims (2)
1. 11-Basisch substituierte Dibenzo[b,f]-[1,4]-thiazepine
der allgemeinen Formel
Gegenstand der Erfindung sind 11 -basisch substituierte
Dibenzo[b,f]-[l,4]-thiazepine der allgemeinen Formel
(D
worin R2 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
eine Alkoxy- oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Patentantspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
CH3
'Nn
worin R2 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine
Alkoxy- oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, sowie deren Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der 11-basisch substituierten Dibenzo[b,f]-[l,4]-thiazepine
der allgemeinen Formel I, sowie deren Säureadditionssalzen.
Man erhält diese Verbindungen, indem man in an sich bekannter Weise entweder
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH927660 | 1960-08-16 | ||
| CH1354260 | 1960-12-02 | ||
| DEW0038578 | 1961-08-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620703C3 true DE1620703C3 (de) | 1977-07-14 |
Family
ID=
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