AT253496B

AT253496B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrothieno[3, 2-d] -pyrimidinen

Info

Publication number: AT253496B
Application number: AT146466A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1963-06-17
Filing date: 1964-06-11
Publication date: 1967-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen
Dihydrothieno [3, 2-d]-pyrimidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrothieno [3, 2-d] pyrimidinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
und ihren Salzen.

In dieser Formel haben die einzelnen Reste die folgenden Bedeutungen :
R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aryl-oder Aralkylrest, die beide im aromatischen Kern durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder durch Amino-, Monoalkyl-oder Dialkylaminogruppen substituiert sein können, eine freie oder durch eine niedere Alkyl-,
EMI1.2

EMI1.3

EMI1.4

Dialkylaminoalkyl-oderAminoalkyl-, Mono-oder Dialkylaminoalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Pyridylrest und R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest oder zusammen mit rund dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Arylreste substituiert sein kann ;

EMI1.5

EMI1.6

Rl R2 bedeutet einen niederen Alkylrest oder einen Arylrest, der durch Halogenatome, niedere Alkyloder Alkoxygruppen oder Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppen substituiert sein kann n bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis 2.

Die neuen Verbindungen können nach dem folgenden Verfahren erhalten werden :
Umsetzung eines Tetrahydrothiophens der allgemeinen Formel
EMI2.1
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
die auch in ihrer tautomeren Form der allgemeinen Formel
EMI2.3

EMI2.4

Pyridylreste können natürlich auf diese Weise nicht eingeführt werden.

Werden Verbindungen erhalten, in denen die Reste R und/oder R1 Mercaptogruppen bedeuten, so können diese gegebenenfalls nachträglich auf bekannte Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Raney-Nickel, gegen Wasserstoff ausgetauscht werden. Verbindungen, in denen Rl ein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich nur durch einen solchen nachträglichen Austausch erhalten.

Verbindungen der Formel I, die einen basischen Rest enthalten, können gegebenenfalls nachträglich auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure in Frage. Verbindungen der Formel I, die eine freie Hydroxyl-oder Mercaptogruppe enthalten, können gegebenenfalls nachträglich auf bekannte Weise in ihre Alkalisalze überführt werden.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Sie sind insbesondere cardiovasculär, sedativ, diuretisch, cytostatisch, bakteriostatisch, antiphlogistisch und antipyretisch wirksam.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :2-Äthylmercapto-4-oxy-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin.

Zu einer Lösung von 18,5 g (0, 1 Mol) S-Äthyl-isothioharnstoffhydrobromid und 13,8 g (0, 1 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser werden bei Raumtemperatur unter Rühren 8 g (0,05 Mol) 3-Keto-tetra- hydrothiophen-2-carbonsäuremethylester getropft. Nach kurzer Zeit fallen weisse Kristalle aus. Man rührt noch 15 h bei Raumtemperatur, nutscht ab, wäscht mit Wasser gründlich nach und kristallisiert aus Äthanol um. Schmp. 242 - 2430 C.

Ausbeute : 7,5 g (70je d. Th.).

C8H10N2OS2(214. 32)
Ber. : C 44, 83 H 4,70 S 29,93
Gef. : 45, 00 4,76 29,76.

In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten : a) 2-Äthylmercapto-4-oxo-7-methyl-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin aus 3-Keto-4-methyl-tetra- hydrothiophen-2-carbonsäuremethylester und S-Äthyl-isothiohamstoff-hydrobromid; Schmp. 182-183 C (Äthanol).
EMI3.1
bonsäuremethylester und N, N-Dimethylguanidinsulfat ; Schmp. 294 - 2950 C (Dimethylformamid). d) 2-Äthylmercapto-4-oxy-6-methyl-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin aus 3-Keto-5-methoyl-tetra- hydrothiophen-2-carbonsäuremethylester und S-Äthyl-isothiohamstoff-hydrobromid :

Schmp. 210-2110 C (Äthanol).
EMI3.2
- 4 - oxy-6-phenyl-dihydrothieno [3, 2-d](Äthanol). g) 2-Phenyl-4-oxy-dihydrothieno [3, 2-d] pyrimidin aus 3-Keto-teUahydrothiophen-2-carbonsäure- methylester und Benzamidin-hydrochlorid ; Schmp. 255 - 2560 C (Dimethylformamid/Äthanol 7/3).

Beispiel 2 : 2, 4-Dioxy-dihydrothieno [3, 2-d] pyrimidin.

Eine innige Mischung von 6,0 g (0, 1 Mol) Harnstoff, 8,0 g (0,05 Mol) 3-Ketotetrahydrothiophen- - 2-carbonsäuremethylester, 5 ml konzentrierte Salzsäure und 80 ml Hexan wird 15 h kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend zieht man das Hexan im Vakuum ab und löst den verbleibenden Rückstand unter Erwärmen in 2n-Natronlauge. Beim Ansäuern der Lösung mit konzentrierter Salzsäure fällt eine kristalline, weisse Substanz aus, die abgenutscht, mit Wasser und Äthanol gewaschen und aus einer Mischung von Dimethylformamid/Äthanol umkristallisiert wird. Schmp. 3000 C.

Ausbeute : 6,0 g (710/0 d. Th.).

CgHOS (170,20)
Ber. : C 42,34 H 3,56 S 18,84 Gef. : 42,46 3,71 18,69.

EMI4.1

EMI4.2
3 : 2-Morpholino-4-benzylamino-dihydrothieno [3, 2-d] pyrimidin.hergestellt :
EMI4.3

EMI5.1

EMI5.2

EMI6.1

EMI6.2

EMI7.1

EMI7.2

RTabelle (Fortsetzung)
EMI8.1

EMI8.2

EMI9.1
Schmp. 184 - 1850 C (Aceton).

Beispiel 6 : 2,4-Dimorpholino-dihydrothieno [3, 2-d] pyrimidin-maleinat.

3, 08 g (0, 01 Mol) 2,4-Dimorpholino-dihydrothieno [3,2-d]pyrimidin werden in der Wärme in 75 ml abs. Äthanol gelöst. Man gibt 1, 16 g (0,01 Mol) Maleinsäure zu und engt im Vakuum zur Trockne ein.

Der'ölige Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit abs. Isopropanol. Es wird aus abs. Isopropanol umkristallisiert. Schmp. 134 - 1350 c.

Ausbeute : 3,2 g (75% d. Th.).

C18H2P6S (424, 49)
Ber. : C 50,93 H 5,70 N 13, 20
Gef. : 51, 10 5,85 13, 04.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrothieno [3, 2-d] pyrimidinen der allgemeinen Formel EMI9.2 in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest, die beide im aromatischen Kern durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder durch Amino-, Monoalkyl- oder Dialkylaminogruppen substituiert sein können, eine freie oder eine durch eine niedere Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Mono-oder Dialkyl-aminoalkyl-oder Aralkylgruppe substituierte Hydroxylgruppe, eine EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 EMI9.6 EMI9.7 eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Tetrahydrothiophen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 in der R und n die angeführten Bedeutungen besitzen, X ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe,

insbesondere einen Carbalkoxy-, Nitril-, Amidin-, Carbonamid- oder Carbonsäure- thioamidrest, und Y eine Oxo- oder Iminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.2 bzw. deren tautomerer Form EMI10.3 worin R die angeführte Bedeutung besitzt und Zeine Oxo- oder Iminogruppe bedeutet, wobei jedoch Y und Z nicht gleichzeitig Oxogruppen bedeuten können, bei 20-200 C vorzugsweise bei einem pH-Wert von 8 bis 10 in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird und, falls eine Verbindung erhalten wird, in der R eine freie Hydroxylgruppe und/oder Rl eine freie Hydroxyl-, Mercapto-oder Aminogruppe bedeutet, diese gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise nachträglich substituiert werden, und/oder falls eine Verbindung entsteht,

in der R und/oder Rl Mercaptogmppen bedeuten, diese gegebenenfalls auf bekannte Weise nachträglich in Wasserstoff überführt werden, und/oder falls eine Verbindung entsteht, die einen basischen Rest enthält, diese gegebenenfalls nachträglich auf bekannte Weise in ihr Säureadditionssalz überführt wird, und/oder falls eine Verbindung entsteht, die eine freie Hydroxyl- oder Mercaptogruppe enthält, diese gegebenenfalls nachträglich auf bekannte Weise in ein Alkalisalz überführt wird.