DE2417063A1 - Tricyclische sulfoximid-derivate - Google Patents

Tricyclische sulfoximid-derivate

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DE2417063A1 DE2417063A DE2417063A DE2417063A1 DE 2417063 A1 DE2417063 A1 DE 2417063A1 DE 2417063 A DE2417063 A DE 2417063A DE 2417063 A DE2417063 A DE 2417063A DE 2417063 A1 DE2417063 A1 DE 2417063A1
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Description

Gödecke AG 1000 Berlin 10 Salzufer 16
Tricyclische SuIfoximid-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige tricyclische SuIfoximid-Derivate.
Cyclische Sulfoximide stellen eine bisher wenig bearbeitete Substanzklasse dar. Aus diesem Grund ist auch noch wenig über die pharmakologische Wirksamkeit dieses neuen Verbindungstyps bekannt
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß tricyclische Sulfoximide der allgemeinen Formel I
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2417083
(D,
in welcher X einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe, eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe unterbrochene niedere Alkylengruppe, und R eine
gegebenenfalls N-alkylierte oder N-acylierte Aminoalkyl-, Aminoalkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- oder Aminothiocarbonylgruppe bedeutet
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen.
Insbesondere besitzen sie eine antihistaminische, antitussive, antiphlogistische,sedative und diuretische Wirksamkeit.
Niedere Alkylengruppen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Methylen- oder Ä'thylengruppen bzw. deren Oxa-, Thia- oder Azaanaloga, die als Substituenten weitere niedere Kohlenwasserstoffreste tragen können. X kann also beispielsweise einen Äthyliden-, Propyliden-, Isobutyliden-, Propylen-, 1,2-Butylen-, oder 1,2-Isobutylidenrest bedeuten, von dem jeweils ein Ringkohlenstoff-
— 3 —
5098U/1134
-S-
atom durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Carbonyl- oder eine,gegebenenfalls substituierte,Iminogruppe ersetzt sein kann. Unter einer substituierten Iminogruppe wird eine Iminogruppe- verstanden, die durch einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,wie z.B. durch einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest,oder durch einen niederen Acylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,wie z.B. einen Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest,substituiert sein kann.
Von der allgemeinen Formel I werden u.a. folgende tricyclische Grundkörper umfaßt:
Dibenzothiophen-S-oximid, Thioxanthen-S-oximid, Thioxanthon-S-oximid-,Phenoxathiin-S-oximid, Thianthren-S-oximid, Pheno= thiazin-S-oximid, Dibenzo[b,fJthiepin-S-oximid, 10,11-Dihydrodibenzo [b,f] thiepin-S-oximid, 10,Il-Dihydro-dibenzo[b,f] thiepinlO-on-S-oximid, Dibenzo[b, e] 1,4-oxathiepin-S-oximid, Dibenzo[b,e^ dithiepin-S-oximid, 10,11-Dihydro-dibenzo[b,f] 1,4-thiazepin-S-oximid und Dibenzo lh,fj1,4-thiazepin-S-oximid.
Als Aminoalkylgruppen R kommen tertiäre Amine, die offenkettig oder cyclisch sein können, in Frage, die über eine niedere Alkylengruppe mit dem Stickstoffatom der Sulfoximingruppe verbunden sind. Bevorzugt sind Reste der allgemeinen Formel II
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509844/1
2)m-Nx (II),
R2
in welcher m die Zahlen 1-4 darstellt und die Reste R* und R2, welche gleich oder versdiieden sein können, eine gesättigte oder ungesättigte niedereAlkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Reste R-j und Rp zusammen auch eine niedere Alkylenkette mit 4-6 Kohlenstoffatomen darstellen können.
Als Aminoalkylcarbonylgruppen R kommen tertiäre Amine, die offenkettig oder cyclisch sein können, in Frage, deren Stickstoffatom über eine niedere Alkylcarbonylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen mit dem Stickstoffatom der Sulfoximingruppe verbunden ist. Bevorzugt sind Reste der allgemeinen Formel III
O R1
Il /
-C- (CH2) n-N (III).,
R2
in welcher die Reste R-. und R2
die oben genannte Bedeutung haben und η die Zahlen 1-3 darstellt.
Als Alkoxycarbonylgruppen kommen Reste der allgemeinen Formel IV
5098 4 4/11 3
Il r
-C-O-R3 (IV),
in welcher R„ eine niedere
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt die
Äthylgruppe darstellt,
in Frage.
Als Aminocarbonyl- oder Aminothiocarbonylgruppen kommen insbesondere Reste der allgemeinen Formel V
f Λ
-C-N · (V) ,
R5
in welcher X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und die Reste R4 und R5 , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
in Frage.
Für den Fall, daß im Rest R primäre oder sekundäre Aminogruppen vorhanden sind, können diese durch niedere Alkanoylreste mit 2-4 Kohlenstoffatomen,wie z.B. Acetyl- oder Propionylreste, oder durch SuIfonylreste,wie z.B. Benzolsulfonyl- oder Tosylreste, acvliert Rein.
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Die Reste R-. und Rr, stellen insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Hexyl-, Vinyl-, Propenyl-,Allyl- und Butenylreste dar, wobei R1 und Rr, zusammen mit dem Stickstoffatcm auch einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Perhydroazepinring bilden können. Die Reste R4 und R5 können zusätzlich ein Wasserstoff atom darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI),
in welcher X die oben genannte Bedeutung hat, .
bzw. deren Alkali- oder Erdalkalisalze
a_) für den Fall, daß der Rest R eine Aminoalkylgruppe bedeuten soll, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, insbesondere mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII), R2
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2A17063 - ι -
in welcher τα und die Reste R1 und R„ die oben genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom bedeuten,
umsetzt,
b) für den Fall, daß der Rest R eine Aminoalkylcarbonylgruppe darstellen soll, mit einem reaktiven Derivat der entsprechenden Säure, insbesondere mit einem reaktiven Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VIII
X ρ
Il /Λ
HO—C-(CH0) „—N (VIII),
R2
in welchem, X und die Reste R1 und R0 die oben genannte Bedeutung haben,
umsetzt,
c) für den Fall, daß der Rest R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mit einem Halogenkohlensäureester der allgemeinen Formel IX
HaI-CO-O-R3 (IX),
in welcher Hai und Ro die oben genannte Bedeutung haben,
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umsetzt und
d) für den Fall, daß der Rest R eine Aminocarbonyl- oder Amino= thiocarbonylgruppe darstellen soll, entweder mit einem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat bzw. den freien Säuren der allgemeinen Formel X
in welcher R. und X die oben genannte Bedeutung haben,
oder mit einem reaktiven Derivat der entsprechenden Carbamid säure der allgemeinen Formel XI
X /R1
HO —C-N" (XI),
in welcher X, R- und R2 die oben genannte Bedeutung haben,
umsetzt.
Als reaktive Derivate von Säuren gemäß Umsetzung b) kommen zum Beispiel die Säurehalogenide, Säureanhydride oder Säureimidazolide in Frage. Diese Umsetzung hängt ab von der Reaktivität der verwendeten Ausgangsprodukte. In den meisten Fällen ist die Variante gemäß Seite 9 vorzuziehen. Als reaktive Derivate der gemäß Umsetzung d) verwendeten Carbamidsäure kommen vor allem die Halogenide, insbesondere die Chloride, in Frage.
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Die Umsetzung b) kann auch so durchgeführt werden, daß die Verbindung VI zunächst mit einem Dihalogenid der allgemeinen Formel
Il
HaI-C-(CH0)-—Hal (XII),
in welcher Hal, X und η die oben genannte Bedeutung besitzen,
umgesetzt und erst anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel XIII
HN
in welcher R, und R2 die oben genannte Bedeutung haben,
zur Reaktion gebracht wird.
Die als Ausgangsprodukte VI verwendeten Verbindungen sind wie die Verbindungen der Formel I neu, jedoch wird im Rahmen dieser Patentanmeldung für diese Zwischenprodukte kein Patentschutz begehrt. Sie können hergestellt werden, indem man entweder
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SuIfimide der allgemeinen Formel XIV
in welcher X die oben angegebenen Bedeutung hat,
bzw. deren Salze mit einem Oxidationsmittel behandelt, oder
Sulfoxide der allgemeinen Formel XV
(XV),
in welcher X die oben genannte Bedeutung hat,
in an sich bekannter Weise entweder mit einem Sulfonylazid der allgemeinen Formel XVI
Ar— SO3-N3
in welcher Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet,
(XVI),
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unter Zusatz von Kupferpulver als Katalysator in Methanol
oder mit O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin in einem inerten Lösungsmittel umsetzt,
worauf man - falls gewünscht - gegebenenfalls vorhandene N-Aryl= sulfonylgruppen und am Rest X stehende N-Acylgruppen durch Hydrolyse abspaltet.
Als Oxidationsmittel für die SuIfimide XIV kommen Natriumperjodat, Wasserstoffperoxid, Bleitretraazetat und Kaliumpermanganat in Frage. Es wird hierbei in Abhängigkeit vom Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch wie Eisessig, Wasser, Pyridin, Chloroform, Dichlormethan, Dichlor= äthan, Dioxan, Aceton oder in niederen Alkoholen vorzugsweise bei Raumtemperatur mit molaren Mengen oder einem Überschuß an Oxidationsmittel gearbeitet.
Die Sulfimide der allgemeinen Formel XIV sowie deren Salze sind ebenfalls bisher nicht bekannte Verbindungen. Sie werden hergestellt, indem man Sulfide der allgemeinen Formel XVII
(XVII),
in welcher X die oben genannte Bedeutung hat,
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mit Mesitylensulfonyl-hydroxylamin in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Die zunächst gebildeten Mesitylensulfonate können falls gewünscht - auf übliche Weise in die Basen XIV überführt werden. Aus den Basen lassen sich - falls gewünscht - auf übliche Weise Salze mit anorganischen oder organischen Säuren herstellen.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform. Das Mesitylen= sulfonyl-hydroxylamin kann in fester Form oder als Lösung zugegeben und bei einer Temperatur zwischen etwa O°C und 3O°C während 2-48 Stunden zur Umsetzung gebracht werden. Die Mesitylensulfonate der Verbindungen XIV fallen meist aus und können direkt abgetrennt werden. In manchen Fällen ist es jedoch notwendig, die Abscheidung durch Zusatz von Äther oder Petroläther zu begünstigen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV sind bekannt oder in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Sulfiden herstellbar. Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel XVI erfolgt am besten in einem niederen Alkohol,wie z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol,bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit beträgt etwa 6 - 24 Stunden.
Der Arylrest der Verbindungen XVI kann durch Halogenatome oder niedere Alkylreste substituiert sein. Bevorzugt wird p-Toluol= sulfonylazid, p-Chlorbenzol-sulfonylazid und p-Brombenzolsulfonylazid eingesetzt.
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Das kupferpulver sollte möglichst fein verteilt sein. Es wird etwa die 0,2 - O,5fache Menge, bezogen auf die eingesetzte Menge Azid, in Gramm eingesetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen XV mit O-Mesitylen-sulfonylhydroxylamin wird in analoger Weise wie bei den Verbindungen der Formel XVII beschrieben durchgeführt.
Für den Fall, daß die Iminogruppe der Sulfoximin-Gruppierung nach Umsetzung der Verbindungen XV durch eine Arylsulfonylgruppe substituiert ist,kann diese durch Hydrolyse mit einer starken Säure, vorzugsweise mittels konzentrierter Schwefelsäure, abgespalten werden Q Die Verseifung benötigt bei Temperaturen zwischen O°C und 100 C je nach Reaktivität eine Reaktionszeit von 5 Minuten bis zu 24 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Wasser gegossen, mit einer Base, wie z.B. Natron- oder Kalilauge oder Ammoniak, alkalisiert und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel (Dichlormethan, Chloroform etc.) extrahiert. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene freie Base VI kann dann gewünschtenfalls umkristallisiert und mittels einer geeigneten Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoff, in ein Salz überführt werden .
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Die Abspaltung von eventuell vorhandenen N-Acylgruppen erfolgt bereits unter milderen Bedingungen, z.B. durch Hydrolyse in verdünnter Salzsäure oder mittels alkoholischer Kalilauge.
Das Verfahren a) wird am einfachsten so durchgeführt, daß man die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VI in einem trockenen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydro= furan, Dioxan oder Dirnethylsulfoxyd, löst und durch Zugabe von molaren Mengen Natrium, Kalium oder Natriumhydrid bei einer Temperatur zwischen etwa 2O°C und 1OO°C die Sulfoximid-Alkalisalze herstellt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel VII und läßt bei 50 150°C 1/2 - 10 Stunden reagieren.
Die Umsetzung gemäß b) und c) wird durchgeführt, indem man die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VI in. einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Aceton unter Zusatz eines Halogenwasserstoffakzeptors,wie Triäthylamin, Pyridin oder Kaliumcarbonat mit molaren Mengen, oder einem Überschuß eines Carbonsäurechlorids,vorzugsweise des Chlorids einer Säure der allgemeinen Formel VIII oder eines Halogenkohlensäureesters der allgemeinen Formel IX,bei Zimmertemperatur während 1-20 Stunden umsetzt. Analog werden auch Carbamidsäurehalogenide gemäß d) umgesetzt.
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Die Umsetzung gemäß d) erfolgt ansonsten in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Aceton, oder in einem Überschuß des eingesetzten Isocyanate oder Isothiocyanate dei" allgemeinen Formel X bei einer Temperatur von 20 140° C während 1-24 Stunden. Für den Fall, daß die freie Isocyan- bzw. Isothiocyansäure eingesetzt, wird, erfolgt die Umsetzung unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise Essigsäure oder Trxfluoressxgsäure.
Für den Fall, daß die Verbindungen I eine freie basische Aminogruppe besitzen, erhält man die pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen I in üblicher Weise, z.B. durch Neutralisation der freien Base mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwassei'stoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen I und deren Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze). hochmolekulare Polymere (wie
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flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulcse, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewunschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen richtet sich nach Art und Schwere der jeweiligen Erkrankung. Die orale Einzeldosis dürfte 20 bis 200 mg, die intravenöse Einzeldosis 1 bis 20 mg, und die subcutan applizierte Einzeldosis 1 bis 100 mg betragen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI
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f7
a) für den Fall, daß der Rest R eine Aminoalkylgruppe bedeuten soll, mit einem entsprechenden Alleylhalogenid,
b) für den Fall, daß R eine Aminoalkylcarbonylgruppe darstellen soll, mit einem reaktiven Derivat der entsprechenden Säure,
c) für den Fall, daß der Rest R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mit einem entsprechenden Halogenkohlensäureester,
d) für den Fall, daß der Rest R eine Aminocarbonyl- oder Amino= thiocarbonylgruppe darstellen soll, mit einem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat bzw. einem reaktiven Derivat der entsprechenden Carbamidsäure
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I gegebenenfalls anschließend in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Herstellungsverfahrens für die erfindungsgemäßen Substanzen.
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ig
Beispiel N-(2-Diäthylamino-äthyl)~dibenzothiophen-S-oximid
13,4 g Dibenzothiophen-S-oximid werden in 700 ecm wasserfreiem Toluol gelöst, portionsweise mit 3 g Natriumhydrid (als 50%ige Öl-Suspension) versetzt und 15 Minuten auf 80°C erwärmt. Dabei fällt das Natriumsalz des Sulfoximids als voluminöser Niederschlag aus. Zu dieser Suspension tropft man 10 g 2-Diäthylamino= äthylchlorid und erhitzt danach 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten gießt man in Wasser und trennt die Toluolphase ab. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit ätherischer Fumarsäure-Lösung versetzt. Das Fumarat des N-(2-Diäthylamino-äthyl)-di= benzothiophen-S-oximids scheidet sich als farbloser Niederschlag ab, der aus Isopropanol umkristallisiert wird. (Fp 170 C).
Das als Ausgangsprodukt.verwendete Dibenzothiophen-S-oximid wird wie folgt erhalten:
Variante A:
Eine Lösung von 19 g Dibenzothiophen-S-oxid in 1 Liter Methanol
19 -
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wird unter Stickstoffschutz mit 20 g p-Toluolsulfonyl-azid und
6 g Kupferpulver versetzt. Man erhitzt insgesamt 20 Stunden unter Rückfluß, wobei nach 4 Stunden, 8 Stunden und 12 Stunden erneut jeweils 2 g Kupferpulver und 5 g Tosylazid zugegeben werden. Danach filtriert man heiß vom Niederschlag ab und wäscht diesen gründlich mit heißem Aceton.
Das Filtrat wird auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, wobei das Reaktionsprodukt als kristalliner Niederschlag ausfällt. Man saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält N-(p~Toluolsulfonyl)-dibenzothiophen-S-oximid (Fp. 175°C) in einer Ausbeute von 62 % der Theorie.
7 g des erhaltenen Tosylats werden in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und danach in Eiswasser gegossen. Man alkalisiert unter Kühlung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und engt ein. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält reines Dibenzothiophen-S-oximid (Fp. 171°C). Der Verseifungsschritt verläuft mit einer Ausbeute von 85 % der Theorie.
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Variante B:
74 g Dibenzothiophen-S-oxidwerden in 1 Liter Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 86,2g Mesitylensulf onyl-hydroxylamin in v/enig Methylenchlorid versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 20 Stunden bei Raumtemperatur und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol Dibenzothiophen-S-oximidmesitylensulfonat (Fp. 196-197°C) in 40%iger Ausbeute, Das Salz wird in Methanol gelöst und mit molaren Mengen Natriummethylat versetzt, anschließend wird Wasser zugegeben und der gebildete Niederschlag abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält reines Dibenzothiophen-S-oximid (Fp. 171 C).
In analoger Weise erhält man N-(2-Piperidino-äthyl)-dibenzo= thiophen-S-oximid aus Dibenzothiophen-S-oximid und 2-Piperidinoäthylchlorid. Das Oxalat hat einen Schmelzpunkt von 216 C (Äthylacetat).
Beispiel 2
N-(2-Diäthylamino-äthyl)-phenoxathiin-S-oximid
Eine Lösung von 9,3 g Phenoxathiin-S-oximid in 400 ecm wasser
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freiem Dioxan versetzt man portionsweise mit der äquimolaren Menge Natriumhydrid und erhitzt kurz zum Sieden, wobei eine voluminöse Fällung des SuIfoximid-Natrium-Salzes entsteht. Zu dieser Suspension tropft man 8 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Danach engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird auf übliche Weise in das Oxalat überführt. Man erhält N-(2-Diäthylamino-äthyl)-phenoxathiin-S-oximid ♦ Oxalat. Smp. 163°C (Äthanol).
Das als Ausgangsprodukt verwendete Phenoxathiin-S-oximid wird wie folgt hergestellt:
Variante A:
10,8 g Phenoxathiin-S-oxid werden mit 10 g Tosylazid und 4,5 g Kupferpulver in 350 ml Methanol gemäß Beispiel 1, Variante A, zur Umsetzung gebracht, nach 1,5 Stunden und 3 Stunden werden jeweils weitere .5 g Tosylazid und 4,5 g Kupferpulver zugegeben, Die Reaktionszeit beträgt 6 Stunden. Der Rückstand des als Zwischenprodukt gewonnenenN-(p-Toluolsuifonyl)-phenoxathiin-S-oximids (Fp. 170-171°C, Ausbeute 60 % d. Th.) kann aus Acetonitrilumkrxstallisxert werden.
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Nach, dei" Verseifung mit konzentrierter Schwefelsäure und Umkristallisation aus Benzol/Diisopropyläther erhält man reines Phenoxathiin-S-oximid (Fp. 1O8~1O9°C). Der Verseifungsschritt verläuft mit einer Ausbeute von 80 % der Theorie.
Variante B:
20,8 g Phenoxathiin-S-imid-mesitylen-sulfonat werden in 300 ml Eisessig gelöst und mit'21,3 g Natriumperjodat in 300 ml Wasser oxidiert. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Eis, stellt mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene Rückstand aus Benzol/Diiso= propyläther umkristallisiert. Man erhält reines Phenoxathiin-S-oximid (Fp. 1O8-1O9°C; Ausbeute 86 % d. Th.).
Das Phenoxathiin-S-imid-mesitylen-sulfonat wird wie folgt hergestellt:
5 g Phenoxathiin werden mit 6 g Mesitylensulfony1-hydroxylamin in 50 ml Methylenchlorid 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit viel Äther versetzt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Athylacetat/Isopropanol erhält man Phenoxathiin-S-imid-raesitylensulfonat (Fp. 165°C; Ausbeute 57% d. Th.).
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In analoger Weise erhält man N-(3-Dimethylamino-propyl)- phenoxathiin-S-oximid.Dihydrochlorid: Smp. 186-188°C (Äthylacetat)/ Isopropanol).
Beispiel N-(2-Diäthylamino-äthyl)-thioxanthen-S-oximid
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man durch Umsetzung von Thioxanthen-S-oximid mit 2-Diäthylamino-äthyl= chlorid N-(2-Diäthylamino-äthyl)-thioxanthen-S-oximid . Dihydro= Chlorid; Smp. 198°C (Isopropanol/Äthanol).
Das als Ausgangsprodukt verwendete Thioxanthen-S-oximid wird wie folgt hergestellt:
16 g Thioxanthen-S-oxid, 20 g p-Tosylazid und 6 g Kupferpulver werden in der im Beispiel 1, Variante A, beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Der Rückstand des als Zwischenprodukt gewonnenen N-p-Toluolsulfonyl-thioxanthen-S-oximids (Fp. 220°C; Ausbeute 48 % d. Th.) kann aus Acetonitril umkristallisiert werden. Nach der Verseifung mit konzentrierter Schwefelsäure und Umkristallisation aus Isopropanol erhält man reines
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Thioxanthen-S-oximid (Fp. 174 C). Der Verseifungsschritt verläuft mit einer Ausbeute von 79 % der Theorie.
Beispiel N-(2-Diäthylamino-äthyl) -thianthren-S-oximid
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, werden Diäthyl= aminoäthylchlorid mit Thianthren-S-oximid umgesetzt. Man erhält N-(2-Diäthylamino-äthyl)-thianthren-S-oximid. Smp. 1OO°C (Diisopropyläther)
Das als Ausgangsprodukt verwendete Thianthren-S-oximid wird wie folgt hergestellt:
30 g Thianthren-S-imid-mesitylensulfonat werden in 580 ml Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 45 g Natriumperjodat in 300 ml Wasser versetzt. Das Reaktiorisgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis gegossen, mit Natronlauge alkalisch gestellt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels
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haltene Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält Thianthren-S-oximid in Form farbloser Kristalle, die 3/4 Mol Kristallwasser enthalten. (Fp. 193°C; Ausbeute 55 % d. Th.)
Das Thianthren-S-imid-mesitylensulfonat wird wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 90 g Thianthren in 1,6 Liter Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 100 g Mesitylensulfonyl-hydroxylamin versetzt . Man läßt 48 Stunden stehen und fällt dann mit Äther das Thianthren-S-imid-mesitylensulfonat aus.[Fp. 156°C (Äthylacetat/ Diisopropyläther). Ausbeute: 79 % d. Th.3
Die aus alkalischer Lösung gewonnene freie Base kann aus Äthyl= acetat umkristallisiert werden und hat einen Schmelzpunkt von 153°C.
Beispiel 5 N-(2-Piperidino-äthyl)-thioxanthon-S-oximid
Thioxanthon-S-oximid wird in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise mit 2-Piperidino-äthylchlorid umgesetzt. Man erhält
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N-(2-Piperidino-äthyl) -thioxanthon-S-oximid · Hydrochloric!. Smp. 200 C (Isopropanol).
Das als Ausgangsprodukt verwendete Thioxanthon-S-oximid wird wie folgt hergestellt:
10,7 g Thioxanthon-S-oxid in 600 ml Methanol werden in der in Beispiel 1, Variante A, beschriebenen Weise mit 11 g 4-Chlor= benzol-sulfonylazid und 4, 5g Kupferpulver umgesetzt und entsprechend aufgearbeitet. Der Rückstand des als Zwischenprodukt gewonnenen N-(4-Chlorbenzol-sulfonyl)-thioxanthon-S-oximids (Fp. 1920C; Ausbeute 60 % d. Th.) kann aus Acetonitril umkristallisiert vferden. Nach der Verseifung mit konzentrierter Schwefelsäure und Umkristallisation aus Isopropanol erhält man reines Thioxanthon-S-oximid (Fp. 168-169°C). Der Verseifungsschritt verläuft mit einer Ausbeute von 83 % der Theorie.
In analoger Weise erhält man:
N-(3-Dimethylamino-propyl)-thioxanthon-S-oximid. Hydrochlorid: Smp- 199-201°C (Isopropanol Alethanol).
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Beispiel 6
lO-Methyl-phenotJaiazin-N-(2-diäthylamino-äthyl)-S-oximid
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von lO-Methyl - phenothiazin-S-oximid mit 2-Diäthyl= amino-äthyl-chlorid lO-Methyl-phenothiazin-N-(2-diäthylaminoäthyl)-S-oximid. Smp. 82-83°C (Diisopropyläther/Äthylacetat).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 10-Methyl-phenothiazin-S-oximid wird wie folgt hergestellt:
12,6 g lO-Methyl-phenothiazin-S-imid werden in 110 ml Eisessig gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 23,4 g Natriumperjodat in lOO ecm Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann 16 Stunden bei Raumtempei-atur gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wird der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt, mit Kalilauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt nach Trocknung eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Iso= propanol umkristallisiert. Man erhält 10-Methyl-phenothiazin-S-oximid (Fp. 174-175°C) in einer Ausbeute von 42 % der Theorie.
Das 10-Methyl-phenothiazin-S-imid wird wie folgt erhalten:
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Zu einer Lösung von 18,1 g lO-Methyl-phenothiazin in 250 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 18,3 g Mesitylensulfonyl-hydroxylamin in 50 ml Methylen= chlorid. Nach kurzer Zeit fällt das 10-Methyl-phenothiazin-S-imid-mesitylensulfonat als Niederschlag aus, der abgesaugt und aus Isopropanol umkristalHsiert wird. (Fp. 169-170 C; Ausbeute: 83 % d. Th.)
Die aus alkalischer Lösung gewonnene freie Base kann aus Methanol umkristallisiert werden und hat einen Schmelzpunkt von 114-115 C.
Beispiel
lO-Acetyl-phenothiazin-N-(3-dimethylamino--propyl)-S-oximid
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, wird lO-Acetylphenothiazin~S-oximid mit 3-Dimethylamino-propylchlorid umgesetzt. Man erhält lO-Acetyl-phenothiazin-N-(3-dimethylamino-propyl)-S-oximid. Smp. 149-15O°C (Äthylacetat).
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Das als Ausgangsprodukt verwendete lO-Acetyl-phenothiazin-S-oximid wird wie folgt hergestellt:
118.5 g lO-Acetyl-phenothiazin-S-imid-mesityrensulfonat in 400 ml Eisessig werden mit 110 g Natriumperjodat in 200 ml Wasser während 20 Stunden bei Raumtemperatur oxidiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemische im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der eingeengte Extrakt wird aus Ä'thylacetat umkristallisiert. Man erhält lO-Acetyl-phenothiazin-S-oximid (Fp. 153-154°C; Ausbeute: 45 % d. Th.).
Das lO-Acetyl-phenothiazin-S-imid-mesitylensulfonat wird wie folgt hergestellt:
120.6 g lO-Acetyl-phenothiazin in 1,3 Liter Methylenchlorid werden mit einer Lösung von 107,6 g Mesitylensulfonyl-hydroxyl= amin in wenig Methylenchlorid gemischt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 C gekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Man erhält 10-Acetylphenothiazin-S-imid-mesitylensulfonat in einer Ausbeute von 55 %. (Fp. 189°C)
Die aus alkalischer Lösung gewonnene freie Base wird aus Äthyl= acetat umkristallisiert (Fp. 139-140°C).
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In analoger Weise erhält man:
lO-Acetyl-phenothiazin-N-(2-piperidino-äthyl)-S-oximid, Snip. 140°C (Äthylacetat).
Beispiel 8
Phenothiazin-N-(2-piperidino-äthy1)-S-oximid
In analoger Weise wie in Beispiel- 2 beschrieben, wird Phenothia= zin-S-oximid mit 2-Piperidinoäthylchlorid umgesetzt. Man erhält Phenothiazin-N-(2-piperidino-äthyl)-S-oximid . Dihydrochlorid. Smp. 284°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Methanol/Äther.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Phenothiazin-S-oximid wird wie folgt hergestellt:
1,3 g des gemäß Beispiel 7 hergestellten 10-Acetyl-phenothiazin-S-oximids werden mit 0,56 g Kaliumhydroxid in 50 ml Äthanol 1 Stunde auf 50°C erwärmt. Danach versetzt man mit Wasser und saugt den Niederschlag ab. Man erhält Phenothiazin-S-oximid (Fp. 279-28O°C; Methanol) in einer Ausbeute von 77 % der Theorie,
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Beispiel N-(Diäthylamino-acetyl)-phenoxathiin-S-oximid
Ein Gemisch aus 14,8 g N-Chloracetyl-phenoxathiin-S-oximid, 14,6 g Diäthylamin und 250 ecm absolutem Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach engt man im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält N-(Diäthylaminoacetyl) -phenoxathiin-S-oximid. Smp. 112 C. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 213°C unter Zersetzung.
Das als Ausgangsprodukt verwendete N-Chloracetyl-phenoxathiin-S-oximid wird wie folgt hergestellt:
11,5 g Phenoxathiin-S-oximid und 7,6 g Triäthylamin werden in 150 ecm Chloroform gelöst. Unter Rühren und Kühlen tropft man eine Lösung von 7,9 g Chloracetylchlorid in 50 ecm Chloroform dazu. Nachdem man noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt hat, versetzt man mit Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und trennt die Schichten. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die kristalline Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 137-138 C.
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2477063.
Be i s piellO
lO-Methyl-phenothiazin-N-O-diathylainiiio-propionyl) -S-oximid
lO-Methyl-phenothiazin-N-O-Chlorpropionyl)-S-oximid wird in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben mit Diäthylarnin umgesetzt. Man erhält 10-Methyl-phenothiazin-N-(3~diäthylaminopropionyl)-S-oximid . Hydrochlorid. Smp. 197-198 C (Isopropanol)
Das als Ausgangsprodukt verwendete lO-Methyl-phenothiazin-N-(3-chlorpropionyl)-S-oximid wird durch Umsetzung von lO-Methylphenothiazin-S-oximid mit 3-Chlorpropionylchlorid erhalten. Smp. 156-158°C (Äthylacetat).
Beispiel 11
lQ-Acetyl-phenothiazin-N-Cäthoxy-carbonyl)-S-oximid
Zu einer Lösung von 13,6 g lO-Acetyl-phenothiazin-S-oximid und 5,1 g Triäthylamin in 150 ecm Chloroform tropft man 13 g Chlor= ameisensäure-äthvlpsfor und erhitzt danach 10 Stunden unter
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Rückfluß. Nach dem Erkalten wäscht man die Chloroformphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird aus Chloroform/Methanol umkristallisiert. Man erhält 10-Acetyl-phenothiazIn-N-(äthoxy-carbonyl)-S-oximid. Smp . 187-188°C,
Beispiel 12 N-Carbamoyl-dibenzothiophen-S-oximid
12,9 g Dibenzothiophen-S-oximid werden in 300 ecm 80%iger Essigsäure gelöst und mit einer Lösung von 9,7 g Kaliumcyanat in 20 ecm Wasser versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei 80°C gerührt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Dimethylformamid um. Man erhält N-Carbamoyl-dibenzothiophen-S-oximid. Smp. 266-267°C.
Beispiel 13 N-Cn-Butyl-carbamoylj-dibenzothiophen-S-oximid
10,8 g Dibenzothiophen-S-oximid werden mit 5,5 g n-Butylisocyanat
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in 250 ecm absolutem Toluol 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach engt man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um. Man erhält N-(n-Butyl-carbamoyl)-dibenzothiophen-S-oximid. Smp. 121-122°C.
In analoger Weise erhält man durch Reaktion der entsprechenden S-Oximide mit den entsprechenden Isocyanaten bzw. Isothiocyanaten die folgenden Verbindungen:
N-(n-Butyl-carbamoyl)-phenoxathiin-S-oximid Smp. 139°C (Äthylacetat)
N-(n-Butyl-carbamoyl)-thianthren-S-oximid Smp. 146°c (Äthylacetat)
lQ-Acetyl-phenothiazin-N'-(cyclohexyl-carbamoyl)-S-oximid Smp. 221-222°C (Chloroform/Äther)
Phenothiazin-N-(cyclohexyl-carbamoyl)-S-oximid Smp. 251-252°C (Äthanol)
lQ-Methyl-phenothiazin-N-(allyl-thiocarbamoyl)-S-oximid Smp. 187-188°C (Chloroform/Äther)
lQ-Methyl-phenothiazin-N-^-toluol-sulfonyl-carbamoy l)-S-oxiraid Smp. 273-274°C (Z) (Dimethylformamid/Äthanol)
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    ./ Tricyclische SuIfoximid-Derivate der allgemeinen Formel I
    0 N-R
    in welcher X einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe, eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe unterbrochene niedereAlkylengruppe, und R eine gegebenenfalls N-alkylierte oder N-acylierte Aminoalkyl-, Aminoalkyl carbonyl-, Alkoxy= carbonyl-, Aminocarbonyl- oder Aminothio= carbonylgruppe bedeutet
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Tricyclische SuIfoximid-Derivate gemäß Anspruch 1, in welcher R entweder einten Rest der allgemeinen Formel II
    (II),
    - 36 -
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    in welcher m die Zahlen 1-4 darstellt und die Reste R^ und R2, welche gleich oder verschieden sein können, eine gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Reste R-. und R„ zusammen auch eine niedere Alkylenkette mit 4-6 Kohlenstoffatomen darstellen können,
    oder der allgemeinen Formel III
    0 /Rn
    Il / 1 -C—(CH2)n—N (III),
    in welcher die Reste R-, und R2 die oben genannte Bedeutung haben und η die Zahlen 1-3 darstellt,
    oder der allgemeinen Formel IV
    0
    -C-O-R3 (IV),
    in welcher R„ eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt die Äthylgruppe, darstellt,
    oder der allgemeinen Formel V
    ff / -C-N (V),
    - 37 -
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    in welcher X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und die Reste R^ und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte niedere AlTcylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    bedeutet, wobei für den Fall, daß im Rest R primäre oder sekundäre Aminogruppen vorhanden sind, diese durch niedere Alkanoylreste mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder durch Sulfonylreste acyliert sein können.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Sulfoximid-Derivaten der allgemeinen Formel I
    (D,
    in welcher X einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe, eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe unterbrochene niedere Alkylengruppe, und R eine gegebenenfalls N-alkylierte oder N-acylierte Aminoalkyl-, Aminoalkylcarbonyl-, Alkoxy= carbonyl-, Aminocarbonyl- oder Aminothio= carbonylgruppe bedeutet,
    -
    509844/1134
    dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    (VI),
    in welcher X die oben genannte Bedeutung hat,
    bzw. deren Alkali- oder Erdalkalisalze
    a) für den Fall, daß der Rest R eine Aniinoalkylgruppe bedeuten soll, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid,
    b) für den Fall, daß R eine Aminoalkylcarbonylgruppe darstellen soll, mit einem reaktiven Derivat der entsprechenden Säure,
    c) für den Fall, daß der Rest R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mit einem entsprechenden Halogenkohlensäure= ester,
    d) für den Fall, daß der Rest R eine Aminocarbonyl- oder Aminothiocarbonylgruppe darstellen soll, mit einem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat bzw. einem reaktiven Derivat der entsprechenden Carbamidsäure
    umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I gegenbenfalls
    - 39 -
    5098 44/1134
    anschließend in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt .
  4. 4. Arzneimittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens eine Vex'bindung der allgemeinen Formel I oder ein
    entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz enthalten,
    509844/1134
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