DE1445771A1 - Tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thione und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thione und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
U45771
FARBWERKE HOECHST AG. vornale Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: P lh 45 771.7 - Fv 4511
Datu«:
Tetrahydro-1,3»5-thiadiazin-2-thion* und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Es ist bereite bekannt, daß bei der Umsetzung eines primären Amins mit Schwefelkohlenstoff und Alkali und anschließender
Einwirkung τοη Formaldehyd und einem weiteren primären Amin
Tetrahydro-1,3»5-thiadiazin~2-thione entstehen. Es sind bisher
jedoch keine Derivate beschrieben worden, die in 5-Stellung
durch einen Aminoalkylrest substituiert sind.
Gegenstand der Erfindung sind Tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thione
der allgemeinen Formel I
(D
in der R. einen Aralkylrest, der durch Halogenatome substituiert
sein kann, A eine niedermolekulare Alkylengruppe, die verzweigt sein kann und R2 und R~ niedermolekulare Alkyl·
reste, die gemeinsam mit dem Stickstoffatom auch einen
Piperidin- oder Morpholinring bilden können, bedeuten, und ihre Salze.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten Tetrahydro-1,3»5-thiadiazin-2-thione,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein primäres Amin der allgemeinen Formel (il)
R1 - NH2 (II)
909812/1009 B
in d»r R1 die angegebene Bedeutung besitzt, in
Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds oder Alkall- oder Erdalkalicarbonats mit Schwefelkohlenstoff
umsetzt, auf 1 Mol des erhaltenen dithiocarbaminsäuren
Salzes mindestens 2 Mol Formaldehyd und mindestens 1 Mol des Salzes eines Diamine der allgemeinen Formel (ill)
2-A-N^ (III)
H3
in der A, R2 und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
einwirken läßt und die erhaltene Basen gewünschtenfalls
in physiologisch verträgliche Salze überführt.
Als Amine der Formel R..-NH2 werd#si Tor allem Benzyl- und
ß-Fhenyläthylamin sowie Derivate derselben eingesetzt, die
im aromatischen Ring durch Halogesmtome, vorzugsweise durch
Chlor, substituiert sind» Darüber hinaus kommen aber auch Aralkylamine
mit längerer oder verzweigter Alkylkette in Betracht· So können außer den bereits genannten beispielsweise
folgende Amine für die Umsetzung herangezogen werden: 4-Chlorbensylamin, 3»4-Dichlorben*ylamin, 2,4-Dichiorbenzylamin,
3,5-Dichlorbenzylamin, 2,5-Dichlos?enzylamin, 4-Brombenzylamin,
4-Fluorphenyläthylamin, 3,4-Dichlorphenyläthylamin,
2,4-Dichlorphenyläthylamin, 4-Chlorphenylpropylamin,
4-Chlorphenylbutylamin, 4-Chior- Qf-äthylbenzylamin.
Weitere Ausgangsmaterialien sind erfindungsgemäß Alkylendiamine
mit einer primären und einer tertiären Aminogruppe.
Die Alkyleakette kann verzweigt oder gerade sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen. Als Beispiele für die gegebenen
Möglichkeiten seien die folgenden Verbindungen aufgeführt:
2-Dimethylamino-äthylamin, 2-Diäthylamino-äthylamin, 2-Dipropylamino-äthylamin,
2-Piperidino-äthylamin,
909812/10°9 baDOrig,nal
U45771
2-Morpholino-äthylanin, 2-Diäthylamino-propylamin-(1),
1-DiäthylaMino-propylamin-(2), 3-Diäthylaeinopropylaein-(1),
Jt-Diäthylamino-butylanin-(1), 3-Diäthylaeino-butylamin-(1),
3-Diäth.ylamino-butylamin-(2), 1- ΒΙΕ thylamino-butylaMin- (3), 2-DiäthylaMino-3-methylpropylaain-(
1) , 5-DiftthylaMino-pentylamin- (1) , 5-Piperidinopentylaain-(1),
6-Diäthylaaino-h«xyla«in-(1).
Das Verfahren &·■&£ dar Erfindung wird in dar W»is· durchgafünrt,
daß aan xunächet durch Unsetzumg ainas priaäran
Aain· Hit Schvafalkohlanstoff und Alkali «in entsprechendes
Dithiooarbaaat herstellt, wobei die Reaktionepartner
in Molare« Verhältnis eingesetzt werden können» Als Alkali
lassen sich die Hydroxyde oder Carbonate der Alkali- und Erdalkalistetalle rerwenden. Besonders bewährt haben
sich lfatrituB- «nd Kaliuahydroxyde.
Es ist nicht nStig, die Dithiocarbeeate in Substanx rein
su isolieren, vielaehr lassen sich die erhaltenen Lösungen
direkt welter «it Formaldehyd und einest Dianin uasetzen.
Dabei bilden sich aus den Dithiocarbaminsäuren und den Diaaimen
lntersiediär Salze, die in Wasser schwer löslich sijul wmA ausfallen, wodurch sie der eigentlichen Uasetsumg
entsogen werden. Zur Ersielung brauchbarer Ausbeuten ist
es daher vorteilhaft, bereits bei der Herstellung des Dithiocarbajsats
in Gegenwart ausreichender Mengen eines «it lasser Mischbaren Lösungsmittels zu arbeiten. In Frage
hierfür s.B. Methanol, Xthanel, Propanol, Aceton,
Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Diaethylforaasiid.
Zmr weiteren Veisetxung fügt su su der Lösung des Dithiocarbaaats
Blindestens 2 Mol Forsialdehyd, rorteilhaft als
wäflrige Lösung, und Mindestens 1 Mol eines Alkylendiaains,
das in Fora eines Salzes ait Mindestens einoM Äquivalent
909812/1009 BAD 0W6WAL
einer Säure vorliegt. Als salzbildende Komponente können organische und anorganische Säuren wie z.B. Halogenwasserstoff
säuren, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Propionsäure u.a. dienen; vorteilhaft verwendet man die Monohydrochloride* Die Umsetzung kann bei schwach
erniedrigten oder schwach erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Am einfachsten 1st es, bei Raumtemperatur zu$
arbeiten. Vorteilhaft gibt man die Aminsalze in gelöster Form zu der Reaktionsmischung. Die gebildeten Tetrahydro-1,3,5-th±adiazin-2-thione
scheiden sich im allgemeinen micht ab. Zu ihrer Isolierung engt man die Lösung vorteilhaft
im Vakuum stark ein, behandelt den Rückstand mit Alkali und nimmt in einem geeigneten Lösungsmittel auf,
aus dem die Verbindung dann nach dem Trocknen und bei gutem Kühlen auskristallisiert. In den meisten Fällen hat sich
für diesen Zweck besonders Äthylacetat bewährt.
Die Verfahrensprodukte bilden im allgemeinen farblose
Kristalle, in seltenen Fällen auch gelbliche Öle. Sie lassen sich in üblicher Weise in Säureadditionssalze überführen, die
ebenfalls farblose Kristalle bilden und je nach der Natur der Säurekomponente mehr oder weniger leicht wasserlöslich
sind.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Tetrahydro-1,3»5-thiadiazln-2-thione eignen sich in hervorragender
Weise für die Verwendung als Heilmittel. So besitzen sie z.B. sehr gute fungistatisehe und bakteriostatische
Viii· amkeit.
Besonders hervorzuheben ist ihre gute Anwendbarkeit im sauren Milieu, die in vielen Fällen, z.B. bei der lokalen
Behandlung von Pilzinfektionen der Haut, Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie.ist. In dieser Hinsicht erweisen
sich die Verfahrenserzeugnisse den bisher bekannten und
beispielsweise in Arch. Pham. 293, 957 (i96o)bzw. Arch.
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Pharm. 296. 770 (1963) beschriebenen Tetraliydro-1 »3,5-thiadiazin-2-thlonen
überleben* Während j«na entweder in
Wasser nah·zu unlöalich aind odar ala Alkalisalze bei pH-Vertan
-^ 7 dia schwerlöslichen Säuren wieder ausscheiden,
aimd dia nach dam anmeldungsgemäßen Veriahi'sn erhaltenen
Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze im sauren und neutralen Baraich licht wasserlöslich und besitzen
dabei eine fungistatische und bakteriostatische Wirksamkeit,
welche der der bekannten Derivate gleichkommt
odar diese sogar noch übertrifft. Darüber hinaus besitzen dia Verfahrensprodukte überraschenderweise
auch eine starke anthelmintiache Wirksamkeit» die sich
in erster Linie gegen verschiedene Arten von kleinen LeberegeIn richtet. Besonders hervorzuheben ist ihre
Wirkung gegen den Lanzettegel (Dicrocoelium dendriticun)
und den sogenannten Katzenleberegel (Opisthorchls felineus),
Bs ist zwar schon eine groAe Anzahl von Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung auf ihre Verwendbarkeit gegen
Opisthorchis felineus untersucht worden, doch haben sich
alle als «fahr oder weniger unwirksam erwiesen (vgl. Kotlan "Helminthologie", Verlag der ungar. Akademie der
Wissenschaftan 196Of Seite 111; "Die Opisthorchiasis»
hervorgerufen durch den Katzenleberegel Opisthorchis felineus" in ι Parasitologlsche Schriftenreihe Heft 15»
VEB Gustav Fischer Verlag Jena 1962; ferner "Progress
of Medical Parasitology in Japan", Seiten 693 - 700 (1964)).
Auch in der Praxis hat sich keines von den in den genannten Veröffentlichungen erwähnten Mitteln durchgesetzt. Die
Verfahrensarzeugnisse übertreffen diese bekannten Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit gegen Opisthorchis
felineus bei weitem.
Zum Zwecke der Wirkeamkeiteprüfung wird die zu prüfende
Verbindunge den mit den kleinen Leberegeln infizierten Tiaren 3 ■»! &n aufeinanderfolgenden Tagen oral appli-
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-3 ..J =
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ΟΪ0. ο
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•AD ORIGINAL
Substanz
Dosis cur.
min. in
■g/kg Körpergewicht
p.o.
min. in
■g/kg Körpergewicht
p.o.
Dosis toi. max mg/kg Körpergewicht
8.C1
p.ö.
3-(4-Chlorpheayläthyl)-5-(2-diäthylamino-äthyl)-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion
3- (3T**-Dichlorphenyiathyl)-5- (2-di-Äthyl-amino-äthyl)-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion-hydrochlorid
3-{3v4-Dichlorben«yl)-5-(2-diäthylaminoä
thyl) - te trahydro-1,3,5- thiadiazin-2-thion-hydrochlorid
3-Benzyl-5-(2-Hydroxyäthyl)-1e trahydro-1,3t
5-thladiaain-2-thion
3- (4-Chlorbensyl-5-c*rboxyaie thyl) tetrahydro-1,3»
5-thiadiazin-2-thion
χ 100
χ 100
χ 40
χ 100
χ 40
unwirksam
unwirksam
unwirksam
780
390
195
520
520
260
400
500 500
| Substanz 3-(2,4-Dichlor-phenyläthyl)-5-(2-di- äthylaminoäthyl)-tetrahydro-1,3,5- thiadiazin-2-thion-hydrochlorid |
3 x 150 | 625 | 625 |
| 3-(3,4-Diohlorbensyl)-5-(3-Piperidino propyl)-1etrahydro-1,315-thiadiazin- 2-thion-hydrochlorid |
3 x 150 | 500 | 500 |
| 3-Benzyl-5-(3-diÄthylamino-propyl)- tetrahydro-1,3t 5-thiadiazine-thion- hydrochlorid |
3 x 150 | 310 | 310 |
| 3- ( 3, It-Dichlorbenzy])-5- ( -morpholi- no-propyl)-tetrahydro-1,3,5-thiadia- zin-thion-hydrochlorid |
3 χ 400 | 600 | 750 |
| 3-Benzyl-5-(2-Hy*roxyäthyl)-tetra- hydro-1,3,5-thiadlasin-2-thion |
unwirksam | — | 500 |
| 3-(4-Chlorbenzyl-5-carboxymethyl)-tet hydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion |
ra unwirksam |
400 | 500 |
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■I
sag®flu
verabreicht® B©els Ergebnis
3 x 30 negativ
3 x 50 " je 1 von
3 x 100 N Versuchetieren
verwendet
a) 3-Benzyl-5-(2-diäthylamino-äthyl)-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion
Man löst 64 g Benzykuein in 250 ecm Methanol und läßt bei
20°C unter Rühren $6,3 cc« Schwefelkohlenstoff und 0,6 Mol einer 50^igen Natronlauge zutropfen. Dabei entsteht eine
Lösung von Natriuebenzyldithiocarbamate Zu dieser fügt nan
nacheinander 90 cca 40%ige Fornaldehydlösung und 70 g
Diathylamino-äthylanin, gelöst in 150 ecm einer 5n «ethanoiischen
Salzsäure. Aus dem Reaktionsgemisch destilliert
man im Vakuum etwa 75 % der eingesetzten Menge Äthanol ab.
Dann behandelt man den Rückstand mit 300 ecm 1 η Natronlauge
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und «strahiert 2 al alt j· 200 ecm Äthylacetat. Di· ver-•inlet«a
organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet
und alt eimer SiS-KoOhSaIXaIaChUaS abgekühlt*
Dabei kristallisiert das 3-Ben»yl«5-(2-diäthylaaino-äthyl)-t«trahydro-1,3i5-thiadiazin-2-thion
in Fora von farblos·« Iristallen aus. Ausbautet 118 g (61 % d.Th«), Schmelzpunkt:
58 - 59°C.
Versetzt aan die nach der obigen Vorschrift erhaltene Athylacetatlösung
ait alkoholischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion und kühlt auf O0C ab, so erhält man das Hydrochlorid
des 3-Benzyl-5-(2-diäthylaainoäthyl)-tetrahydro-1,3,5-tbiadiazin-2-thione.
Ausbeute 168 g (78 # d.Th.)» Schaelzpunkt
157 - 158°.
b) 3-Phenyläthyl-5-(3-diaethylamino-2-propyl)-tetrahydro-1,3.5-thiadiazln-2-thion
vom Schaelzpunkt 114 -116°C, aus Phenyläthylaain,
Schwefelkohlenstoff, Formaldehyd und 1-Dimethy1-amino-propylamin-(2),
c) 3-(4-Chlorphenyläthyl)-5-(3-dimethylamino-2-propyl)-tetrahydro*
1 ,3,5- thiadiazin-2-thion vom Schmelzpunkt IO6 - 107°, aus 4-Chlorphenyl-äthylaain, Schwefelkohlenstoff, Formaldehyd
und 1-Dirne thylaaino-propylamin-(2),
d) 3-(3,4-Dichlor-phenyläthyl)-5-diäthylamino-äthyl-tetrahydro-1,3»5-thiadiazin-2-thion
vom Schmelzpunkt 11k°.
(Hydrochlorid tob Schaelzpunkt Λ6k ), aus 3,4-Dichlorphenyläthylaain,
Schwefelkohlenstoff, Formaldehyd und 2-Diäthylamino-äthylaein,
•) 3-(4-ChlorphenylIthyl)-5-diäthylaBino-äthyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion
roa Schaelzpunkt 70 - 72° aus 4-Chlorphenyl-äthylaain, Schwefelkohlenstoff, Foraaldehyd
und 2-Diäthylaaino-äthylamin, 909812/1009
E3 £i( j CD
3- C 3 ο %<=»
86 - 88° (Hydro
) 3"(^0 ^^BioEnlo^^pliiosiylütsjmyl) »5~ddLSt3b^!oa&SG=ätfayl-tetra-
2 vas SoSaslspunkt 7^· - 76
(Hydroeliiorid w®m Sehmelzpunkt 122 ■= 124°) aus 2,4-Dichlorphenyläitiylasin,
Seh.vefelkolilei&stoff9 Formaldeiiyd tand 2-Diäthylafflisio-ätliylaaiin,
k) 3-(3»^-Dichlorbenzyl)-5-( ]f-morpholino-propyl)-tetrahydro-1
t3»5"th£adiazin-thion-hydrochlorid vo« Schmelzpunkt
182 - 183° aus 3,4-Dichlorbenzylamin, Schwefelkohlenstoff,
Formaldehyd und Morpholin.
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Claims (1)
1. T«rfahr«m zur Herstellung rom Tetrahydro-1f3,5-thiadiaein-2-thien·
*·γ allg«meiaen Form·! I
t,- K^J* - A -
(I)
in der R1 ·1η·η Aralkylrest, der durch Halogenatom· substituiert
sein kann, A eine niedermolekular· Alkylengruppe,
die verzweigt sein kann und R2 und R_ niedereolekulare
Alkylreste, die geaeinaaa Bit dem Stickstoffatom auch
einen Piperidin- oder Morpholinring bilden können, bedeuten
und ihr· Salze» ·. ■■ · dadurch gekennzeichnettidaß man
ein primäres Amin der allgemeinen Formel XI
R1 - NH2 (II)
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, in
Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds oder Alkali- oder Erdalkalicarbonats mit Schwefelkohlenstoff
umsetzt, auf 1 Mol des erhaltenen dithiocarbaminsäuren
Salzes mindest«ns 2 Mol Formaldehyd und mindestens 1 Mol
des Salz·s «in·· Diamine der allgemeinen Formel III
- A-M
in l«r A, R. und R_ di· oben angegebenen Bedeutungen haben,
einwirken lft£t und die erhaltene Basen gewtinschtenfalls
in physiologisch verträgliche Salze überführt.
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Unierlagen [MX. l % l Abs. 2 \r. I Suti J des Änclerungsges. v. 4. 9
Tetrahydro-1,3,5-thiadiazinthion-(2)-derivate der allgemeinen
Formel I
»3
in der R1 ·1η·η Aralkylr«st, der durch Halogenatoa·
substituiert sein kann, A ein· nied«raol*kular· Alkylengrupp»,
di· verzweigt sein kann, und R_ und R^ nieder-Molekulare
Alkylreste, die geaeinsan stit dem Stickstoffatom
auch einen Piperidin- oder einen Morpholinrine; bilden
können, bedeuten und ihre Salze
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 |