DE2410558C2

DE2410558C2 - 3,5-Dialkoxyalkyl-1,3,5-tetrahydrothiadiazinthione-(2), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel

Info

Publication number: DE2410558C2
Application number: DE2410558A
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz 2000 Norderstedt Diehl; Heinz Dipl.-Chem. Dr.rer.nat. 2000 Hamburg Eggensberger
Original assignee: Schuelke & Mayr 2000 Norderstedt De GmbH
Current assignee: Schuelke & Mayr 2000 Norderstedt De GmbH
Priority date: 1974-03-06
Filing date: 1974-03-06
Publication date: 1982-11-25
Also published as: JPS50126686A; CA1042432A; DE2410558A1; US3946006A

Description

in der η 2 oder 3 und R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

2. 35- Di-(3-methoxypropyl)-13,5-tetrahydrothiadiazinthion-(2).

3. 3,5-Di-(2-methoxyethyl)-l,3,5-tetrahydrothiadiazinthion-(2).

4. 33-Di-(3-ethoxypropyl)-13.5-tetrahydrothiadiazinthion-(2).

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N-(CHj)_n-O-R

mit 1 Mol Schwefelkohlenstoff und 2 M<v Formaldehyd umsetzt.

6. Antimikrobiell wirkendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 sowie übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe enthält.

Gegenstand der Erfindung sind neue 3,5-Dialkoxyalkyl-U,5-tetrahydrothiadiazinthione-(2) der allgemeinen Formel

S = C

R—O—(CHj)_n-N

CH,

N-(CHj)_n-O

C H₁

in der π 2 oder 3 und R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N-(CH₂J_n-O-R

mit I Mol Schwefelkohlenstoff und 2 Mol Formaldehyd umsetzt. so

Die so hergestellten Verbindungen haben antimikrobiclle Wirkung und können zu diesem Zweck zusammen mit üblichen Trägern und Hilfsstoffen angewendet werden. Man kann sie auch in Verbindung mit bekannten bakteriziden und fungiziden Mitteln einsetzen.

3,5-disubstituierte 1,3,5-Tetrahydrolhiadiazinthione-(2)der allgemeinen Formel

S = C CHj

R₁-N N Ri

C
H₂

und ihre fungizide Wirksamkeit sind bekannt (vgl.

60

65 Archiv der Pharmazie, Band 293 [I960], Seiten 957 bis 967, und Band 296 [1963], Seiten 770 bis 784. sowie Arzneimittel-Forschung, Band 19 [1969], Seiten 1807 bis 1819). In den bekannten Verbindungen sind Ri bzw. R_t und R₁' u.a. Methyl-. Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Phenethyl-, Benzyl- und Allylgruppen, aber keine Alkoxyalkylgruppen.

Als zwingend für eine gute Wirksamkeit der 3,5-disubstituierten 134-Tetrahydrothiadiazinthione-(2) wird in diesen Literaiurstellen angesehen, daß in 3-Stellung, d.h. in Nachbarstellung zur S = C-Gruppe einer der als wirksat erkannten Substituenten, nämlich die Benzyl-, Phenethyl- oder Alkylgruppe beibehalten und zur Erzielung eines ausgewogenen Verhältnisses zwischen Lipoid- und Wasserlöslichkeit in 5-Stellung eine hydrophile Gruppe eingeführt wird (vgl. Archiv der Pharmazie, Band 296 [1963], Seite 771). Als interessanteste Verbindung im Hinblick auf das Wirkungsspektrum wird in diesem Zusammenhang in Arzneimittel-Forschung, Band 19 (1969), Seite 1818, linke Spalte, Absatz 3, das 3-Benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-tetrahydro-133-ihiadiazinthion-(2) genannt. Diese Verbindung ist, wie aus den später aufgeführten Vergleichswerten hervorgeht, den erfindungsgemäßen 33-Dialkoxyalkyl-derivaten jedoch unterlegen, obwohl letztere entgegen der Forderung der obigen Literaturstellen in 3-Stellung keine Benzyl-, Phenethyl- oder Allylgruppe enthalten.

Ursache für die optimale Wirkung und technische

Brauchbarkeil der erfindungsgemäßen Verbindungen als antimikrobielle Mittel für KQhlschmierstoffe und für den Materialschutz, z. B, Farben, einschließlich Dispersionsfarben, Papier und Holz ist ihr ausgewogenes Verhältnis von Lipoid- und Wasserlöslichkeit Sie besitzen gute Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln sowie gute Lipoidlöslichkeit Diese Eigenschaft beruht auf der Gegenwart der Ätheramingruppierungen in den erfindungsgemäßen meist flüssigen Verbindungen, was ihre Anwendung erleichtert

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unbegrenzt löslich in Triethylenglykol, Butyldiglykol ( = Monobutylether von Diethylenglykol), 1,2-Propylenglykol. Polyethylenglykol (MG-400). Ihre Wasserlöslichkeit beträgt das lOOfache und mehr der bekannten Verbindungen.

to

15

Wasserlöslichkeit bei

2O⁰C WC

20

25

34-Dibenzyl-l^^-tetrahydrc-

thiadiazJnthion-(2) 0,01% 0,01%

3,5-DiaiIyl-i,3,5-teirahydro-

thiadiazinthion-{2) 0,01% 0,02%

3,5-Di-(2-methoxyethyI)-l ,3,5-

tetrahydrothiadiazinthion-(2) 1,89% 2,42%

3,5-Di-(3-methoxypropyi)-l,3,5-

tetrahydrothiadiazinthion-(2) 0,98% 1,10%

In nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, 3,5 Xylol, Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform sind sie praktisch ebenfalls unbegrenzt löslich.

Ihre bakteriologische Wirksamkeit wurde anhand der minimalen Hemmkonzentrationen, Ί. h. derjenigen Konzentration ermittelt, die noch in der Lage ist, das Wachstum eines Keimes völlig zu herr^en (minimale Hemmkonzentration — MHK, oder minimal inhibition concentration = MIC). Hierzu wurden 500 mg der zu untersuchenden Verbindungen mit einem Homogenisator in 50 ml einer 0,5%igen Lösung von nichtionischer Hydroxyä thy !cellulose in anquellungsverzögerter Form suspendiert. Mit der erhaltenen 1%igen Suspension wurde in sterilen Reagensgläsern folgende Konzentrationsreihe hergestellt:

0,1%-0,05%-0,01%-0,005%.

Um eine größtmögliche Genauigkeit bei der Verdünnung zu erreichen, wurde für eine sorgfältige Vermischung des Inhalts der Röhrchen Sorge getragen. Zur Verdünnung wurde eine 0,5%ige Lösung der obenge- so nannten Hydroxyäthylcellulose verwendet.

Die so hergestellten Verdünnungen wurden in sterile Glasschälchen gegossen. Die Mengen wurden so gewählt, daß sich in den Schälchen jeweils 6 ml Lösung befanden.

Sofort darauf wurden in jedem Schälchen 10 Filterplättchen (0 etwa 10 mm) auf die Flüssigkeitsoberfläche aufgelegt Die Plättchen saugen sich voll und sinken langsam zu Boden. Die Plättchen wurden etwa 1 Stunde in der Lösung belassen.

Staphylococcus aureus, Pyoceanus fluorescens und Proteus vulgaris wurden in Traubenzuckerbouillon im Verhältnis I : 10 verdünnt. Von Penicillium glaucum, Aspergillus niger, Pullularia pullulans, Sclerophoma pityophila, Saccharomyces cerevisiae und Candida albicans wurden Iwöchige Kulturen abgeschwemmt Von diesen wurden in Nährbouillon ebenfalls 1 :10-Verdünnungen hergestellt

Für die Untersuchung der Hemmwirkung auf Bakterien wurden Nähragarplatten aus 6,9 g Spezialpepton, 5,1 g Natriumchlorid und 13 g Agar-Agar je Liter mit einem Zusatz von Laktose und Bromthymolblau verwendet. Für die Untersuchung der Wirkung auf Hefen und Pilze kamen Sabouraud-Platten zur Anwendung. Je Präparat wurden 10 Sabouraud-Platten und 4 Nälvagarplatten eingesetzt. Von den verdünnten Keirnsuspensionen wurden auf jeder Platte 0,05 ml (1 Tropfen) ausgespatelt Vor der weiteren Behandlung blieben die Platten zum Einziehen der Keimsuspensionen '/2 Stunde stehen. Auf die beimpften Platten wurden nun die Filterplättchen aufgelegt und zwar je Platte und je Kultur einmal die Verdünnungsreihe, d. h. je Platte reihum 5 Plättchen (Sture i).

Zeigt ein Präparat Wirkung, so ist dies an der Bildung eines Hemmhofes zu erkennen. Dies kann bei Bakterien nach 24 Stunden Bebrütung, bei Hefen und Pilzen nach 3tägiger Bebrütung festgestellt werden. Bei den Bakterien kann gleichzeitig die Reinheit der Kultur durch die Laktose-Vergärung und den Farbumschlag des Nährbodens festgestellt werden. Ein sichtbarer Hemmhof wird mit negativem Wachstum bezeichnet, kein Hemmhof mit 3fach positivem Wachstum. Zeigt eine Substanz eine gute Wachstumshemmung in Verbindung mit einem guten Diffusionsvermögen, so kann es vorkommen, daß die höchste Konzentration das Wachstum auf der gesamten Nährbodenoberfläche hemmt und sich deshalb nicht feststellen läßt, bis zu welcher Konzentration die Hemmung stattfindet. Dann muß eine neue Verdünnungsreihe hergestellt werde», deren Filterplättchen einmal oder hödiytens paarweise auf der entsprechenden Platte aufgelegt werden (Stufe 2). Die Ablesung erfolgt wie bei der Stufe 1.

Folgende Verbindungen wurden untersucht:

16 Stunden alte Kulturen von Escherichia coli.

Produkt 1 = S^-Dibenzyl-U^-tetrahydrothiadiazin-

thion-(2)(DE-AS1145 624) Produkt 2 = 3,5-Di-(2-hydroxyethyl)-l,3,5-tetrahydro-

thiadiazinthion-(2) (Archiv der Pharmazie,

296 [1963], S. 770-784) Produkt 3 = 3-Benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-l,3.5-tetrahy-

drothiadiazinthion-(2) (DE-AS 11 49 014) Produkt 4 = S^-Diallyl-U.S-tetrahydrothiadiazin-

thion-(2) (Archiv der Pharmazie, Bd. 293

[I960], S. 961) Produkts = 3,5-Di-(3-methoxypropyl)-l,3,5-tetrahy-

drothiadiazinthion-(2) (Beispiel 1) Produkt 6 = 3,5-Di-(2-methoxyethyI)-1,3,5-tetrahydro-

thiadiazinthion-(2) (Beispiel 2) Produkt 7 = 3,5-Di-(3-ethoxypropyl)-l,3,5-tetrahydro-

thiadiazinthion-(2) (Beispiel 3)

Claims

Patentansprüche; 1. 3,5-Dialkoxyalkyl-l,3,5-tetrahydrothiadiazinthione-(2) der allgemeinen Formel

S=C CH₂

R-O-(CHj)_n-N

N-(CHj)₁₁-O-R

C H₂