DE2347727A1 - Pyrimidinderivate - Google Patents

Pyrimidinderivate

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DE2347727A1 DE19732347727 DE2347727A DE2347727A1 DE 2347727 A1 DE2347727 A1 DE 2347727A1 DE 19732347727 DE19732347727 DE 19732347727 DE 2347727 A DE2347727 A DE 2347727A DE 2347727 A1 DE2347727 A1 DE 2347727A1
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Description

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ΪΙΤϊ-JXt;. U. IiIiIIIiKXS J)I Γ L. IXC. H. CiOKT/ IMT K X TA N W X I.T K
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ΓΚΙΠΊΐϊ'ΤΙ'ΛΐιΓλ'Γ Μ i'N't'H JON
1A-43 689
Be s c I' χ· β i 1O τι η r; zu der Patentanmeldung
AKZO H.y.s IJssellaan 82, Amliem, Niederlande'
betreffend:
"PyriEiidinderivate "
Die Ei'findmic betrifft Pyriiaidiiiderivate der allgeiaeinen Formel:
(ß,)r
rv3
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefel atom, eine Gruppe KRZ.
— 2 — 409814/1205
oder eine Gruppe -CE1-H,—, r und s eine ganze Zahl von 0 bis 4-, R^ und Ro ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkyl oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R, ein Wasserstoff atom, eine Alkylgrup^e mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder eine Arylgruppe und R^, R1- und R,- jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,sowie die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.
Diese Verbindungen besitzen wirksame antidepressive und angstlösende (anxiolytische) Eigenschaften.
Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame Pyrimidinderivate und besonders Hexahydropyrimidinodibenzo-azepine und Tetrahydropyrimidino-dibenzo-oxazep ine,-diazepine und -thiazepine.
Aus der GB-PS 1 229 252 sind Verbindungen bekannt, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch unterscheiden, daß sie einen Piperazin— anstelle eines Pyrimidinorings enthalten. Diese bekannten Piperazinderivate besitzen Antihistamin-und Antiserotoninwirksamkeiten.
Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Pyrimidinoderivate der allgemeinen Formel:
(D ■
4098 1 A/ 12 05
in der r und s eine ganze Zahl von O bis 4, S-1 und Ep jeweils ein Halogenatom , eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, eine Aeyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgmppe, E^ ein Wasser stoff atom, eine Alkylgruppe. mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 "bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NR1, oder die Gruppe -GE1-Sg- und E2,, Rc und Eg jeweils ein Wasser stoff atom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditions salze und pharmazeutisch verträglichen quaternären Ammoniumverbindungen, ein vollständig anderes pharmakologisches Profil besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen vollständig im Gegensatz zu den in der GB-PS beschriebenen Verbindungen eine positive Wirkung in dem Eeserpinantagonismustest· Das bedeutet, daß sie eine antidepressive Aktivität besitzen, während die Ant!histamin-und Antiserotoninaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich geringer ist im Vergleich mit der starken Antihistamin- und/oder Antiserotoninaktivität .der in der GB-PS beschriebenen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgend einem Verfahren hergestellt werden, wie es üblicherweise für derartige Verbindungen angewandt wird- Sie werden jedoch am- günstigsten hergestellt ausgehend von einer Substanz der allgemeinen Formel:
(II)
4098U/1205
in der X, E^, E2, %■-■> r ^21*3· s ^e oben angegebene Bedeutung haben und Q zwei Uasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet^oder einem Säureadditionssalζ davon.
Die Ausgangssubstanz II wird cyclisiert durch eine. Kondensation mit einem Eeagens der Formel:
Y = Cv (III)
Z2
in der X zwei Wasserstoffatome, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Z. und Zp gleich oder verschieden sein können und reaktionsfähige oder austretende Gruppen darstellen oder zusammen eine zweiwertige reaktionsfähige Gruppe bedeuten, die zusammen mit den an die beiden Stickstoffatome des Diamins II gebundenen Wasserstoffatomen austreten kann under Bildung einer Verbindung der Formel:
in der X, Y, Q, E^, R2, R^, r und s die oben angegebene Bedeutung haben.
4098 U/1205
— • —
Im allgemeinen können die Gruppen Z. und Zp Halogenatome, eine substituierte oder nicht-substituierte Aminogruppe, eine freiejverätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeuten oder Z. und Z^ können zusammen ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeuten.
Venn Y Wasserstoff (H2) ist, sind Z^ und Zp vorzugsweise Halogenatome oder Hydroxygruppen. Die Reaktionsteilnehmer III dieser Yerbindungsgruppe sind z.B. Methylenchlorid, Methylenbromid oder Methylendiol (Forraaldehydlösung in V/asser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel).
Wenn Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, sind Z. und Z^ vorzugsweise Halogenatome, substituierte oder nicht-substituierte Aminogruppen, veresterte oder sulfonierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z. und Zp zusammen ein Schwefelatom (wenn Y Schwefel ist). Geeignete Reaktionsteilnehmer III, die zu dieser Verbindungsgruppe gehören, sind z.Bt Phosgen, thiophosgen, Halogenameisensäureester, wie Äthylchlorformiat, Kohlensäureester, wie Dimethyl- oder Diäthylcarbonat, Harnstoff und Harnstoffderivate, wie Thioharnstoff oder N,N1-Carbonyl-diimidazöl und Schwefelkohlenstoff.
Vorzugsweise werden Methylenhalogenid oder Formaldehyd (in Wasser) als Reagens III für die angegebene Kondensationsreaktion angewandt, wenn die Ausgangsverbindung II keine Ketogruppe besitzt (Q =H„), da sie direkt zu dem gewünschten erfindungsgemäßen Endprodukt führen.
Wenn ein Reagens der Formel III, bei dem Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und/oder eine Ausgangsverbindung E5 in lar
= 6
409 0 U/120
234772?
Q ein Sauerstoffatom ist, angewandt werden, muß die entstehende Verbindung zusätzlich reduziert werden,, um das gewünschte Endprodukt zu erhalten. Für eine derartige Reduktion kann irgend ein geeignetes Reduktionsmittel angewandt werden, z.B. Metallhydride, wie Natriumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran. Die Reduktion kann auch katalytisch durch Hydrierung in Gegenwart eines Metalls oder einer Metallverbindung durchgeführt werden.
Wenn Z^ und/oder Zp ein Halogenatom bedeuten, wird üblicherweise ein Mittel, das fähig ist, den während der Kondensationsreaktion entstehenden Halogenwasserstoff zu binden, wie Pyridin, Triäthylamin usw.,zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt.
Die Kondensationsreaktxon kann in irgend einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn Methylenhalogenid als Reagens III verwendet wird, ist ein aprotisches (keine Wasserstoff ionen enthaltendes) polares Lösungsmittel, wie Dirnethylsulofixd, SuIfolan oder Acetonitril bevorzugt. Es ist jedoch auch möglich, die Kondensation ausschließlich in dem Reagens III, also' in Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels, durchzuführen. In bestimmten Fällen, z.B. wenn Harnstoff als Reagens III verwendet wird, kann die Kondensation in der Schmelze durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, die erfindungsgemäß erforderlich sind, können hergestellt werden nach irgend einem Verfahren, wie es für ähnliche Verbindungen bekannt ist. So kann z.B. die Verbindung 6-Chlor-methyl-IIH-dibenzo-
4038U/12 05
/~b, e_7azepin umgesetzt werden mit einem Gyanat, z.B. Natriumeyanat. Das entstehende Nitril kann entweder zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert werden und gegebenenfalls anschließend die gewünschte Gruppe IU -eingeführt werden, wobei man eine Verbindung II, in der Q zwei Wasserstoffatome bedeutet, erhält oder es kann hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend die Gruppe IU eingeführt werden, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält, in der Q ein Sauerstoffatom ist.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in üblicher Weise hergestellt durch Umsetzung der freien Baae mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoff säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Benzoesäure.
Die pharmazeutisch geeigneten quaternären Ammoniumverbindungen, besonders die niederen (1-4- C-Atome) quaternären Alkylammoniumverbindungen -werden erhalten durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyloodid oder MethyTbromid.
Aus der oben angegebenen allgemeinen Formel I geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen. Folglich sind optische Antipoden möglich, auf die sich die Erfindung ebenfalls erstreckt. Diese optischen Antipoden können aus dem racemischen Gemisch auf übliche Weise isoliert werden. Es ist auch möglich, das racemische Ausgangsmaterial II in die optischen
- 8 '40 9 8 U/ 120 5
Antipoden aufzutrennen und die Kondensationsreaktion anschließend durchzuführen oder ein Zwischenprodukt, das während der oben angegebenen Synthese der Verbindungen I erhalten wird, in die optischen Antipoden aufzutrennen.
Es ist natürlich möglich, die Substituenten an einem oder beiden Benzolkernen nach der Kondensationsreaktion einzuführen oder umzuwandeln. So kann z.B. eine vorhandene Hydroxygruppe acyliert oder in eine Alkoxygruppe umgewandelt werden, eine Aminogruppe in ein Haiogenatorn, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe usw.
■χ
Der Substituent R-, an dem N -Stickstoffatom kann aich nach
der Kondensationsreaktion eingeführt werden durch Alkylierung oder Aralkylierung des unsubstituierten Stickstoffatoms (R, = H) oder durch Acylierung des unsubstituierten Stickstoffatoms und anschließende Reduktion der Carbonylgruppe der so erhaltenen N-Acylverbindung.
Es ist ebenfalls offensichtlich und allgemein bekannt, dais ein alkyl- oder aralkylsubstituiertes !^-Stickstoffatom (iOrmel I) in das nicht substituierte Stickstoffatom übergeführt werden kann, z.B. durch Erhitzen mit Chlorameisensäureester und anschließende Hydrolyse der so erhaltenen Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen - wie oben erwähnt - ein vollständig unterschiedliches pharmakologisch.es Profil zu den verwandten bekannten Piperazinderivaten, wie sie in der GB-PS 1 229 252 beschrieben sind.
- 9 40981 k /1205
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine positive Wirkung in dein Keserpin-Antagonismus-Test und in dein Reserpin-Umkehr-Test, d.h. sie können als antidepressive Mittel angextfandt v/erden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen allgemein starke CNS-stimmulierende Eigenschaften, die zusammen mit ihrer Wirkung gegen Agression bedeuten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch starke anxiolytische Eigenschaften besitzen.
Sie können sowohl oral als auch parenteral, vorzugsweise in einer Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht v/erden. Im Gemisch mit geeigneten Zusätzen können die Verbindungen zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten und Dragees gepreßt werden. Sie können auch zu .Kapseln, gegebenenfalls im Gemisch mit weiteren Hilfestoffen, verarbeitet werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen der Formel I als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, -Emulsionen oder Suspensionen hergestellt werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
■= 1C 40981Ul12 0 5
3-Methy 1-1,2,3 ,4,10,14b-hexahydro-pyr imldino[ 3 , 4—a ] dibenzo-[c,fJazepin,
3-Nethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino[3,4-d]dibenzo-[b,f](1,4)oxazepin <
3,ll-Dimethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidine^3,4-d] dibenzo-[b,f](1,4)oxazepin .HCl, 3~Methyl-7-trif luor-Ynethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino-[3,4-d]dibenzo[b,f](1,4)thiazepin , S-Methyl-lS-chloro-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyriraidino-[3,4-d ]-dibenzo[b,f](l,4)oxazepin und 3,id-Dimethy1-13-methoxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino [3,4-d]dibenzo[b,f](l,4)diazepin·
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In den Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Numerierung angewandt.
IO [ι
1,3,4,14b-Tetrahydro-2H-pyrimidir>[3,4-d] dibenzo[b,f](l,4)oxazepin
- ΛΛ -
"4 098U/1205
1,3,4,14b-T"etrahydro-2H-pyrimidin~ [3,4-d] dibenzoj>,f](1,4)thiazepin«
1,2,3,4,10,14b-Haxahydro-pyrimidin-[3,4-d] dibenzo[b,f](l,4)diazepin.·
1, 2, 3, 4,10,14b-4Jexahydro-pyrimidir>< [3,4-a] dibenzo[c,f Jazepin.
X = O: H-AminoCLthyl-lOjll-dihydrodibenzo[b,f](l,4)oxazepin
X=S: ll-Aminoathyl-lOjll-dihydro-
dibenzo[b,f](1,4)thiazepin
'x = N: ll-Aminoathyl-lO.ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin
6-Atninodthyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo[b,e]azepi*i ΰά&ϊ"
S-A minoctthy 1-5,6-dihydro-morphan-
thridin
— 12 -09814/1205
ΊΟ _
Beispiel 1
3-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyriniidino/~3,4-a_7dibenzo-/~c,f_7asepin . fumarat
2 s des Diamins 6-Iviethylaminoäthyl-5}6-dihydro-1iH-dibenzo-/~b,e 7azepin (Fp. 124 "bis 1270C) v/urden in 25 Äthanol gelöst. Dann wurden 10 cm^ einer 35%igen Formaldehydlösing in Wasser zugegeben und das Gemisch anschließend 50 min stehengelassen. Dann wurde dieses Gemisch in 250 cur Wasser gegossen und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend die GE^Clp-Phase eingedampft (öl) und' der Rückstand in 10 cnr Äthanol gelöst.
Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 1,5 g Fumarsäure in Äthanol gegeben. Der entstehende niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet (1,7 ε) und aus Äthanol urakristallisiert.
Fp. 189 - 192 C.
Rf in Benzol:Methanol (9:1) = 0,48 auf
Beispiel
1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyriiaidino/~3,4-a_7-dibenzo / c, f_7" azepin.und HGl-SaIz
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 2 g des Diamins 6-Aminoäthyl-5,6-dihydro-i11H-dibenzo /~b, e_7-azepin (Pp. 152 - 1530G) in 10 cm15 35,<dgem Formaldehyd in
- 13 4 098U/12 0 5
V/asser gelöst. Die Lösung wurde bei 200C 30 min zur Seite
7.
gestellt und anschließend in 250 cnr Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und mit Hilfe eines Filmverdampfers eingedampft. Das verbleibende öl wurde mit Hilfe einer Chromatographiesäule gereinigt (Lösungsmittelgemisch Benzol:Methanol 9:1). Ef in Benzol:Methanol (8:2) = 0,50 auf
Dann wurde das entstehende öl in einer möglichst kleinen Menge HCl-haltigem Alkohol gelöst und die Lösung abgekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert.
Ip. 212 - 217°C.
Beispiel 3
Auftrennung von 3-Hethyl-1,2,3 ? 4- 510,14b-hexahydr o-pyrimidino- _7-dibenzo^~c,f_7-azepin
1,7 g racemisches 3-Methyl-1 ,2,3,4-i1°i14-b-hexahydropyrimidino-/"~3j4-a~7-dibenzo/~c, f 7-azepin (öl nach
Beispiel 1) wurde in 20 cnr Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 1,3 g (+)-Dibenzoylweinsäure eben-
•5 ··
falls in 20 cnr Äthanol gegeben. Nach 4 Tagen wurde
der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Dann wurde der Niederschlag mit einer 1n-Natriumhydroxidlösung und Äther behandelt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Von dem verbleibendem Öl wurde die Drehung bestimmt.
/~aD-/25 = -4-37° (c = 0,1 in Äthanol).
= ■14-A0981A/1205
Die oben angegebene Behandlung des Öls wurde zweimal
wiederholt, wobei "man eine Verbindung erhielt / öUv_7 -4-96° (c = 0,1 in Äthanol). Fp: 101 - 0
Auf die gleiche V/eise wurde das (+) drehende Isoiaer erhalten durch Umsetzung des Racemats mit (-)-Dibenzoylweinsäure. /~a-D_72^ = +492° (c = 0,1 in Methanol).
Beispiel 4
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1. 3-Hethyl-1,3,4, i4b-tetrahydro-2H-pyrimidino/~3,4-d_7 dibenzo/~b, f_7(i ,4)oxazepin.HCl, Fp. 215 - 218°C;
. 220 - 222°G;
3 · 3 j 11 -Dimethyl-1,3J^jI /rt>-tetrahydro-2H-pyrimidiiio/~3»4-d_7 dibenzo/~b, f_7(i,4)oxazepin.HCl, Fp. 219 - 222°C;
4. 3-Methyl-7-trif luorm.ethyl-1,3,4, i4b-tetrahydro-2H-
pyrimidino/~3j4~d 7dibenzo/""b, f 7(i»4-)thiazepin.HBr, °
Fp. 190 ~ 193°C;
5. 3,7-Dime thyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino/~314-d_7-dibenzo/~b, f_7(i,4)oxazepin.maleat, Fp. 164 - 166°G;
6., 3»13-Dime thyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino/~3,4-d_7-dibenzo/~b,f_7(i,4)oxazepin.
- 15 -
409814/12 05
- Λ5- ' 23A7727
Beispiel 5
3, 1 O-Bimethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino/~3, 4-d_7-dibenzo/~b,f_7(i ,4)diazepin-Derivate
1 g des Diamins ^-yjy 5H-dibenzo/~b,e 7(i54)diazepin wurden in 20 cnr 90?digein Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 5 car einer 355<>igen iOrmaldebydlösung in Wasser gegeben. Das Gemisch, wurde 1 h bei Eaumtemperatur stehengelassen und anschließend in 150 cnr Wasser gegossen. Beim Extrahieren mit Hethylenchlorid und Eindampfen der GILjClp-Phase erhielt man die freie Base als öl.
Ef in Methanol =0,35 auf SiO2.Jodmethylat: Fp. 212 - 2150C.
Ausgehend von dem Diamin: 2-Methoxy-5-methyl-11-methylaminoäthyl-10,11-dihydrp-5H-dibenzo/~b,e__7(i ,4-)diazepin (£p. HBr-SaIz 207 - 208°) erhielt man die freie Base 3 ,IO-Dimethyl-13-methoxy-i ?2,3,4,14b-hexahydro-pyrimidino~ /~3,4-d_7dibenzo/~bjf_7(i,4)diazepin auf die gleiche Weise als öl. Pp. des Pik rats 103 - 108°0.
Ef in-Methanol =0,45 auf
Eine Menge dieser Substanz wurde dann in das lumarat (Beispiel 1) umgewandelt. Fp. 210 - 215°G und ein anderer £eil in das Jodmethylat (ip. 204 - 207°CJiait Hilfe von
Beispiel 6
Auf die gleiche. V/eise wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 16 V+ 0 9 8 i 4 / 1 2 0 5
1. 1,3,4,14b-Tetrahydro-2H-pyrimidino /~3,4-d_7 dibenzo /~b,f_7-(i,4)oxazepin.HCl; Pp. 199 - 2040C. Rf in !!ethanol = 0,90 auf SiO2.
2. 7-Ti*i fluorine thyl-1,3,4, i4b-tetrah.ydro-2H-pyrimidino-/~3,4-d_7dibenzo/"b,f_7(i,4)thiazepin; Fp 123 - 1260C. Rf in Benzol:Äthylacetat (7:3) = 0,25 auf SiO2.
3. 1O-Methyl-13-methoxy-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino /~3,4-d_7dibenzo/""b,fJ7(i,4)diazepin (Öl). Rf in Methanol =0,51 auf SiO2.
Rf in Äthylacetat = 0,40 auf
4. 11-Methyl-1,3,4,i4b-tetrahydro-2H-pyrimidino/~3,4-d_7 dibenzo/~b,f_7(i,4)oxazepin.maleat; Ip. 177- 179°G.
5. 8-Methoxy-1,3,4,i4b-tetrahydro-2H-pyrimidino/"3,4-d_7 dibenzo/~b,f 7 (1,4)oxazepin (öl). Rf in Methanol = 0,45 auf SiO2.
6. 8-Hydroxy-1,3,4,i4b-tetrahydro-2H-pyrimidino/~3,4-d_7 dibenzo /f~"b,f_7(i ,4)oxazepin.
Rf in Methanol = 0,25 auf
7. 7-Methyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino/~3,4-d_7-dibenzo/~b,f_7(i,4)oxazepin.maleat; Pp. 164 - 1660C.
8. 3,7-Dimethyl-13-chlor-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino-/~3,4-d_7dibenzo /~b,f_7(i,4)oxazepin (Öl)
- 17 -
409814/1205
Beispiel 2.
3-Äthyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino/~3,4-a_7dibenzo /~c,f_7azepin.HCl (direkt)
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde das Diamin G-iithylaininoäthyl-^, 6-dihydro-1 iH-dibenzo/"~b, e_7-azepin in Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit einer Formaldehydlösung behandelt und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridauszüge wurden gewaschen und getrocknet und anschließend der entstehende Rückstand in HCl-haltigem Äthanol gelöst. Die entstehenden Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 72 %\ JPp. 198 - 200°C.
Rf in Äthylacetat = 0,15 auf
Auf die gleiche Weise wurden die entsprechenden 3-Benzyl- und 3-Phenylderivate hergestellt. ,
Beispiel 8
3-Äthyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyriraidino/~"3,4-a_7dibenzo-/~c,f_7azepin.HCl (indirekt)
1,3 S 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyrimidino/~3,4-a_7dibenzo-/c,f_7azepin (Beispiel 2) wurden in Benzol mit Hilfe von 2 cm^ Essigsäureanhydrid acyliert.
Nach 30minütigem Rühren bei 200O wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie (Lösungsmittel Äthylacetat, Säulenfüllstoff Silicagel) gereinigt.
- 18 -
4098U/120G
Das entstehende Öl, das ΙΊ-Acetylderivat der Ausgangssubstanz besaß einen Rf-Vert von 0,48 in Äthylacetat.
0,8 g dieses Öls wurden in 10 cnr Tetrahydrofuran gelöst und vorsichtig zu einer Suspension von 0,5 g LiAlH^ in 25 cnr Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurde, das Gemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend abge— kühlt. Dann wurden 2 cnr Wasser zugegeben.
Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und das iPiltrat eingedampft. Der entstehende Rückstand wurde in HCl-haltigem Alkohol gelöst und anschließend kristalli sierte das Produkt aus.
Ausbeute 0,5 g,^p. 196 - 200°C.
Rf in Äthylacetat = 0,16 auf ^
Ein Gemisch der Substanzen (3-Äthylderivate), die in den Beispielen 7 und 8 hergestellt wurden, schmolz bei 196 2000G.
Beispiel
3-Methyl-1,2,3,4-110,14-b-hexahydro-pyrimidino/~3, 4- a_7dibenzo-/~c,fJ7azepin
Ein Gemisch von 2,4 g 6-Methylaminoäthyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo/^je^/azepin, 10 cm^ Methylenchlorid, 2 cm^ Triäthylamin (TEA) und 10 cm^ Dimethyl sulf oxid (DMSO) wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Methylenchlorid TEA und eine große Menge des DMSO wurden im Vakuum
- 19 -
4098U/12 05
abdestilliert- Die verbleibende Flüssigkeit wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Die , ätherische Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Eückstand wurde mit Fumarsäure in Äthanol behandelt. Fp. des Fumarats 188 - 1910G.
Beispiel IjO
Auf die gleiche V/eise wie in Beispiel 9 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1,2,3,4,10,i4b-Hexahydro-pyrimidino/~3,4-a_7dibenzo/~c,fJ-azepin.HCl (Fp. 215 - 216°G)
3,7-Dimethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino/~3,4-aJ7-dibenzo/~c,f_7azepin,(öl)
3-Methyl-8-methoxy-1,2,3 ·> 4,10,14b-hexahydro-pyrimidino-/~3,4-a_7dibenzo/~c,f_7azepin, (öl)
3-Methyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino/~3,4-d_7-dibenzo/~b,f_7(i,4)oxazepin.H01 (Fp. 215 - 2180G)
13-Chlor-3-methyl-1,3,4,14b-t etrahydro-2H-pyrimidino-/~3,4-d__7dibenzo/~b,f_7(i,4)oxazepin.HGl (Fp. 220 - 222°0)
3,11-Dimethyl-1,3,4,i4b-tetrahydro-2H«pyrimidino/~3, dibenzo/~b,f_7(i,4)oxazepin.HCl (Fp. 219 - 2220G)
4-dJ7-
"409814/1205
-1,31l· 7(Λ ,4)thiazepin.HBr (Pp. - 193°C)
3,7-Dimethyl-1,3,4,1^-b-tetrahydro-^H-pyrimidino^O,4~d_7-dibenzo/~b,f_7(i,4)oxazepin.maleat (Pp. 164 - 166°C)
3,13-Dimethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino/~3,4-d_7-dibenzo/~b,f_7(i, 4)oxazepin.
Beispiel 11_
1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyrimidino^~3,4-a_7dibenzo/~c,£J-azepin.HCl
A. Eine Lösung von 1,2 g Thiophosgen in 10 cm^ Toluol wurde vorsichtig bei 0 C zu einer Lösung von 2,4 g 6-Amino- äthyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo/~b,e_7azepin in 20 Toluol,zu dem 5 c^ Pyridin zugesetzt vrorden waren, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h stehengelassen und anschließend 20 cm Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde heftig gerührt, anschließend die wäßrige Schicht von der Toluolschicht abgetrennt. Die Toluolphase wurde mit Wasser und dann mit 0,2 m Schwefelsäure und schließlich mit V/asser gewaschen.
Die Toluollösung wurde dann getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert (2,2 g).
£p. des 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-4-thion-pyrimidino-
ins: 196 - 198°C.
B. 2 g der entsprechend A erhaltenen Substanz wurden zu einer
- 21 -
4 0 98 U/1205
2347777
■χ Suspension von 4 g LiAlH2. in 50 cnr Moxan gegeben.
Das Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt.
Wach dem Abkühlen wurde das Gemisch zu 15 cm-^ Wasser getropft. Das Gemisch wurde filtriert und das i'iltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chlorwasserstoff enthaltendem Alkohol gelöst und anschließend die Lösung abgekühlt, wobei ein Niederschlag entstand.
up. 213 - 217°C, Ausbeute 0,9 g-
C. Die gleiche Verbindung wurde in zwei Stufen erhalten, wenn anstelle von Thiophosgen in Toluol Schwefelkohlenstoff als Reagens und Lösungsmittel verwendet wurden.
Beispiel 1_2
3-Methyl-1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyrimidino/~3,4-a_7dib enzo-/~c,f__7azepin
Nach dem in Beispiel 11A beschriebenen Verfahren wurden 1 g Phosgen und 2,5 S 6-Methylaminoäthyl-5,6-dihydro-11H~ dibenzo/~b,e_7azepin umgewandelt in 3-Methyl-1,2,3^,10,14b-Hexahydro-4-keto-pyrimidino/~3,4-a_7dibenzo/~c,f __7azepin.
Diese Substanz wurde mit LiAlH2, in Tetrahydrofuran nach dem in Beispiel 11B beschriebenen Verfahren reduziert.
ip. des S'umarats: 192 - 0
Beispiel 1J5
3-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino/""3,4-a_7dibenzo /~c, f_7azepin
Zu 2,4 g 6-Methylaminoäthyl-5,6-dihydro-11H-di'benso/~b,e_7-
4 0 9 8 H / 1 2 0 5
azepin (ϊρ. 124 - 1260C) in 50 cnr Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 2 g Ν,Ν'-Carbonyldiimdazol in 30 cnr Tetrahydrofuran unter Rühren gegeben. Nach 1,5stündigem Rühren
7,
bei Raumtemperatur wurden ungefähr 65 cnr Tetrahydrofuran abdestilliert und anschließend der Rückstand mit V/asser verdünnt. Beim Extrahieren dieses Gemisches mit Benzol, Waschen des Auszugs mifc Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Benzollösung erhielt man 2,4 g 3-Methyl— 1,2,3 j 4,10,14b-hexahydro-4-keto-pyrimidino-/~3 j 4-a_7-dibenzo-/~*c, f_7azepin. .
Diese Substanz wurde in 80 cm^ Tetrahydrofuran gelöst und anschließend eine Lösung von 0,8 g Diboran in 50 cnr Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde in einer verschlossenen Ampulle 5 h auf 45°C erhitzt. Anschließend wurde Alkohol zu dem Gemisch gegeben und einige Zeit gerührt. Anschließend wurde das Gemisch teilweise eingedampft und dann mit verdünnter Säure (0,1n HCl) angesäuert und mit Benzol extrahiert.
Die Benzolauszüge wurden auf die übliche Weise weiterverarbeitet-.
Ip. des Fumarats: 190 - 192°C.
Beispiel 14
A. 2-Keto-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino/"3,4-a_7-dibenzo/~c,f_7azepin
10 g 6-Carboxamidomethyl-5,6-dihydromorphanthridin wurden in 300 cm^ Äthanol (70 %) gelöst und anschließend 100 ca? einer 37#igen Formaldehydlösung in Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt, anschließend das
- 23 A098U/1205
Lösungsmittel im wesentlichen abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde abfiltriert und der !Feststoff getrocknet. Ip. 181 - 185°G, Ausbeute 85 %.
Ef in Äthylacetat =0,3 auf
B. 1,2,3,4,10, i4b-Hexahydro-pyrimidino/~3,4-a_7dibenzo/"~c, f J-azepin.HGl
8 g der entsprechend A erhaltenen Verbindung wurden in 75 cm Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Die Lösung wurde vorsichtig zu einer Suspension von 4 g LiAlIk in 100, cur TEF gegeben. Das Gemisch wurde 3 h. unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf 0° abgekühlt. Zu diesem gekühlten Gemisch wurden 16 car Wasser vorsichtig zugegeben und anschließend das Gemisch filtriert. Das erhaltene Filtrat ■ wurde eingedampft und das verbleibende Öl in HCIZC2H gelöst. Die Lösung wurde filtriert und der erhaltene Feststoff getrocknet. Sp. des HCl-Salzes. 214 - 218°C, Ausbeute 88 %.
PATENTANSPRÜCHE:
'40$8U/120-5

Claims (9)

  1. in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe NBL oder die Gruppe -CE1-Eg-, r und s eine ganze Zahl von O bis 4, E. und E2 jeweils ein Halogenatoia, eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluorm ethyl gruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, E^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und E^, E^ und Eg Jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen be-
    4098U/120 5
    2347777
    ar
    deuten, sowie die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen.
  2. 2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenneichnet , daß X eine CHo-Gruppe bedeutet.
  3. 3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß . ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder X die Gruppe 1ÜL· bedeutet, wobei R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
  4. 4) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Diamin der Formel:
    in der Q zwei Y/asserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet und X>R^} Ep, R^, r und s die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben^oder ein Säureadditionssalz davon zum Ringschluß bringt.
  5. 5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich net , daß man das Diamin kondensiert mit einem Reagens der Formel:
    — 3 — 4098 14/1205
    Y = C
    in der X zwei Wasserstoff atome, ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und Z^ und Z2 gleich oder verschieden sein können und reaktionsfähige bzw. bei der Kondensation austretende Gruppen bedeuten- oder zusammen eine zweiwertige Gruppe, kondensiert und anschließend, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und/oder Q ein Sauerstoffatom ist, die entstehende Verbindung reduziert und gegebenenfalls in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder ein Säureadditionssalz umwandelt.
  6. 6) Verfahren nach Anspruch 5} dadurch gekennzeichnet , daß man als Kondensationsmittel ein Methylenhalogenid oder eine wäßrige Lösung von Formaldehyd verwendet .
  7. 7) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeich net , daß man als Kondensationsmittel Phosgen, Halogenameisensäureester oder CSo verwendet.
  8. 8) Verfahren nach Anspruch 4- bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß man das Ausgangsprodukt, dos Endprodukt oder ein Zwischenprodukt der Synthese in die optischen Isomere auftrennt.
  9. 9) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
    409814/120
    ■/■
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