DE852855C

DE852855C - Verfahren zur Herstellung von neuen diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminochinolinen

Info

Publication number: DE852855C
Application number: DEI3846A
Authority: DE
Inventors: Walter Hepworth
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1950-03-02
Filing date: 1951-03-03
Publication date: 1952-10-20
Also published as: BE501634A; GB683773A; FR1056758A; US2591545A

Description

(WiGBL S. 175)

AUSGEGEBEN AM 20. OKTOBER 1952

I 3846 IFc112ρ

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen diquartären Salzen von Pyriimidylaminochinolinen, welche zur Herstellung von Stoffen brauchbar sind, die eine trypanocide Wirksamkeit besitzen.

Gemäß der Erfindung werden neue diquartäre Salze von Pyrimidylaminochinolinen der Formel Pq — NH — Qq hergestellt, worin P einen 2-, 4-(oder 6-) amino- oder niedermolekular-alkylaminosubstituierten Pyrimidinkern bezeichnet, worin die niedermolekulare Alkylaminogruppe nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält und das BrüdkengHed — NH— an einer der andern 2-, 4- (oder 6-) Stellungen sitzt und der weiter durch Halogen in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung substituiert ist, worin ferner Q einen Chinolinkern bezeichnet, der in der 4-Stellung durch eine Aminogruppe oder durch eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert ist, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, und der weiter durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen weiter substituiert sein kann, von denen jede nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, und welcher das Brückenglied — NH— in der 6-Stellung aufweist und worin durch das Zeichen q angedeutet wird, daß die vorangehenden Kerne P und Q in Form ihrer quartären Salze vorliegen.

Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß eine oder mehrere der Verbindungen der Formel P — NH — Q und P — NH — Qq,

worin P, Q und q die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem ein quartäres Salz bildenden Mittel umgesetzt werden.

Es wird vorgezogen, als quartäres Salz bildendes Mittel Metnyl-p-toluolsulfonat zu verwenden, und um die übrigen quartären Salze zu erhalten, beispielsweise die quartären Halogenide, hat es sich als überaus zweckmäßig erwiesen, zunächst das quartäre p-Toluolsulfonat herzustellen und dieses

ίο dann mit einem wasserlöslichen Salz, beispielsweise einem anorganischen Halogenid, umzusalzen.

Demzufolge wird bei der Herstellung von Verbindungen der Formel Pq'—NH — Qq', worin P und Q die oben angegebene Bedeutung besitzen und worin das Zeichen q' anzeigt, daß die vorangehenden Kerne P und Q in Form ihrer quartären Salze vorliegen, jedoch anderer als ihrer Methyl-p-toluolsulfonate, in der Weise vorgegangen, daß eine Verbindung der Formel Pq"—NH — Qq", worin q" anzeigt, daß die vorangehenden Kerne P und Q in Form ihrer Methyl-p-toluolsulfonate vorliegen, ,der Einwirkung eines wasserlöslichen Salzes, beispielsweise eines anorganischen Halogenide, ausgesetzt wird.

Diese neuen diquartären Salze gemäß der Erfinddung sind brauchbar zur Herstellung von Verbindungen, welche eine trypanocide Wirksamkeit besitzen, wobei das Halogenatom in einer 2-, 4-(oder 6-) Stellung des Pyrimidinkernes P durch Wasserstoff vermittels eines Reduktionsverfahrens oder durch eine Amino- oder eine Alkylarninogruppe durch Umsetzen des diquartären Salzes mit Ammoniak oder einem Alkylamin ersetzt wird.

In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben. Die Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

3 Teile 4-Amino-6-(6'-cfelor-2'-aminopyrittiidyl-4'-a<mino)-chinaldin, 12 Teile Metfhyl-p-toluolsulfonat und 30 Teile trockenes Nitrobetizol werden zusammen 16 Stunden lang bei 130⁰ gerührt. Die Mischung wird dann abgekühlt, 100 Teile Aceton werden zugegeben, und das feste Produkt wird abfiltriert. Dieses wird mit Aceton gewaschen, getrocknet, in 50⁰/oigem wäßrigem Alkohol aufgelöst und filtriert. Dem Filtrat wird ein Überschuß an Natriumjodid zugegeben, der ,ausgefällte feste Stoff wird abfiltriert und aus Wasser auskristallisiert, um 4-Amino-6-(6'-chlor-2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-1, i'di-jodmethylat in Form von kleinen gelben Nadeln zu ergeben, die bei 268 bis 270⁰ unter Zersetzung schmelzen.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

8,2 Teile 4, 6-Dichlor-2-aminopyrimidin, 8,7 Teile 4, 6-Diamino-chinaldin, 12,5 Teile 36°/oige wäßrige Salzsäure und 100 Teile Wasser werden zusammen 3 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht.

Die Mischung wird dann 'heiß filtriert und das Filtrat wird durch Zugabe von 40°/oigem wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Dann wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird dann in Wasser aufgelöst, und 6,5 Teile 36°/oige wäßrige Salzsäure werden zugegeben und schließlich eine genügende Menge Aceton, die ausreicht, um das Volumen um das 4fache zu vergrößern. Der feste Stoff wird abfiltriert und aus 50⁰/oigem wäßrigem Alkohol auskristallisiert, um 4-Amino-6-(6'-chlor-2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinaldmhydrochlorid in Form von echwachgelben Nadeln zu ergeben, welche unterhalb 360⁰ nicht schmelzen.

Die freie Base kann dadurch erhalten werden, daß Natriumhydroxyd einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids zugegeben wird, und diese wird in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 326⁰ erhalten.

B e i s ρ i e 1 2 „

2,5 Teile 4-Amino-6-(4'-chlor-2'-aminopyrimidyl-6'^jamino)-chinaldin-i-chlormethylat, 30 Teile Nitrobenzol und 12 Teile, Methyl-p-toluol-sulfonat werden zusammen verrührt und 16 Stunden lang auf 130⁰ erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und 100 Teile kalten Wassers werden zugegeben. Die Mischung wird dann 15 Minuten lang gerührt und filtriert. Das feste Produkt wird in 250 Teilen einer Mischung von gleichen Teilen Wasser und Äthanol aufgelöst und ein Überschuß an Natriumjodid wird zugegeben. Die Mischung wird dann filtriert, und der feste Rückstand wird aus verdünntem Äthanol auskristallisiert, um 4-Amino-6-(4'-chlor-2'-aminopyrimidyl-6'-arnino)-chinaldin-i, i'-dijodmethylat zu ergeben, welches identisch ist mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Stoff.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 5,2 Teile 4, 6-Diaminochinaldin-chlormethylathydrochlorid, 3,3 Teile 2-Amino-4, 6-dichlorpyrimidin und 65 Teile Wasser werden gemischt, und die Mischung wird 30 Minuten lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird in 300 Teilen kochenden Wassers suspendiert. X05 Die Suspension wird durch Zugabe von einem geringen Überschuß an wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Dann wird ein Überschuß an Natriumchlorid zugegeben, und die Mischung wird abgekühlt und filtriert. Das feste Produkt wird aus 350 Teilen einer Mischung von gleichen Teilen von /J-Äthoxyäthanol und Wasser auskristallisiert, . wodurch 4-Amino-6-(4'-dhlor-2'-aminopyrimidyi-6'-aimino) -chinaldin-1 -chlormetihylat in Form von schwachgelben Nadeln erhalten wird, welche nicht unter 360⁰ schmelzen.

Beispiel 3

3,8 Teile 4-Amino-6-(4'-chlor-6'-methylaminopyrimidyl-2'-amino)-chinaldin, 45 Teile Nitrobenzol und 18 Teile Methyl-p-toluolsulfonat werden gemischt, und die Mischung wird gerührt und Stunden lang auf 140⁰ erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt, und 100 Teile Aceton werden zugegeben und es wird dann filtriert. Das feste ProdWkt wird aus Wasser auskristallisiert, wodurch in

Form von gelben Nadeln 4-Amino-6-(4'^ohlor-6'-metlhylaminopyrimiidyl-2'-amino) -chinaldin-1, 3'-di-(methyl-p-toluolsulfonat) erhalten wird, das bei 276 bis 277⁰ unter Zersetzung schmilzt.
Das in diesem Beispiel angewandte Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 5,8Teile 4, 6-Diaminochinaldin, 5,9 Teile 2, 4-Dichlor-6-methylaminopyrimidin, 50 Teile 7°/oige wäßrige Salzsäure und 200 Teile Wasser werden gemischt,

»o und die Mischung wird 24 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Dann wird die Mischung in einen Überschuß einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung ausgegossen, abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene feste Rückstand wird in 400 Teilen absolutem Alkohol aufgelöst, und diese Lösung wird in 1000Teilen heißen Wassers eingetragen. Aus dieser Mischung kristallisiert 4-Amino-6-(4'~dhlor-6'-tnethylaminopyrimidyl-2'-amino)-chinaldin in Form von sdiwadhcremefarbenen Nadeln aus. Dieser feste Stoff wird abfiltriert und getrocknet und schmilzt bei 260⁰ unter Zersetzung.

Beispiel 4

1,5 Teile 4-Amino-6-(6'-chlor-2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinolin, 15 Teile trockenes Nitrobenzol und 6 Teile reines Methyl-p-toluolsulfonat werden zusammen 23 Stunden lang bei 145 bis 150⁰ gerührt. Die Mischung wird abgekühlt, und 150 Teile Aceton werden zugegeben. Der feste Rückstand wird dann abfiltriert und er wird mit Aceton gewaschen. Dann wird er in 50 Teilen heißen Wassers aufgelöst, und die Lösung wird durch Zugabe eines geringen Überschusses an Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die Lösung wirdfiltriert, und dem Filtrat wird ein Überschuß an Natriumchloridlösung zugegeben. Aus der Lösung kristallisiert 4-Amino-6 - (o'-chlor - 2'-amiinopyr imidy 1 - 4'iamino) -clhinolini, i'-dichlonnetlhylat aus und dieses kann aus 50°/oigem wäßrigem Äthanol umkristallisiert werden, wodurch es in Form von gelben Nadeln erhalten wird, die nicht unter 360⁰ schmelzen.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 4 Teile 4, 6-Diaminochinolin, 4,1 Teile 2-AminO"4, 6-dichlorpyrimidin und 50 Teile 4°/oige Salzsäure werden zusammen 2 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Die Mischung wird dann durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und filtriert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen.

Er wird aus wäßrigem Äthanol auskristallisiert, wodurch 4 -Amino - 6 - (6'-dhlor - 2'-aminopy rimidyl-4'-amiino)-dhinolin-hemihydrat in Form von farblosen Nadeln erhalten wird, welche foei 306⁰ unter Zersetzung schmelzen.

B e i s ρ i e 1 5

ι Teil 4-Metlhylamino-6-(6'-chlor-2'-metlhylaminopyrimidyl - 4'- amino) -chinaldin-1 -dhlormethylat, 10 Teile trockenes Nitrobenzol und 2 Teile Meehyl-p-toluolsulfonat werden zusammen 23 Stunden lang bei 145 bis 150⁰ gerührt. Die Mischung wird dann abgekühlt, mit einem Überschuß an Aceton verrührt und filtriert. Das feste Produkt wird mit Aceton gewaschen und in 250 Teilen 'heißen 5o°/oigen wäßrigen Äthanols aufgelöst. Die Lösung wird dann durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung schwach alkalisch gemacht, mit Holzkohle behandelt und filtriert. Aus. dem Filtrat kristallisiert 4 - Methylamino - 6 - (6' - dhlor-2' - methylaminopyrimiidyll - 4' - amino) - chinaldin-ι, i'^Jbie-(metfayl-p-toluolsulfomat) aus. Diese Verbindung kann aus Wasser, das etwas Äthanol enthält, umkristallisiert werden und wird dann in Form von gelben Prismen erhalten, die bei 340° unter Zersetzung schmelzen.

Dos Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 2,7 Teile 6-Amino-4-methylaminochinaldin-i-chlormethylat-dihydrat und 1,8 Teile 4, 6-Dichlor-2-methylaminopyrimidin werden zusammen vermählen. Die Mischung wird am Rückflußkühler mit 32 Teilen i,i5°/oi;ger Salzsäure 2V4 Stunden lang erwärmt, abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit 60 Teilen Wasser erwärmt. Dann wird der Mischung verdünnte Natriumcarbonatlösung zugegeben, bis sie gegenüber Brilliantgelb alkalisch reagiert. Dann wird ein Überschuß an heißer gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung zugegeben. Die Mischung wird dann heiß filtriert, und der feste Rückstand wird mit heißem Wasser gewaschen. Er wird dann mit 3000 Teilen Wasser gekocht, und die Mischung wird heiß filtriert. Dem Filtrat wird dann ein Überschuß an Natriumchloridlösung zugegeben, worauf filtriert wird und der feste Rückstand aus einer Mischung von gleichen Teilen /J-Äthoxyäthanol und Wasser auskristallisiert wird. Auf diese Weise entsteht 4-Methylamino - 6- (o'-chlor^'-metlhylaminopyriimidyl-4'-amino)-chinaldin-i-chlormetlhylat in Form von gelben Nadeln, welche sich bei 325 ° zersetzen.

Claims

100 Patentansprüche:

i. Verfahren zur Herstellung von neuen diquartären Salzen von Pyrimidylaminbchinolinen der Formel Pq — NH — Qq, worin P einen 2-, 4- (oder 6-) amino- oder niedermolekularalkylaminosubstituierten Pyrimidinkern bezeichnet, worin die niedermolekulare Alkylaminogruppe nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält und das Brückenglied —NH— an einer n₀ der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellungen gebunden ist und der weiter durch Halogen in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung substituiert ist, worin ferner Q einen Chinolinkern bezeichnet, der in der 4-Stellung durch eine Aminogruppe oder durch eine niedermolekulare Alkylammogruppe substituiert ist, welche nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält und welcher durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen weiter substituiert sein kann, von denen jede nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, und welcher das Brückenglied —NH — in der 6-Stellung aufweist, wobei das Zeichen q andeutet, daß die vorangehenden Kerne P und Q in der Form ihrer quartären Salze vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß eine

oder mehrere der Verbindungen der Formel P —NH-Q und P—NH-Qq, worin P, Q und q die^pben angegebene Bedeutung haben, mit einem ein quartäres Salz bildenden Mittel umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als das quartäre Salz bildende Mittel Methyl-p-toluolsulfonat verwendet wird.

3. Verfahren zur Herstellung von neuen diquartären Salzen von Pyrimidylaminochinolinen der Formel Pq'-NH-Qq', worin P und Q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und worin das Zeichen q' andeutet, daß die vorangehenden Kerne P und Q in Form ihrer quartären Salze vorliegen, und zwar anderer als der Methyl-p-toluolsulfonate, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Pq"-NH-Qq", worin P und Q die oben angegebene Bedeutung haben und das Zeichen q" andeutet, daß die vorangehenden Kerne P und Q in Form ihrer Methyl-p-toluolsulfonate vorliegen, durch Einwirkung eines wasserlöslichen Salzes, beispielsweise eines anorganischen HaIogenids, umgesalzen wird.