DE2139212A1

DE2139212A1 - (Oxo-9 dihydro-6,9 4 H dioxino eckige Klammer auf 4,5-g eckige Klammer zu chinolyl-8)-carbonsäuren und ihre Isomeren

Info

Publication number: DE2139212A1
Application number: DE19712139212
Authority: DE
Inventors: Marcel Paris Pesson
Original assignee: Laboratoire Roger Bellon, Neuillysur-Seine (Frankreich)
Priority date: 1970-08-05
Filing date: 1971-08-05
Publication date: 1972-02-10
Also published as: FR2101004B2; NO136048C; NO136048B; BE770708A; CH529166A; DK130000C; FR2101004A2; SE380263B; DK130000B; GB1348259A; GB1348258A; SU425395A3

Description

PATENT. ,WALT DR.HANc ^üNTHER EGGERT, DiPLCMCHSMIKi.il

5 ΚσΐΝ-LINDEHTHAI. !pSTER-KiNTGE.N-STRA.SSE 2

Köln, den 2. August 1971 Eg/Ax/pz/182

Laboratoire Roger Ballon, 1_T59>avenue du Roule, 92 - Neuilly-sur-Seine (Frankreich)

(Oxo-9 dihydro-6,9 4 H dioxino

ohinolyl-8)-

öarbonsäuren und ihre Isomeren

Die Erfindung betrifft(Oxo-9 dihydro-6,9 4.H dioxino 5 chinolyl-8)-carbonsäuren der Formel:

0OH

(I)

und ihre isomeren (Oxo-lo-dihydro-7,lo 1 H dioxino /Si^-f/ ohinolyl-9)-carbonsäuren der Formel:

COOH

(II)

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In diesen Formeln stellen R für einen niederen Alkylrest mit nicht mehr als 4 C-Atomen, H, für H, CH-,

für H. oder CH.,. Die Erfindung umfasst

oder Cl, und

ferner die ungiftlgen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Säuren.

Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung diuser Säuren und ihrer ungiftigen Salze nach einem einfachen Verfahren gerichtet;, das dadurch gekennzeichnet ist, d

ä) ein 6-amino-x,3^«3en2oaio>:an der Formel

(III)

in der R₁ ein Viasserstoff atom, eine CEL-Gruppe oder ein Chloratom und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine CH -Gruppe ist und an die 5- oder 7-Stellung des Benzodioxankems gebunden Ist, mit - Äthoxymethylenäthylmalonat unter Bildung eines 6-Benzodioxanyl- ·; aminomethylenäthylnialonat der Formel

(IV)

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kondensiert,

b). die Verbindung (IV) durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorit zykiisiert, wobei in dem Fall., in dem R₂ der an die 5-Steilung des Benzodioxankems gebundene CBL-Rest ist, der von 4 H Dioxino /~^*5-g/ chinoiin abgeleitete chlorierte Ester

(V)

oder in dem Fall, in dem H₂ ein Wasserstoffatom oder ein an die 7-Stellung des Benzodioxankerns gebunaenäer CH,-Rest ist, der von 1 H m-Dxoxino £*5,4-f7 chinoiin abgeleitete isomere chlorierte Ester

COOC₂H₅

(VI)

gebildet wird,

c) den chlorierten Ester (V) oder (VI) rait einem sekundären Ämin der Formel

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kondensiert, wobei R¹ und R" jeweils getrennt für niedere Alkylreste stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterozyklus mit 5 oder 6 Ketten bildet, der ein zweites Heteroatom, z.B. Piperidin, enthalten kann, wobei das entsprechende pialkylaminoderivat

COOC₂H

(VII)

oder sein Isomeres

COOC₂H₅

(VIII)

gebildet wird, . _#

d) das Dialkylaminoderivat (VH) oder (VIII) mit einem Alky!halogenid oder einem Allylester, z.B. einem neutralen Alkylsulfat oder einem Alkylarylsulfonat der Formel RX, in der R ein niederer Alkylrest mit

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nicht mehr als k C-Atomen und X'eine Halogengruppe oder ein Ester, z.B. ein Alkylsulfat oder Arylsulfonat, ist, quaternisiert, wobei das Chinoliniumderivat

COOC₂H₅

(IX)

oder sein Isomeres

COOC₂H₅

(X)

gebildet wird, und

β) das Chinolin-iumderivat (IX) oder (X) mit einem Alkalihydroxyd in wässriger Lösung oder in wässriger alkoholischer Lösung hydrolysiert und verseift, wobei nach Ansäuerung die gewünschte Säure (I) oder Isomeres (II) gebildet wird.

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Die Verbindungen gemäß der Erfindung, die einem rn~ Dioxinoring der Formel (II) enthalten, können sehr einfach aus dem chlorierten Derivat der Formel (VI) hergestellt werden., das dux'oh Umsetzung mit einem sekundären oder heterozyklischen Fettamin 'R' (worin R'

und R" jeweils für niedere Aikylreste stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterozyklus mit 5 oder 6 Ket'&en bilden, der ein zv/eites Heteroatom wie Piperidino enthalten kann (in das entsprechende tertiäre Aminderivat (.VIII umgewandelt wird. Das Piperidin ist für diese Umwandlung besonders erwünscht. Das erhaltene tertiäre Amin (VIII) wird anschließend am heterozyklischen Stickstoff mit ei-

nem Alkylhalogenid oder einem Alkylester, vorzugsweise einem neutralen Alkylsulfat oder einem Alkylarylsulfonat RX (worin R ein niederer Alkylrest mit nicnt mehr als 4 C-Atomen und X eine Halogengruppe oder ein Ester ist) quatemisiert.

Das hierbei erhaltene Chinoliniumderivat X wird mit Alkalihydroxyden in wässriger Lösung oder wässriger alkoholischer Lösung hydrolysiert und verseift, wobei nach Ansäuerung die gewünschten Derivate (II) in guten Ausbeuten erhalten werden.

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— "7 —

R'

R"

^00C2^H5 O
\ >^H ·

V T>ur

R¹ Jl"

(VIII)

OOH

(II)

Die tertiären Amine (VIII) werden durch Umsetzung eines Überschusses (2,5 bis 5 Mol) eines sekundären Amins miu dem halogenierten Derivat (VI) in einem neutralen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol,für 3 bis 7 Stunden bei einer Temperatur zwischen 8o und loo°C erhalten.

Die Q.uaternisierung der tertiären Amine (VIII) wird vorzugsweise mit niederen Alkylsulfaten durchgeführt. Dies geschieht entweder durch Srhitzen der Base auf 8o bis loo C in einem großen Überschuss des als Lösungsmittel verwendeten Alkyl'ierungsmittels oder in einem Lösungsmittel in Gegenwart von 2 bis "5 Mol des Alkylsulfats. Durch Verwendung gewisser dipolarer äprothLseher Lösungsmittel, z.B. Dirnethylsulfoxyd,

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ist es möglich, die Quaternisierung bei Raumtemperatur durchzuführen.

Ohne Rücksicht auf das zur Quaternisierung angewandte Verfahren wird das Reaktionsgemisch rsaoh beendeter Quaternisierung in V/asser gegossen, worin die quaternaren Verbindungen (X) löslich sind. Der Überschuss des Reaktionsteilnehmers und das gegebenenfalls verwendete Lösungsmittel werden durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, entfernt. Zur wässrigen Lösung wird ein Älkalihydroxyä irn Überschuss (2 bis 5 Mol) gegeben und das Gemisch wird bis zur vollständigen Zersetzung des quaternären Ananoniums (1-5 Std.) arn Rückfluss erhitzt. Nach Behandlung mit Tierkohle unci Filtration wird die Lösung mit einer starken anorganischen Säure angesäuert. Die hierbei ausgefällte Säure (il) wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus einem geeigneten Lösungsmittel urnkr istall is iert.

Die halogenierten Derivate (VI) werden, wie bereits erwähnt, durch Zyklisierung von substituierten Derivaten von m-Benzodioxanylaminomethylenäthylrnalonat (IV) erhalten. Wenn R₂ an die 7-Stellung gebunden, und kein Wasserstoffatorn ist (Rp - Methyl) und an die 7-Stellung des Benzodioxankerns gebunden ist, führt die ,Reaktion ausschließlich zu einem 1 H m-Dioxino /~5,4-£/ chinolinderivat (Vl). *

[ I H C OCO. ,COOC₉H, ί

.CK

COOC₂H₅

(IV)

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(VI)

Wenn IU ein Wasserstoffato.m ist, kann diese Zyklysiarung theoretisch entweder zu einem Derivat -von 1 H m-Dioxino- /5Λ-ζ7 ehinolin (VI) oder zu einem Derivat H 4 Dioxino ^? ehinolin(V) führen:

Λ .Cl

(IV)

(VI)

R Cl

COOC₀H₁,

(V)

In der Praxis führt die Reaktion zur Bildung von 1 H m-Dioxino /£>, 4-f/ chinolin-derivaten (VI)₅ die nach den vorstehend beschriebenen Behandlungen die Säuren (II) ergeben. Die Art des Zyklisierungsprodukts kann durch das kernmagnetische Resonanaspektrum der chlorierten Derivate oder besser eier beständigeren entsprechenden Piperidinsubstitutiqnsprodukte bestimmt werden=

Wenn dagegen R₂ kein Wasserstoff atom ist (R₂ = CH,.) und an die 5-Stellung des Renzodioxanringes gebunden ist, führt die Zyklisierung zu einem Derivat von K H Dioxino Z^j5-g/ ehinolin (V). Insbesondere ist es möglich^ aus

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OBlQlNAt

6-Amino-5-ffiethyl~l,j5-frenzoaicxan (lila) Derivate der /""Methyl-5 oxo-9 dihycrc-6,9 '~ H äioxino /i,5-£>7chinolywi/-oarbonsäure gemäß dem folgenden Reaktionssenema herzustellen:

l K-C₀OCO COOC„H

^{5 2} \/ ^lJ

(I)

(VII)

Die Verbindungen, gemäß der Erfindung haben eine bemerkenswerte antibiotische Wirkung auf gramnegative und gewisse grampositive Keime. Aufgrund dieser Eigen"^haften sind die Verbindungen für die Therapie, insbesondere als antibakterielle Mittel geeignet.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Derivate, in denen der Substituent R des heterozyklisohen Stickstoffatoms ein Methylrest ist. Dieser Rest entspricht

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- ii -

39212

der maximalen Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen. Durch Verlängerung dieses Restes tritt eine Abnahme der Wirksamkeit ein.

Beispiel 1

(Methyl-7 oxo-lo dihydro-7.Io 1 H m-dioxlno $_A~_&_ chinolyl-9)-carbonsäure (Formel II, in 6er IL = R^ H; R « CH,)

COOH

5 g Carbäthoxy-9 chlor-lo 1 K m-dioxino β>Α-'ϋ chinolin (Schmelzpunkt Ho⁰C) als Lösung in ~j>o ml Toluol wer-den mit 5 S Piperidin versetzt. Das Gemisch wird 5 Std.. am Rückfluss erhitzt. Kach der Abkühlung 'wird die Lösung filtriert, um das ausgefällte Piperidinhyarochlorid abzutrennen. Das Lösungsmittel und der überschuss des Reaktionsteilnehmers werden durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Teste Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus Isopropyloxya 5 g (75 ',«) Carbäthoxy-9 piperidino-lo 1 K m-dioxino ß>A~tJ chinolin vorn Schmelzpunkt 128°C.

Elementaranalyse: __C__ H ^ _N_

Berechnet für 0_1ΓΗ^_οΚ_ο0_;..: 66_Σ6ο 6,48 8₅l8

Ly ä.d d '-r

Gefunden: 60,76 6,4^ 7,92

Das NMrI-Spektrum bestätigt die Struktur von 1 K ir.-Dioxino /5,4-f/ chinolin: 2 aromatische Protonen (H.- - Kg) έ7,22 ppm und 0 7,86 ppmi JH--Kg = 9 Hz (ο-Kupplung)

+) Angaben in %

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- ¹² - 21392Ί2

^CH2(l) ^ ^{= 5}'^{55 ppm CH}2(3) ^^{= 5j}^° ^ppm*

lo,25 g dieses tertiären Amins werden durch leichtes Erhitzen (60⁰C) in 42 ml Diir.ethylsulfoxyd gelöst. Zur Lösung werden 11,4 g neutrales Methylsulfat gegeben, worauf 2 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Das Gemisch wird zu 12o ml Wasser gegeben. Die unlöslichen Bestandteile werden mit A'ther extrahiert.; Zur wässrigen Phase werden 9 S Kaliumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird 1 Std. am Rückfluss erhitzt. Nacn Behandlung mit Tierkohle wird die Lösung.filtriert und dann mit KCl angesäuert. Die Fällung wird abgenutscht, mit Wasser und Alkohol gewaschen und dann aus Dimethylformamid umkristallisiert. Hierbei werden 5,15 g /Methyl-7 oxo~lo dihydro-7,lo 1 H m-dioxino /~5,4-fJ7ehinolyl-9/-carbönsä"ure erhalten, die einen Schmelzpunkt von mehr als Joo°C hat.

Elementaranalyse;

Berechnet für 0.,H₁₁NO

£	H	N
59,77	4,24	5,56
60,14	4,13	5,21

Gefunden%

■ Beispiel 2
fe /Dimethy1-5,7 oxo-lo dihydro-7»lo 1 H m-dioxino /5,4-f7

chinolyl-g7-carbonsäure (Formel II. in der R. - CH-,;

Ro = Hj R =■■

COOH

1098Ö7/1391

28,65 g 6~Amino°8~methyl-l_a3~benzodioxan und 41 „34 g Kthoxymethylenäthylmalonat werden 3» Min» auf 12o°C erhitzt. Mach der Abkühlung wird der Festsstoff gemahlen und in Petrolather aufgenommen, dann abgenutseht und ge~ trocknet. Hierbei werden 56„6 g (9? %) 8-Methyl-6-m= benzodioxanyl-aminomefchylenäthylm&lon&t vom Schmelzpunkt 138°C erhalten.

56s6 g dieser feinteiligen Verbindung werden unter Rühren zu 566 nil Phosphoroxychlorit gegeben» Das Gemisch wird 6- Std„ am Rückfluss erhitzt. Der größte Teil des PGCl₅ vjird auf dem Wasserbad unter Vakuum abgetrieben,, Der Rückstand wird "in 500 ml Chloroform gelöst,, die Lösung auf 500 g verstoßenes Eis gegossen und das Gemisch 30 Min_c gerührte Die organische Phase wird durch Dekantieren ab= getrennt, erneut 30 Min, mit 500 ml einer Io $igen Na₂CCv»Lösung gerührt, dekantiertj, mit einer gesättigten NaCl=Lösung gewaschen und über Ma^SO. in Gegenwart von Tierkohle getrocknet« Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergibt der feste Rückstand nach Umkristal- !isation aus 500 rnl Cyclohexan 39 g (75 %) Me thy 1=5 carbäthoxy-9 chlor-lo 1 H m-dioxino /5Α°°ζ7 chinolin vom Schmelzpunkt 122-124⁰C _β

Slementaranalyse; C H N

Berechnet für Ο,^Η,^ΟΙΝΟ^ 58^,54 4*58 4_Ρ53 Gefunden? · 58_S43 4,51 4„48

39 S dieses Chlorderivats und 32^,4 g Piperidin als Lösung in 4oo ml Toluol werden 6 Std.„ am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise isolierte Nach zwei Umkrisfcallisa-

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tionen aus Hexan werden 24 g (53 ^) Methyl-5 earbäth« oxy-9 piperidino-lo 1 H ns-dioxino /™5*^-£7 ßhinolin vom Schmelzpunkt 115°Ii6°G erhalten«,

Elementaranalyse; Bereeiinet für C2o

C	H	"ä
67,39	6,79	7,86
67.2ο	6,89	7,83

Das MMB-SpekfepiMi In dauteriurnhslfcigsn. Chloroform bestätigt die Struktur % Aromatisches Proton Hg ί = 7? 73 ppfii, arOKiatisohes CIL ® - 2,38 ppai. Ss liegt eine Kupplung zwischen ©romatiscnesi CH-. lind'fl'-J = 1 Hz vor«, Diese Kupp lung -worn Illyltjp stiiiimt mit der Struktur überein. CHg ^₁J 6 = 5^,55 ppm* CH^ (3) <5 = 5*35.

line Suspension von 7^12 g des- Ia der οDen beschriebenen Mslse ernaXtenan tertiären Amins in 3o ml Dimethylsulfoxyd und 2^95 S neutrales Metliylsulfat werden 2,5 Sfcd. bei 5o°C gsrühi/fco Ifeoh aer Abkühlung wird das Gemisch in loo nil V/assöi- aufgenoBuner» utia mifc Kther extrahiert. Die wässrige Lösung wird nach Zusatz von 7 g Kaliumhydroxyd li>5 St-do asi E'iQkfluss erhitst» mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit. HCl angesäuert. Die Fällung wird abgenutsefefc und ergibt nach dem Waschen mit Wasser und Alkohol 5,11 g (92,9 0) Dimethyl-5,7 oxo-lo dihydro-7,lo 1 H m«-di03sino /5^4-f/ öhinolyl-^"C&rOo'ns'äviV^:-- - die ru^ch UrnkE'istallisation aus Dimethylformamid eineii Schmeizöurticv miter 2So⁰G hatc

C H "M

Berechnet für C₁^H.,KO^ 01^09 ^lh 76 5^

Gefunden: 60,46 4,87 5*

chinolyI -9? carbonaaure (Formal II, in der* 10 3 8 8 7/1901

Cl; R^ = Κ; R = CH₇)

,COOH

	C	H	4	N
54	,ol	5,ίο	,94
54	Ao	5,oi	,o2

In einem 5o° ml - Kolben, der mit einem zur Aufnahme des bei der Reaktion gebildeten Alkohols dienenden absteigenden Kühler versehen ist, werden 85*1 S 6~Ämino~8-lj,3-> benzodioxan und Io4 g Kthoxymethylenäthylmalonat 1 Std. auf l6o°C erhitzt. Nach der Abkühlung wird.der Feststoff aus Kthanol umkristallisiert= Hierbei werden 152 g (93*5 %) e-Chlor-ö-tn-benzodioxanyl-aininoinethylenäthylmalonat vom Schmelzpunkt 145 bis l46°C erhalten.

Elementaranalyse;
Berechnet für C₁₆
Gefunden:

Das für diese Synthese notwendige Amin (Schmelzpunkt Ho bis Hl⁰C) T^urde durch Reduktion von 6-Nitro-8» chlor-1,3-hsnzodioxan hergestellt.

71*1 g des Aminomethylenmalonsäurederivats und 7I0 tnl Phosphoroxy chlor it v/erden l8 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung aea POCl^ unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 800 ml Chloroform gelöst. Die Lösung ,wird auf 4oo g zerstossen.es Eis gegossen und das Gemisch 5'o Min. gerührt. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und 50 »Min. mit 3°o ml einer Io NagCO,~Lösung gerührt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und dann in Gegenwart von Tierkohle

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getrocknet.. (MgSO₂J}. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Hierbei werden 35, o4 g (53,8 %) Dichlor-5,lo carbäthoxy-9 1 H m-dioxino ^5,4-f/chinolin vom Schmelzpunkt 163⁰C erhalten.

Elementaranalyse: _C H N

Berechnet für C₁J₁H₁₁Cl₂NO₂, 51,26 3,38 4,27 Gefunden: 51,44 3,51 4,42

Aus einer Lösung von 2o,4 g dieses Dichlorderivats in 250 ml Toluol, dem 21 g Piperidin zugesetzt xvorden sind, werden nach J-stündigem Erhitzen am Rückfluss 28,2 g (94 $)_Chlor-5 carb*äthoxy-9 piperidino-lo 1 H rn-dioxino /5,4-f/ chinolin vom Schmelzpunkt 125°C erhalten, das auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise isoliert und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt worden ist.

Elementaranalyse: Berechnet für C. „ Gefunden:

3,76 g des Piperidinderivats, das in Io ml DimethyI-sulfoxyd suspendiert ist, werden auf die im vorstehenden Beispiel beschriebene V/eise bei 50 bis 60⁰C mit 1,5 ml Methylsulfat quaternisiert. Die Quaternisierung ist nach 1 Std. beendet. Nach der Abkühlung wird'di*? Masse in loo ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird dreimal mit je 25 ml Äther und dann mit 50 ml Toluol extrahiert und dann mit 3,^ g Kaliumhydroxyd versetzt und 1 Std. am Rückfluss erhitzt. Sie wird mit HCl angesäuert. Die gebildete B'ällung wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei werden Chlor-5 methyl-7 oxo-lo dihydro-7,lo 1 H m-dioxino βΛ-ΐ? chinolyl-9-carbonsäure erhalten, die aus Dimethylformamid umkristal-

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£	56	5,	H	7	N
60,	72	5,	62	7	,43
6o,		85	,47

lisiert wird. Schmelzpunkt 26o°C.

	C	H	4,	N
52	,8ο	3,41	4,	74
52	,56	3," 56	55

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₃ Gefunden:

Beispiel 4

Dimethyl-6,7 oxo-Io dihyaro-7,lo 1 H m-dioxino /5»4-f / chinol;yl~Q7--C8-yponsäure (Formel II, in der R₁ = H; R₀ = CELj R = CH_x)

COOH

Ein Gemisch von 6-Amino-7-*ne"thyl-l,3~benzadioxan und l6,2 g Ä'thoxyme thy lenäthy lmalonat wird 2 Std. auf llo°C erhitzt. Nach der Abkühlung wird die Masse aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden 22 g 7-Methyl-6-mbenzodioxanylaminornethylenä thy lmalonat vorn Schmelzpunkt ll8°C erhalten.

Elementaranalyse: £ H ü

Berechnet für C₁₇H₃₁NOg- · 60,88 6,31 ' 4,l8 Gefunden: 60,78 6,08 4,26

Das für diese Synthese notwendige Arnin (Schmelzpunkt 12o C) wurde durch katalytische Reduktion von 6-Nitro-7--methyl-l,3-'oenzodioxan in Gegenwart von Raney-Nickel hergestellt.

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17 S der in der· oben beschriebenen Weise hergestellten Aminomethylenmalonsäureverbindung und l4o rnl Phosphoroxychlorit werden 5 Std. am Rückfluss ernitzt. Nach den üblichen Behandlung wird Methyl-6 chlor-lo carbäthoxy-9 1 H rn-dioxino /~5,4-f/ chinolin isoliert, das nach Urnkristallisation aus A'thylacetat einen Schmelzpunkt von 159°G hat. Ausbeute 8,6 g.

E lernen baranalyse; Q. Q ü £ϊ Berechnet für. ^ ^ ^₅₈

^ ^ ^₅₈ ^_{55 n}^₂ ₁₅H₁₄ClNO₄

Gefunden; 5o,62 4,64 4,53 11,32

C₁₅H₁₄ClNO₄

Eine Lösung von 5,8 g des vorstehend beschriebenen Chlorderivate und 5,7 ml Piperidin in 60 rnl Toluol wird 7 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird aur die in den vorstehenden Beispielen beschriebene V/eise isoliert, Nach Umkristallisation aus Isopropyloxyd schmilzt das Methyl-6 piperidino-lo earbäthoxy-9 1 K m-dioxino

,k"{/ chinolin bei 128⁰C Ausbeute 5,8 g.

C	39	6	H	H	86
67,	2o	6	,79	7,	öl
67,		,62	8,

Elementaranalyse; Berechnet für C₂₀ Gefunden;

Auf dem ölbad werden 3*56 g des Piperiäinde vats und 21 ml Methylsulfat 13 Std. unter Rühren auf 60 bis 70⁰C erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Gemisch in 30 ml Wasser aufgenommen. Die unlöslichen Bestandteile v/erden mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird unter ver mindertem Druck auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt und durch Zusatz von Na_pCO-, alkalisch gemacht. Der in geringer Menge gebildete unlösliche Bestandteil wird

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mit Benzol extrahiert. Die wässrige Lösung wird nach Zusatz von 2 g Kaliumhydroxyd l:Std„ am Rückfluss erhitzt. Durch Ansäuern mit HCl wird eine Fällung erhalten, die abgenutscnt und aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. Die hierbei erhaltene Dimethyl-6,7 oxo-lo dihydro-7,lo 1 H m-dioxino /5,4-17 chinoly1-3?-carbonsäure ist ein weißer Feststoff, der über 29o°C schmilzt.

Elementaranalyse; C_ H N

Berechnet für C^H^NOv 6l,o9 A,Jo 5,09 Gefunden: 60,80 4,80 4,82

Beispiel 5

Dimethyl-5,6 oxo-9 dihydro-6,9 4 H dioxino /?,5 g/ chinolyl-8/-carbonsäure (Formel I, in der R ₁ = K; J R ⁼ CH-2)

COOH

6,3 g 6-Amino-5-methyl-l,3-benzodioxan und 8,) g Ä'thoxymethylenäthylmalonat werden 2 Std. auf 12o bis 130⁰C erhitzt. Nach der Abkühlung wird der Feststoff aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 12 g. Schmelzpunkt Ho C.

Elementaranalyse: £ H N

Berechnet für C₁₇H₃₁NO₆ 60,88 6,31 4,l8

Gefunden: 60,79 6,4o 4,17

Das für diese Synthese erforderliche 6-Amino-5-methyl-1,3-benzodioxan (Schmelzpunkt 126°C) wird hergestellt, indem ö-Amino-S-chlor-l^-benzodioxan (Schmelzpunkt

I06 bis 108⁰C), das durch katalytiscne Reduktion von 109887/1991

- 2ο -

58,	54	4,	58	4,	55	11	,52
58,	15	4,	56	4,	77	11	,61

5-Methyl-6-nitro-8-chlor-l,3-benzodioxan (Schmelzpunkt -' 15o°C) mit Raney-Nickel hergestellt worden ist, katalytisch mit Palladiumkohle reduziert wird. Die letztgenannte Verbindung würde durcn Kondensation von Pormaldehyd und 3-Hydroxy-4-chlor-6-nitrotoluol in Gegenwart von Schwerfeisäure hergestellt.

19. g des vorstehend beschriebenen Aminomethylenmalonsäurederivats werden mit 15o ml Phosphoroxydchlorit 6 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in den vorstehenden Beispielen isoliert und aus Kthylacetat umkristallisiert. Hierbei werden lo,7 g Methyl-5 carbäthoxy-8 chlor-9 4 H dioxino /$,5-g7 chinolin vom Schmelzpunkt IJo⁰C erhalten.

Elementaranalyse; £ ί; H H* N £1

Berechnet für C₁₅H₁
Gefunden:

12,2 g dieses Chlorderivats, 11,5 ml Piperidin und 150 ml Toluol werden 7 Std. am Rückfluss erhitzt. Das gebildete tertiäre Amin wird auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise isoliert und aus Isopropyl- oxyd umkristallisiert. Schmelzpunkt lö5°C. Ausbeute Io g.

Elementaranalyse; £ H "N

Berechnet für C₂₀H₂₄N₃O₄ 67,39 6*79 7,86 Gefunden: 67,03 7,00 8,06

3,56 g der tertiären Base uno. 21,4 ml neutrales Methylsulfat werden 7 Std. auf dem ölbad auf 60 bis 70⁰C erhitzt. Die weitere Verarbeitung erfolgt auf die in Beispiel 4 beschriebene Welse. Die Dimethyl-5^6 0x0-9, dihydro-6,9 4 H dioxino ß, 5-g7 chinolyl-SAcarbonsaure,

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die durch alkalische Hydrolyse der quaternären Ammoniumverbindung und anschließendes Ansäuern mit HCl erhalten worden ist, wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Sie ist ein Feststoff, der über 29o°C schmilzt.

Elementaranalyse; £ H N

Berechnet für ^C ₁4^H ₁ Gefunden:

Die antibiotische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung gegenüber gramnegative und gewisse grampositive Bakterien wird nachstehend veranschaulicht. In vitro haben die gemäß den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Verbindungen die in der folgenden Tabelle genannten hemmenden Mindestkonzent.rationen für verschiedene Bakterien.

61,	o9	4,	76	5,	o9
6o,	97	4,	87	4,	86

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	Bakterien	Beispiel 1	Hemmende Mindestkohzentration jug/cnr	Beispiel 5	Beispiel 4-	Beispiel. 5	CJ CD κ. *
	Staphylococcus	0,8	Beispiel 2	0,4	1,6	6,2
	Streptococcus	>100	1,6	100	100	>100
	B. Subtil!·	0,4-3,1	100	0,2	0,8	0,8
	B. bronchisaptlea	25-100	0,8	SO	100	>1OO
O	B. pyocyanea E. Coll 95	>io©	100	100 6,2	100 6,2	100
9887/	K. pneumonia«	0,8	100 6,2	0,2	1,6	1,6 **
(O	Sh. Sonne!	1,6	1.6	1,6	3,1	0,8
co	Pr. Vulgar!·	0,4-3.1	3,1	0,2	3,1	0,8
	Pr. Mlrabllie	3.1	3,1	6,2	12,5	0,4
I	Fr. Morgan!!	0,4-3,1	12,5	1,6	0,8	3,1
. INSF			0,8
³ECTSD

Claims

Patentansprüche

1. (Oxo-9 dihydro-6,9 4H dioxino^, 5-g/chinolyl-&)-carbonsäuren der Formel

R, 0
1 Ί .COOH

und ihre isomeren (Oxo-lo dihydro-7*lo 1 H dioxino ,4-f7 chinolyl-4-carbonsäüren der Formel

COOH

(II)

worin R ein niederer Alkylrest mit nicht mehr als ■ .4 C-Atomen, R. ein Wasserstoffatom, ein CH,-Rest oder ein Chloratom, R_g ein Wasserstoffatom oder eine CHL-Gruppe ist, sowie die ungiftigen, pharmazeutisch unbedenk^lichen Salze dieser Säuren.

2. (Äthyl-7 oxo-lo dihydro-7,lo 1 H dioxino

ohinolyl-9-)-earbonsäure und ihre ungiftigen Salze,

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>. (Methyl-7 oxo-lo dihydro-7,lo 1 H m-dioxino ■

</5»4-f7 chinolyl-9)-carbonsäure und ihre ungiftigen Salze.

4. (Dimethyl-5,7 oxo-lo dihydro-7,lo 1 H m-dioxino

^5#4-f7chinolyl-9)-carbonsäure und ihre ungiftigen Salze.

5. (Chlor-5 methyl-7 oxo-lo dihydro-7#lo 1 H m-dioxino ß>,4-f7chinolyl-9)-carbonsäure und ihre ungiftigen Salze.

6. (Dimethyl-6,7 oxo-lo dihydro-7Ao 1 H m-dioxino ^5*4-f7chinolyl-9)-carbonsäure und ihre ungiftigen Salze.

7. (Dimethyl-5,6 oxo-9 dihydro-6,9 4 H dioxino

chinolyl-8)-carbonsäure und ihre ungiftigen Salze.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (II) und (Γ), dadurch gekennzeichnet« daß man
a) ein 6-Amino-l,35-benzodioxan der Formel

(in)

in der R, ein Wasserstoffatom, eine CH,*Gruppe oder ein Chloratom und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine CH,-Gruppe ist und an die 5- oder 7-Stellung des Benzodioxankerns gebunden ist mit Äthoxymethylenäthylmalonat unter Bildung (eines 6-Benzodioxanyl-

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aminomethylenäthylmalonat der Formel

^Rl C H OCO COOC₀H.

\/ ^{2 5}

(IV)

kondensiert,

b)die Verbindung (IV) durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorit zyklisiert, wobei in dem Fall, in dem R₂ der an die 5-Stellung des Benzodioxankerns gebundene CH,.

4 ^?7 i

Rest ist, der von 4 H Dioxino leitete chlorierte Ester

chinolin abge-

CQOC₂H-

(V)

oder in dem Fall, in dem R₂ ein Wasserstoffatom oder ein an die 7-Stellung des Benzodioxankerns gebundener CH-i-Rest ist, der von 1 H m-Dioxino ßA-?? chinolin abgeleitete isomere chlorierte Ester

Cl

COOC-H»

(VI)

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gebildet wird,

c) den chlorierten Ester (V) oder (Vl) mit einem sekundären AmIn der Formel

ι NH

kondensiert, wobei R' und R" jeweils getrennt für niedere Alkylreste stehen oder gemeinsam mit dem

Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen He terozyklus» mit 5 oder 6 Ketten bildet, der ein zweites Heteroatom, z.B. Piperidin,enthalten kann, wobei das entsprechende Dialkylaminoderivat

COOC₂H₅

oder sein Isomeres

(VII) (VIII)

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gebildet wird,

d) das Dialkylaminoderivat (VII) oder (VIII) mit einem Alkylhaiogenid oder einem Alkylester, z.B. einem neutralen Alkylsulfat oder einem Alkylarylsulfonat der Formel RX, in der R ein niederer Alkylrest mit nicht mehr als k C-Atomen und X eine Halogengruppe oder ein Ester, z.B. ein Alkylsulfat oder Arylsulfonat, ist, quaternisiert, wobei das Chino1iniumderivat

COOC₂H₅

(IX)

oder sein Isomeres

COOC₂H₅

gebildet wird, und

e). das Chinoliniumderivat (IX) oder (X) mit einem Alkali· hydroxyd in wässriger. Lösung oder in wässriger alkoholischer Lösung hydrolysiert und verseift, wobei

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nach Ansäuerung die gewünschte Säure (I) oder ihr Isomeres (II) gebildet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man vom chlorierten Ester (V) oder (VI) ausgeht und das Verfahren mit der Stufe (c) beginnt.

lo. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9* dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe (c) den chlorierten Ester · (V)oder (VI) mit Piperidin in Gegenwart eines Piperidinüberschusses in einem neutralen Lösungsmittel, ' vorzugsweise Benzol oder Toluol, 2 bis 7 Stunden bei einer Temperatur zwischen 80 und loo°C zum entsprechenden 9-Pipei'idlnderivat

COOC H₅

'oder zum entsprechenden lo-Piperidinderivat kondensiert,

11. Verfahren nach-Anspruch 8 bis Ie₅ dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe (d) die Quaternisierung des Dialkylaminoderivats (VII) oder (VIII) mit Methylsulfat in einem dipolaren aprothischen Lösungsmittel, insbesondere Dimethylsulfoxyd, bei normaler Temperatur durchführt.

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12. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 oder ihrer ungiftigen Salze als Wirkstoff, insbesondere als antibakterielles Mittel, in Verbindung mit einem ungiftigen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

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