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Verfahren zur Herstellung von Pteridinderivaten Es sind bisher nur
sehr wenige Pteridinderivate bekannt, die mindestens drei freie oder substituierte
Aminogruppen im Kern enthalten. Sie werden im allgemeinen aus Halogenpteridinen
durch Austausch der Halogenatome gegen freie oder substituierte Aminogruppen dargestellt
(vergleiche z. B, C. Schenker, Ph. D. Thesis, Cornell University [1949]).
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Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung
von Pteridinderivaten der allgemeinen Formel I
worin einer der Substituenten RI bis R4 eine gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom
enthaltende, cychsche Alkylenaminogruppe, zwei weitere Reste R, bis R4 NH,-Gruppen
oder gegebenenfalls substituierte Mono-oder Dialkylaminogruppen oder gegebenenfalls
ein weiteres Heteroatom enthaltende, cyclische Alkylenaminogruppen und der vierte
der Reste R, bis R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen gegebenenfalls substituierten
Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, eine freie oder substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe,
eine NH,-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Mono-oder Dialkylaminogruppe
oder eine gegebenenfalls ein weiteres Heteroatorn enthaltende, cyclische Alkylenaminogruppe
bedeuten, wobei man bei Temperaturen von -20 bis +250'C in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, gegebenenfalls unter Druck und in Anwesenheit eines Lösungsmittels entweder
a) ein Pteridin der Formel II
worin einer der Substituenten Z, bis Z, ein Halogenatom, zwei weitere Reste Z, bis
Z, ein Halogenatom, eine NH,-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Mono-oder
Dialkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltende,
cyclische Alkylenaminogruppe darstellen und der vierte der Reste Z, bis Z, die oben
für den vierten der Reste R, bis R4 angegebenen Bedeutung besitzt, mit einem gegebenenfalls
ein weiteres Heteroatom enthaltenden, cyclischen Alkylenamin umsetzt oder
b) ein Pteridin der Formel II, worin einer der Reste Z, bis Z4 ein Halogenatom,
der zweite der Reste Z, bis Z4 eine gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltende,
cyclische Alkylenaminogruppe, der dritte der Reste Z, bis Z4 ein Halogenatom, eine
NH,-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Mono- oder Dialkylaminogruppe oder
eine gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltende, cyclische Alkylenaminogruppe
darstellt und der vierte der Reste Z 1 bis Z4 die für den vierten der Reste
R, bis R4 angegebene Bedeutung besitzt, mit Ammoniak oder einem gegebenenfalls substituierten
Mono- oder Dialkylamin zur Reaktion bringt oder c) ein Pteridin der Formel II, -,vorin
einer der Reste Z, bis Z4 ein Halogenatom, zwei der Reste Z, bis Z4 eine NH,-Gruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Mono-oder Dialkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls
ein weiteres Heteroatom enthaltende, cychsche Alkylenaminogruppe und der vierte
der Reste 2# bis Z4 eine gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltende, cyclische
Alkylenaminogruppe bedeuten, mit einem Alkohol, Mercaptan, Phenol oder Thiophenol
reagieren läßt.
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Als Beispiele für bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendbare, halogenhaltige Pteridine seien z. B. folgende genannt: 2,4,6,7-Tetrachlor-pteridin,
2,4,6,7-Tetrabrom-pteridin, 2,4,7-Trichlor-6-phenyl-pteridin, 2,4,7-Trichlor-6-carboxymethyl-pteridin,
2-Benzyl-4,6,7-trichlor-pteridin, 2-Methylaraino-4,6,7-trichlor-pteridin, 2,4-Dichlor-6,7-bis-(diäthylamino)-pteridin,
2-Äthylmercapto-4-chlor-6,7-dimorpholino-pteridin, 2-Phenoxy-4-chlor-6,7-dünorpholino-pteridin.
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Zu den für die Umsetzung mit den halogenhaltigen Pteridinen geeigneten
Verbindungen gehören beispielsweise folgende: gegebenenfalls substituierte Alkohole,
Phenole, Mono- oder Dialkylamine, gegebenenfalls ein
weiteres Heteroatom
enthaltende cyclische Alkylenamine, Dialkylaminoalkylaminel- Aminoalkohole, gegebenenfalls
substituierte Mereaptane und Thiophenole.
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Als säurebindende Mittel seien z. B. genannt: Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate,
-Alkalialkoholate oder tertiäre Amine. Bei den Verfahrensweisen a) und
b) kann auch ein Überschuß - des umzusetzenden Amins als säurebindendes
Mittel verwendet werden.
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Die Umsetzung wird in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt,
vorzugsweise in Gegenwart von an der Umsetzung nicht teilnehmenden Lösungsmitteln,
z. B. Aceton, Dioxan, Benzol oder Dimethylformamid. Wenn der Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels den durch einfachen Vorversuch zu ermittelnden, für den Ablauf der
Umsetzung günstigsten TemperaturÜereicli nicht erreichen läßt, kann unter Druck
gearbeitet werden. Auch Wasser und Alkohole können, vor allem in Ab-
wesenheit
von Alkalien und bei niederen Reaktionstemperaturen, als Lösungsmittel dienen, da
sie unter den Reaktionsbedingungen mit den halogenhaltigen Pteridinen praktisch
nicht reagieren. Ferner können auch die Verbindungen, die -mit den Halogenpteridinen
umgesetzt werden, falls sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind, im Überschuß
als Lösungsmittel verwendet werden.
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Als Reaktionsbeschleuniger für das erfindungsgemäße Verfahren haben
sich Kupfer, Kupfersalze und Alkalijodide als geeignet erwiesen.
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Wenn das als Ausgangsstoff verwendete halogenhaltige Pteridin mindestens
2 Halogenatome als Substituenten enthält, kann der Austausch dieser zwei oder mehr
Halogenatome gegen NH, -, gegebenenfalls substituierte Xono- oder Dialkylaminogruppen
bzw. cyclische, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltende Alkylenamine
auch stufenweise ausgeführt werden. So werden beispielsweise bei der Umsetzung des
2,4,6,7-Tetrachlorpter-idins mit Mono- oder Dialkylaminen oder gegebenenfalls ein
weiteres Heteroatom enthaltenen, cyclischen Alkylenaminen bei niedrigen Temperaturen,
vorteilhaft in einem Lösungsmittel unter Kühlung, nur die beiden Halogenatome in
6- und 7-Stellung gegen die entsprechenden Aminogruppen ausgetauscht. -Wird
bei der gleichen Umsetzung auf mittlere Temperaturen (um 100'C) erwärmt,
dann läßt sich außer den beiden in 6- und 7-Stellung stehenden Halogenatomen
noch ein drittes, wahrscheinlich in 2-Stellung durch eine der genannten Aminogruppe
ersetzen. Bei Erhitzen von 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin mit den genannten Aminen auf
höhere Temperaturen, oberhalb etwa 170'C, gegebenenfalls unter Druck und
in Anwesenheit eines Reaktionsbeschleunigers, werden schließlich alle vorhandenen
Halogenatome gegen die entsprechenden Aminogruppen ausgetauscht.
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Die Halogenatome der als Ausgangsstoffe verwendeten, halogenhaltigen
Pteridine, auch die verhältnismäßig schwer austauschbaren in 2- und vor allem in
4-Stellung, lassen sich, wie sich überraschenderweise gezeigt hat, besonders leicht
durch den Rest eines cyclischen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden
Alkylenamins ersetzen.
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DienachdemerfindungsgemäßenVerfahrenerhältlichen neuen Pteridinderivate,
die mindestens eine cyclische, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aufweisende
Alkylenaminogruppe und mindestens zwei weitere, freie oder substituierte Aminogruppen
enthalten, sowie ihre in ,Wasser meist leichtlöslichen Salze, zeigen sehr wertvolle,
bei Pteridinderivaten völlig unerwartete, pharmakologische Eigenschaften; sie sind
sowohl coronarerweiternd als auch antipyretisch, analgetisch und sedativ wirksam.
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Beispielsweise zeigen das 2-(ß-Oxyäthylamino)-4-chlor-6,7-dipiperidino-pteridin
und besonders das 4-Äthoxy# 2,6,7-trimorpl#olino-pteridin vor allem eine sehr gute
coronarerweitemde7 Wirkung.
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Das 2,4-Dimorpholino-6,7-bis-(dimethylamino)-pteridin ist nicht nur
sehr gut coronarerweiternd, sondern auch ausgezeichnet sedativ, analgetisch und
antipyretisch wirksam. Das 2,4-Dirnorpholüio-6,7-dipiperidino-pteridin schließlich
zeigt sowohl sedative wie vor allem auch eine sehr gute analgetische Wirkung.
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Wie aus Vergleichsversuchen eindeutig hervorgeht, sind die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen sowohl hinsichtlich ihrer coronarerweiternden wie auch
hinsichtlich ihrer analgetischen und antipyretischen Wirksamkeit vergleichbaren
bekannten Substanzen, z. B. den coronarerweiternd wirksamen Purinderivaten bzw.
dem analgetisch und antipyretisch wirksamen Natriumsalz der Phenyl-diinethyl-pyrazolon-methylamino-methansulfosäure
weit überlegen. So ist beispielsweise das 2,4-Dimorpholino-6,7-bis-(dimethylamino)-pteridin
und auch das 4-Äthoxy-2,6,7-trimorpholinopteridin etwa achtmal besser coronarerweiternd
wirksam als Theophyllin und besonders als die bekannten hydroxyalkylierten Theophylline.
Beide Substanzen, sowohl das 2,4-Dünorpholino-6,7-bis-(dimethylamino)-pteridin wie
auch das 4-Äthoxy-2,6,7-trimorpholino-pteridin, sind dabei gleichzeitig fast fünfundzwanzigmal
(bzw. etwa dreimal) besser analgetisch und etwa achtmal (bzw. zweimal) besser antipyretisch
wirksam als das Natriumsalz der Phenyl-dimethyl-pyrazolon-methylamino-methan-sulfosäure.
Beispiel 1
2-Morpholino-4-chlor-6,7-dipiperidino-pteridin 7,4g (0,02Mol)
2,4-Dichlor-6,7-dipiperidino-pteridin (erhalten aus 2,4,6,7-Tetrachlor-pteridin
und Piperidin in Dioxan unter Kühlung, F. 186 bis 187'C) wurden mit
5 ccm Morpholin in 120 ccm Dioxan etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt,
wobei sich Morpholin-hydrochlorid abschied. Bei Zugabe von etwa 250 ccm Wasser
zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch schied sich das gebildete Pteridinderivat unter
Auflösung des Morpholin-hydrochlorids als gelber, zunächst schmieriger Niederschlag
ab. Das nach kurzem Stehen fest gewordene Reaktionsprodukt wurde abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und bei 110'C getrocknet. Ausbeute 8,1 g (970/, der
Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung einmal aus sehr verdünnter Salzsäure
umgefällt und einmal aus Äthanol umkristallisiert; sehr feine, hellgelbe Nädelchen,
F. 158 bis 1590 c. C"H"ON,Cl (417,9).
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Berechnet ... C 57,47, H 6,75, N 23,46; gefunden
... C 56,44, H 6,30, N 23,41. Beispiel 2 2-Methylamino-4cblor-6,7-dimorpholino-pteridin
7,4g (0,02Mol) 2,4-Dichlor-6,7-dimorpholino-pteridin (erhalten aus 2,4,6,7-Tetrachlor-pteridin
und Morpholin in Dioxan unter Kühlung, F. 208 bis 209'C) wurden mit
25 cem absoluter, alkoholischer Methylaminlösung (etwa 25%ig) im Bombenrohr
1 Stunde auf 100'C erhitzt. Beim Eingießen der erhaltenen, braunen Lösung
in 300 ccm Wasser fiel das 2-Methylamino-4-chlor-6,7-dimorpholinopteridin
als gelber, amorpher Niederschlag aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhielt
man 5,0 g
(68 0/, der Theorie) des Produktes. Nach einmaligem
Umfällen aus kalter 0,1 n-Salzsäure und zweimaligem Umkristallisieren aus
Methanol fiel die Verbindung in Form hellgelber kleiner Nädelchen an, F. 224 bis
226'C.
Beispiel 3
2,4-Diinorpholino-6,7-bis-(dimethylamino)-pteridin
5,7g (0,02Mol) 2,4-Dichlor-6,7-bis-(dimethylamino)-pteridin (erhalten aus
2,4,6,7-Tetrachlor-pteridiu und absoluter, alkoholischer Dünethylaminlösung unter
Kühlung, F. 247 bis 248'C) wurden mit 17,2 g (0,2 Mol) Morpholin im Einschlußrohr
etwa 2 Stunden auf 200'C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Wasser aus
dem Rohr gespült, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug
7,7 g (99 0/, der Theorie). Zur Reinigung wurde die Verbindung zweimal aus
sehr stark verdünnter Salzsäure umgefällt und einmal aus Methanol umkristaEisiert;
gelbe, mikrokristalline, meist flache Prismen, F. 191 bis 192'C.
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C,8H,80,N, (388,5).
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Berechnet ... C 55,66, H 7,26;
gefunden ... C 55,61,
H 7,21.
Beispiel 4 2,4-Bis-(dünethylamino)-6,7-dünorpholino-pteridin
7,4g (0,02Mol) 2,4-Dichlor-6,7-dimorpholino-pteridül ,vurden mit 20 ccin
absoluter, alkoholischer Dimethylaminlösung (4501jg) -und 0,1 g Kupfersulfat
im Bombenrohr 2 Stunden auf etwa 200'C erhitzt. Beim Aufnehmen d#s Reaktionsgemisches
in 200 bis 300 ccm -Wasser schied sich das rohe 2,4-Bis-(dünethylamino)-6,7-dünorpholinopteridin
als schmieriger, jedoch bald erstarrender, gelber Niederschlag ab. Es wurde abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und bei 1 IO'C getrocknet, Ausbeute 6,8 g (87 0/,
der
Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz einmal aus Methanol-Wasser (1 : 1)
und einmal aus Methanol umkristallisiert; kräftiggelbes, mikrokristallines Pulver,
F. 164 bis 165'C.
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Cl,H"0,N8 (388,5).
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Berechnet ... C 55,66, H 7,26;
gefunden ... C 55,71,
H 7,35.
Beispiel 5
4-Chlor-2,6,7-tripiperidino-pteridin Eine Lösung
von 10,8 g (0,04 Mol) 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin in 150 ccm Dioxan
wurde nach Zugabe von 25,5 g
(0,3 Mol) Piperidin etwa 1 Stunde
unter Rückfluß erhitzt. Piperidin-hydrochlorid schied sich als gelber, kristalliner
Niederschlag ab. Bei Zugabe von etwa 500 cem Wasser zum Reaktionsgemisch
fiel das Umsetzungsprodukt unter Auflösung des Hydrochlorids als brauner, schmieriger
Niederschlag aus, der nach mehrstündigem Stehen erstarrte. Nach Absaugen, Waschen
und Trocknen erhielt man 16,0 g (96 "/, der Theorie) des Produktes. Zur Reinigung
wurde die Verbindung einmal aus 0,1 n-Salzsäure umgefällt und einmal aus
Methanol umkristallisiert; kleine, gelblichbraune Prismen, F. 147 bis 148'C.
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Beispiel 6
2,4,6,7-Tetrainorpholino-pteridin 4,5 g (0,01
Thlo1) 2,4,6,7-Tetrabrom-pteridin wurden mit 25 ccm Morpholin im Bombenrohr
etwa 2 Stunden auf 200 bis 220'C erhitzt. Beim Aufnehmen des Rohrinhaltsmit
verdünnter Salzsäure wurde eine klare Lösung erhalten, aus der auch nach Versetzen
mit Animoniak das Reaktionsprodukt nicht ausfiel. Es schied sich erst nach teilweisem
Eindampfen ab. Zur Entfernung anorganischer Salze wurde das Rohprodukt mit wannem,
trockenem Benzol digeriert, das Ungelöste abgesaugt und die Lösung im Vakuum zur
Trockne eingedampft, Ausbeute 4,0 g
(85 0/, der Theorie). Zur Analyse
wurde das Tetramorphohno-pteridüi zweimal aus etwa 0,1 n-Salzsäure umgefällt;
kräftiggelbes, mikrokristallines Pulver (Prismen), F. 187
bis 188'C.
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C22H3204N8 (472,5). Berechnet ... N 23,72;
gefunden
... N 23,34.
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Beispiel 7
2-Morpholino-4-dirnethylamino-6,7-dipiperidino-pteridin
8,3g (0,02Mol) 2-Morpholino-4-chlor-6,7-dipiperidinopteridin wurden mit
10 ccm absoluter, alkoholischer Dimethylaminlösung (450/,ig) im Druckrohr
2 Stunden auf etwa 200'C erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in
200 bis 300 ccm Wasser schied sich das rohe Tetraamino-pteiidin als gelber,
anfangs schmieriger Niederschlag ab. Es wurde nach einigem Stehen abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet, Ausbeute 8,0 g
(940/0 der Theorie). Das rohe
2-Morpholino-4-dimethylamino-6,7-dipiperidino-pteridin wurde zunächst über das Hydrochlorid
gereinigt. Hierzu löste man das Rohprodukt in heißer verdünnter Salzsäure, behandelte
die Lösung mit Tierkohle und filtrierte. Das beini Erkalten abgeschiedene Hydrochlorid
(gelbliche Nadeln) wurde abgesaugt, wieder in heißem Wasser aufgelöst und mit konzentriertem
Ammoniak ausgefällt. Außerdem wurde die Verbindung einmal aus Dioxan-Wasser umkristallisiert.
Die so erhaltenen, leuchtendgrünlichgelben, mikrokristallinen Prismen schmolzen,
nach dem Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur, bei 104 bis 105'C. Zur Analyse
wurden sie anschließend noch bei 70'C und 0,1 Torr bis zur Gewichtskonstanz
getrockiiet und schmolzen dann bei 141 bis 142'C.
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C2##H340N8 (426,6).
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Berechnet ... C 61,95, H 8,03;
gefunden ... C
61,74, H 8,25.
Beispiel 8
4-Diäthanolamino-2,6,7-trimorpholino-pteridin
4,2 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2,6,7-triinorpholino-pteridin wurden mit 20 ccm
Diäthanolamin etwa 30 3finuten auf 200'C erhitzt und die erhaltene
Reaktionslösung nach dem Erkalten in 150 ccm Wasser aufgenommen. Nach mehrtägigem
Stehen fiel das Tetraaminopteridin als gelber, amorpher Niederschlag aus. Es wurde
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei lIO'C getrocknet, Ausbeute 1,0 g
(20 0/, der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz zweimal aus Wasser umkristallisiert;
sehr kleine, leuchtendgelbe Nädelchen, F. 224 bis 225'C.
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C22 H34 0 5 N 8 (490,6) -
Berechnet
... C 53,86, H 6,99;
gefunden ... C 53,45, H 6,38.
Beispiel
9
2-(ß-Oxyäthylaniino)-4-morpholino-6,7-dipiperidinopteridin 7,8 g
(0,2 Mol) 2-(ß-Oxyäthylan-äno) -4-chlor-6,7-dipiperidino-pteridin wurden mit
15 ccm Morpholin und 1 ccm kaltgesättigter, wäßriger Kupfersulfatlösung
2 Stunden im Rohr auf 200'C erhitzt. Iffit 150 ccm'Wasser wurde das
Reaktionsprodukt (braungelber, amorpher Niederschlag) herausgespült, abgesaugt,
gewaschen und anschließend sofort einmal aus 0,1 n-Salzsäure umgefällt, Ausbeute
(nach dem Trocknen iin Vakuum bei Zimmerternperatur) 6,0 g (68 0/, der Theorie).
Zur Analyse wurde
das 2-(ß-Oxyäthylamino)-4-morpholino-6,7-dipiperidinopteridin
einmal aus Dioxan-Wasser (1: 1) und zweimal aus Dioxan umkristallisiert;
drusenförmig miteinander verwachsene, mikroskopisch kleine, gelbe Kristalle, F.
168
bis 170'C (nach längerem Trocknen bei 110'C).
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C22H3402N8 (442,6)-Berechnet ... C 59,71, H 7,74;
gefunden
... C 59,60, H 7,85.
Beispiel 10
2-Methylamino-4-chlor-6,7-dipiperidino-pteridül
In eine Lösung von 5,6g (0,02Mol) 2-Methylainino-4,6,7-trichlor-pteridin
in 150 ccm Dioxan wurden unter Kühlen und Umrühren 10 cem Piperidin
langsam eingetropft, wobei Piperidin-hydrochlorid ausfiel. Beim Eingießen des Reaktionsgernisches
in 500 cem Wasser fiel unter gleichzeitiger Auflösung des Hydrochlorids das
2-Methylamino-4-chlor-6,7-dipiperidino-pteridin als brauner, amorpher Niederschlag
aus. Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 110'C getrocknet, Ausbeute
2,0 g (27 "/, der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz einmal aus kalter
0,1 n-Salzsäure umgefällt und zweimal aus Methanol umkristallisiert; gelbes,
mikrokristallines Pulver, F. 240 bis 242'C.
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Cl,H24N.CI (361,9).
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Berechnet ... C 56,42, H 6,69;
gefunden ... C 56,65,
H 6,68.
Beispiel 11
2-Methylamino-4,6,7-trimorpholino-pteridin
5,6g (0,02Mol) 2-Methylamino-4,6,7-trichlor-pteridin wurden mit 20 ccm Morpholin
im Druckrohr 2 Stunden auf 200'C erhitzt. Der sich bildende, braune, kristalline
Niederschlag wurde mit etwa. 300 ccm Wasser herausgespült, abgesaugt, gewaschen
und getrocknet, Ausbeute 6,5 g (76 0/, der Theorie). Zur Reinigung wurde
einmal aus kalter 0,1 n-Salzsäure umgefällt und zweimal aus Methanol umkristallisiert;
leuchtendgelbe, mikrokristalline, tetragonale Prismen, F. 254 bis 256'C.
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Beispiel 12 2,4,7-trimorpholino-6-phenyl-pteridin 3,1 g (0,01
Mol) 2,4,7-Trichlor-6-phenyl-pteridin (erhalten durch Erhitzen von 2,4,7-Trioxy-6-phenyl-pteridin
mit Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid unter Rückfluß, F. 157 bis
158'C) wurden mit 20 ccm Morpholin und 0,5 g Natriumjodid im Bombenrohr 2
Stunden auf 200'C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwa
250 ccm Wasser herausgespült und der gelbe Niederschlag des 2,4,7-Trimorpholino-6-phenyl-pteridins
abgesaugt, gewaschen und getrocknet; Ausbeute 4,5 g (97 0/, der Theorie).
Zur Reinigung wurde die Substanz einmal aus kalter 0,1 n-Salzsäure umgefällt
und zweimal aus Methanol umkristallisiert; kräftiggelbes, mikrokristallines Pulver
(Prismen), F. 201 bis 202'C.
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C"H.,0,N7 (463,5).
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Berechnet ... C 62,19, H 6,31;
gefunden ... C 61,85,
H 6,47. Beispiel 13
4-Äthoxy-2,6,7-trimorpholino-pteridüi 8,4g (0,02Mol)
4-Chlor-2,6,7-trimorpholino-pteridin wurden mit einer Lösung von 0,5g (etwa
0,02Mol) Natrium in 300 ccm absolutem Alkohol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Absaugen einer geringen Menge ungelöster Substanz begann sich beim Erkalten
das Reaktionsprodukt in nadelförmigen Kristallen abzuscheiden. Zur Vervollständigung
der Fällung wurde mit der dreifachen Menge Wasser versetzt. Nach Absaugen, Waschen
und Trocknen betrug die Ausbeute 7,3 g (85 0/, der Theorie). Zur Analyse
wurde die Verbindung zweimal aus Methanol umkristallisiert; fast farblose, mikrokristalline
Nädelchen, F. 198 bis 200'C.
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C20H2904N7 (43115)-Berechnet ... C 55,67, H 6,77;
gefunden
... C 55,63, H 6,72.
Beispiel 14 4-(ß-Äthoxy-äthoxy)-2,6,7-trimorpholino-pteridin
8,4g (0,02 Mol) 4-Chlor-2,6,8-trimorpholino-pteridin wurden in eine Lösung
von 0,5 g (0,022 Mol) Natrium in 40 ccm Athylglykol und 60 ccm Dioxan
eingetragen und dann 30 Minuten auf ungefähr 100'C erhitzt. Nach Filtrieren*der
heißen Reaktionslösung und nach Zugabe von 200 ccm Wasser schied sich das Umsetzungsprodukt
in orangefarbenen Nadeln ab, Ausbeute 7,6 g (80 % der Theorie). Zur Reinigung
wurde die Substanz einmal aus Methanol umkristalüsiert, einmal aus verdünnter Salzsäure
umgefällt und einmal aus Benzol umkristallisiert; sehr feine, watteartig verfilzte,
elfenbeinfarbene Nädelchen; nach dem Trocknen bei HO'C schwachgelblich, F. 149 bis
150'C (aus Methanol, nach dem Trocknen bei lIO'C: F. 153 bis 154'C).
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C22H3305N7 (475,6).
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Berechnet ... C 55,57, H 6,99;
gefunden ... C
55,40, H 7,13.
Beispiel 15
4-Phenoxy-2,6,7-trimorpholino-pteridin In
eine auf etwa, 60'C erwärmte Schmelze aus lOg Phenol und 1 g Natriumhydroxyd
wurden 4,2 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2,6,7-trimorpholino-pteridin eingetragen
und anschließend 10 Minuten auf 180 bis 200'C erwärmt. Beim
Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 200 ccm verdünntem Ammoniak schied sich
das 4-Phenoxy#2,6,7-trimorpholino-pteridin als gelblicher Niederschlag ab. Es wurde
nach einigem Stehen abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren
aus Methanol erhielt man schwachgelbliche, sehr kleine Nädelchen, F. 239
bis
240'C; Ausbeute (reine Substanz) 1,2 g (25 % der Theorie).
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CMHI9O4N7 (47915)-Berechnet ... C 60,11, H 6,09;
gefunden
... C 59,50, H 6,09.
Beispiel 16
4-Äthylthio-2,6,7-trimorpholino-pteridin
ZU einer Lösung von 6,0 g (etwa 0,014.ULol) 4-Chlor-2,6,7-trirnorpholino-pteridin
in 200 ccm siedendem Dimethylformamid wurden langsam 5 ccm Äthylinercaptan
(gelöst in 20 ccm 4 n-Natronlauge) zutropfen gelassen und anschließend das Ganze
ungefähr 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren einer geringen
Menge abgeschiedener Substanz wurde die erhaltene Lösung mit Wasser versetzt und
dann im Vakuum bis auf etwa 50 ccm eingedampft. Das abgeschiedene Reaktionsprodukt
wurde abgesaugt, gewaschen und getrocknet, Ausbeute 4,0 g
(640/,
der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung zweimal aus Methanol umkristallisiert,
kleine, leuchtendgelbe Prismen (kr.i5tallinethanolhaltig 1); nach 4stündigeni Trocknen
bei 110'C schmolz die Verbindung bei 193 bis 1950C.
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C2,HS,0,N,S (451,6).
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Berechnet ... C 53,19, H 7,37;
gefunden ... C 53,10,
H 6,52.
Beispiel 17
4-]Phenylthio-2,6,7-trimorpholino-pteridin 4,2
g (0,01 Mol) 4-Chlor-2,6,7-trimorpholino-pteridin» wurden mit Sccm Thiophenol
und 2ccm. Pyridin in 50 ccm Dimethylformarnid 11/, Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum zurückbleibende, rohe,
ölige Reaktionsprodukt konnte nach Digerieren mit, verdünntem Ammoniak ab7' gesaugt
werden. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol betrug die Ausbeute
3,5 g (710/, der Theorie). Zur Analyse wurde nochmals aus Methanol umkristallisiert,
kräftiggelbes, mikrokristallines Pulver, F. 186 bis 1970C.
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C24H290.N7S (495,6)-Berechnet ... C 58,16, H 5,90;
gefunden
... C 58,60, H 5,72.
Beispiel 18
2-Phenyl-4,6,7-trimorpholino-p'teridin-3,1
g (0,01 Mol). rohes 2-Phenyl-4,6,7-trichlor-pteridin (F. 187 bis 189'C,;
erhalten durch Erhitzen des 2-Phenyl-4,6,7-trioxy-pteridins mit Phosphorpentachlorid
und Phosphoroxychlorid unter Druck) wurden mit 60>ccm Morpholin 2 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Beim Eingießen des noch warmen Reaktionsgemisches in etwa
300 ccm, Wasser schied sich das 2-Phenyl-4,6,7-trimorpholino-pteridin als
gelber Niederschlag ab. Nach einmaligem Umfällen aus 2 n-Schwefelsäure betrug die
Ausbeute 4,4 g
(95 0/b der Theorie). Zur weiteren Reinigung wurde einmal
aus Methanol umkristallisiert; gelbes, mikrokristallines Pulver, F. 209 bis
210'C.
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C24H2903N, (463,5)-Berechnet ... C 62,18, H 6,31
gefunden
... C 62,05, H 6,34. Beispiel 19
2-Äthylthio-4-pyrrolidino-6,7-dimorpholino-pteridin
4,0 g (0,01 Mol) 2-Ätliylthio-4-chlor-6,7-dimorpholinopteridin wurden mit
20 ccm Pyrrolidin im Bombenrohr 2 Stunden auf etwa 200'C erhitzt. Das Reaktionsprodukt
wurde mit Wasser aus dem Rohr gespült und sofort einmal aus verdünnter Salzsäure
durch Zugabe konzentrierten Ammoniaks umgefällt. Das rohe 2-Äthylthio-4-pyrrolidino-6,7-di.inorpholino-pteridin
schied sich dabei als zähe, jedoch nach einigem Stehen erstarrende Masse ab. Es
-wurde zur Reinigung noch dreimal aus etwa 0,1n-Salzsäur'e umgefällt, Ausbeute
1,7g (390/, der Theorie). Nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser
(1 : 1) erhielt man leuchtendgelbe, unregehnäßige Kristalle, F.
118 bis 120'C.
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Beispiel 20 2(4)-Oxy-4(2)-6,7-trimorpholino-pteridüi 1,5 g
(0,0045 Mol) 2(4)-Öxy#4(2)-chlor-6,7-dimorpholino-pteridin wurden mit
15 ccm Morpholin 2 Stunden im Bombenrohr auf etwa 200'C erhitzt. Aus
der beini Ausspülen des Rohres mit Wasser erhaltenen alkalischen Lösung sbhied
sich beim Neutralisieren mit 2 n-Schwefel-,säure *das Reakti.onsprodukt als bräunlicher
Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhielt man -1,0 g (e9ff/,
der Theorie). Zur Analyse wurde einmal aus 2 n-Sahsäure umgefällt; schmutziggelbes
Pulver, F. 242 bis 243'C.
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C,äH2504N, M3,5)-# Berechnet ... C 53,59, H 6,25;
gefunden
C 53,58,- 116,13-. Beispiel 21 2,4-Dimorpholino-7-dimethylamino-pteridin.
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2,4 g (0,01 Mol) 2,.4-Dichlor-7-äimethylamino-pte-ridüi (F.
des Rohprodukts 172 bis 175'C, erhalten aus 2,4,7-Trichlor-pteridin und absoluter
alkoholischer Dimethylaminlösung in Dioxan unter Kühlung) wurden mit 15 4qcm
Morpholin im Druckrohr etwa 2 Stunden auf 200'C - erhitzt. Beim Aufnehmen
des braunen, geleeartigen Rea*k,* tionsgemisches in etwa 300 ccm Wasser schied
sich -das rohe2,4-Dimorpholino-7-dimethylamino-pteridin als elfenbeinfarbener, amorpher
Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen bei lIO'C betrug
die Ausbeute 2,4 g (70 0/, der Theorie). Nach einmaligem Umfällen aus
0, 1 n-Salzsäure und zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man
elfenbeinfarbene, mikrokristalline, rautenförmige Blättchen, F. 194 bis 195'C. C16,-I2302N7
(345,4)-Berechnet . . . C 55,63, H 6,71;
gefunden ... C 55,65,
H 7,10.
Beispiel 22 2,7-Dimorpholino-4-pyrrolidino-6-carboxymethylpteridin
2,0 g (0,05 Mol) 2,7-Dimorpholino-4-chlor-6-carboxy# methyl-pt,eridin (F.
des Rohprodukts etwa 150'C, erhalten aus 2,4,7-Trichlor-6-carboxymethyl-pteridin
durch Kochen mit Morpholin in Dioxan unter Rückfluß) wurden mit 15 ccm Pyrrolidin
im Bombenrohr 2 Stunden auf etwa 200'C erhitzt. Aus der beim Herausspülen
des Reaktionsgemisches mit etwa 200 ccm Wasser erhaltenen dunkelbraunen Lösung fiel
erst nach Neutralisieren mit Salzsäure und teilweisem Einengen das rohe Pteridinderivat
als brauner,:flockiger Niederschlag aus. Nach Ab-,
saugen, Waschen und Trocknen
im Vakuum bei Zimmerternperatur erhielt man 1,2 g (56 0/, der Theorie). Zur
Reinigungwurde dreimal durch Lösen in 0,1 n-Salzsäure und Neutralisieren
der Lösung mit 2 n-Ammoniak umgefällt; hellolivfarbenes Pulver, F. 115 bis
117'C (nach vorherigem Sintern).
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Im folgenden seien noch einige Verbindungen der allgemeinen Formel
in tabellarischer Form aufgeführt. Sie können nach einem der oben in den Beispielen
beschriebenen, zweckentsprechenden Verfahren hergestellt werden.