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Verfahren zur Herstellung neuer Triazine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen v-Triazinen der Formel :
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worin Ar einen Arylrest bedeutet, und ihrer tautomeren Formen, sowie ihrer Substitutionsprodukte, in denen das tautomerisierende Wasserstoffatom durch einen Substituenten ersetzt ist, und der Salze dieser Verbindungen.
In den neuen Verbindungen ist der Arylrest vorzugsweise ein unsubstituierter oder substituierter, z. B. Halogen-, Alkoxy- oder Alkylsubstituierter Phenylrest. Die Substituenten am Heteroatom sind besonders aliphatische Reste, vorzugsweise niedere Kohlenwasserstoffreste, in denen ein nicht an das Heteroatom gebundenes Kohlenstoffatom auch durch ein Heteroatom, wie Stickstoff, ersetzt sein kann, z. B. Alkylaminoalkylreste, wie Dimethylaminoäthyl, vor allem aber niedere Alkylreste, wie Methyl.
Die neuen v-Triazine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, so dass sie als Heilmittel Verwendung finden können. Insbesondere sind sie durch eine diuretische Wirkung ausgezeichnet und können dementsprechend als Diuretika verwendet werden. Ausserdem sind sie wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln.
Durch seine besonders starke diuretische Wirkung sticht das l-Phenyl-4-hydroxy-pyrazolo [3, 4- d] v-triazin der Formel :
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sowie das l-Phenyl-4-oxo-5-methyl-4, 5-dihydro- pyrazolo [3, 4-d] v-triazin der Formel :
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hervor.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man 5-unsubstituierte 2-Aryl-3-amino- pytazol-4-carbonsäure-amide, in denen die Stickstoffatome der Substituenten in 3- und 4-Stellung zusammen mindestens 3 Wasserstoffatome tragen, mit diazotierenden Mitteln, wie salpetriger Säure oder ihren Salzen in Gegenwart von Säuren, behandelt. Die Umsetzung wird in für Diazotierungsreaktionen bekannter Weise, vorteilhaft in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie z. B. wässerigen Säuren, durchgeführt.
Als Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise solche der Formel :
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worin Ar die oben gegebene Bedeutung hat, oder solche Derivate, in denen eine der beiden Aminogruppen in 3- und 4-Stellung, z. B. durch den eingangs bezeichneten aliphatischen Rest, besonders einen niederen Alkylrest, substituiert ist. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach dem Verfahren der österr. Patentschrift Nr. 200575 erhalten werden.
In erhaltenen Verbindungen mit einem tautomerisierenden Wasserstoffatom kann dieses beliebig substituiert werden, vorzugsweise durch den eingangs erwähnten aliphatischen Rest. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorteilhaft mit reaktionsfähigen Estern von aliphatischen
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zwei Stunden bei Zimmertemperatur, nutscht dann von dem ausgefallenen Produkt ab und wäscht mit Wasser nach. Es wird aus Alkohol umkristallisiert und so l-Phenyl-4-hydroxy-pyra- zolo [3, 4-d] v-triazin der Formel :
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in gelblichen Kristallen vom F. 1360 (unter Zersetzung) erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-3amino-4-carbamyl-pyrazol kann wie folgt erhalten werden : 24, 4 g Äthoxymethylenmalonsäure-dinitril werden in 250 cm3 Äthylalkohol gelöst. Die Lösung wird dann langsam mit 22 g Phenylhydrazin versetzt und während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten, wonach ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht wird.
Durch nochmalige Kristallisation aus Alkohol erhält man 2-Phenyl-3-amino-4-cyanpyrazol der Formel :
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in Kristallen vom F. 135-137.
Dieses Produkt kann wie folgt in das entsprechende Amid übergeführt werden :
Zu einer Lösung von 5 g 2-Phenyl-3-amino-4cyan-pyrazol in 100 cm3 Alkohol werden 100 cm3 2-n. Natronlauge gegeben, und es wird während drei Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den Alkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Alkohol umkristallisiert und so 2-Phenyl-3amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel :
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in Kristallen vom F. 167-1680 erhalten.
Beispiel 2 : In eine Natriummethylat-Lösung, hergestellt aus 1, 2 g Natrium und 400 cm' wasserfreiem Alkohol, werden 10, 6 g l-Phenyl- 4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d] v-triazin eingetragen.
Zur Bildung des Natriumsalzes wird während drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt die gebildete Suspension mit 7, 2 g Chloräthyldimethylamin, erhitzt während sechs Stunden zum Sieden, dampft dann im
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Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformrückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert und so l-Phenyl-5-dimethylamino- äthyl-4-oxo-4, 5-dihydro - pyrazolo[3, 4- d]v -triazin der Formel :
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in Kristallen vom F. 103-1050 erhalten.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 10 g 1-Phenyl- 4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d] v-triazin in 50 cm3 2-n. Natronlauge wird unter Rühren und Eiskühlung mit 7, 4 g Dimethylsulfat versetzt. Man lässt während 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und nutscht dann von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus viel Petrol- äther umkristallisiert und so l-Phenyl-5-methyl- 4-oxo-4, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] v-triazin der Formel :
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in weissen Kristallen vom F. 136-137 erhalten.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 12 g 2-p-Chlorphenyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol in 75 cm3 2-n. Salzsäure wird bei 0-10 mit 3, 45 g Natriumnitrit, gelöst in 20 cm3 Wasser, versetzt, wobei sich ein gelber Niederschlag abscheidet. Zur Vervollständigung der Reaktion rührt man noch während zwei Stunden bei Zimmertemperatur, nutscht dann von dem ausgefallenen Produkt ab und wäscht mit Wasser nach. Es wird aus Alkohol umkristallisiert und so l-p-Chlorphenyl- 4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d] v-triazin der Formel :
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in gelben Kristallen vom F. l600 (unter Zersetzung) erhalten.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-p- Chlorphenyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol wird auf folgendem Wege hergestellt :
Eine Lösung von 47 g Äthoxymethylenmalonitril in 500 cm3 Alkohol wird mit einer Lösung von 55 g p-Chlorphenyl-hydrazin in 250 cm" Alkohol versetzt. Die Reaktionslösung wird dann während vier Stunden am Rückfluss gekocht.
Man lässt erkalten und nutscht das gebildete 2-p-Chlorphenyl-3-amino-4-cyano-pyrazol der Formel :
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ab. Es schmilzt bei 170-171 .
21 g 2-p-Chlorphenyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden mit 400 cm3 2-n. Natronlauge und 400 cm3 Alkohol versetzt. Es wird dann während vier Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum den Alkohol ab, nutscht nach dem Erkalten ab und erhält durch Umkristallisation aus viel siedendem Alkohol 2-p-Chlorphenyl-3- amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel :
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in weissen Kristallen vom F. 203-204 .
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