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Verfahren zur Herstellung von fungicid wirksamen 2 -Thiono-tetrahydro
-1,3,5 -thiadiazinen Es wurde gefunden, daß man fungicid wirksame 2-Thiono-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine
der allgemeinen Formel
worin die Reste R Wasserstoffatome oder Alkylreste, R1 eine Aralkylgruppe und R1,
einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten, erhält, wenn man in an sich bekannter Weise
entweder a) 1 Mol Schwefelkohlenstoff mit 2 Mol eines Aralkylamins der allgemeinen
Formel R1NH2 und 2 Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel RCHO umsetzt oder b)
1 Mol eines Dithiocarbamats der allgemeinen Formel R1NH - CSS- H3N - R1]+ mit 2
Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel RCHO zur Reaktion bringt oder c) Schwefelkohlenstoff
in Gegenwart eines Alkali-oder Erdalkalihydroxyds oder von Natriumcarbonat mit einem
Aralkylamin der allgemeinen Formel R1NH2 umsetzt und 1 Mol des erhaltenen Alkali-
oder Erdalkalisalzes einer Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel R1NH - CSSH
mit 2 Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel RCHO und 1 Mol eines neutralen Salzes
eines Amins der allgemeinen Formel R1,NH2 reagieren läßt.
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Diese Methoden der Herstellung von 2-Thionotetrahydro-1,3,5-thiadiazinen
sind an sich bekannt (vgl. zum Beispiel Bull. soc. chim., 15, S. 891 [1897]; Liebigs
Annalen der Chemie, 168, S. 228 [1873]; Journ. prakt. Chem., 126, S. 233 [1930];
Journ. chem.
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Soc. (London), 1944, S. 147; britische Patentschriften 554729 und
555795).
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Es wurden aber noch keine 2-Thiono-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine mit
Aralkylgruppen, z. B. Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylgruppen, in 3-Stellung
hergestellt. Gerade diese Verbindungen besitzen aber eine besonders gute fungicide
Wirksamkeit z. B. gegen pathogene Hautpilze, im Gegensatz zu den bisher bekannten
Verbindungen dieser Körperklasse mit aromatischen Resten in 3- und 5-Stellung, die
eine schwache Wirkung haben. 2-Thionotetrahydro-1,3,5-thiadiazine mit aliphatischen
Resten in 3- und 5-Stellung sind zwar auch fungicid wirksam, sie haben aber einen
unangenehmen Geruch und sind nicht genügend beständig, um sie für Arzneimittelzubereitungen
zu verwenden.
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Die 2-Thiono-tetrahydro- 1,3, 5-thiadiazine mit araliphatischen Resten
in 3-Stellung sind dagegen völlig geruchlos, beständig und wenig toxisch. Es sind
schön kristallisierende, farblose Verbindungen. Ihre Wirksamkeit gegenüber pathogenen
Hautpilzen wird in Gegenwart von oberflächenaktiven Stoffen und Serum
nicht
vermindert, wodurch sie bekannten antimykotisch wirksamen Verbindungen, z. B. 3,5-Dibrom-
und 3,5-Dichlor-salicylsäure-2',4'-dichloranilid überlegen sind.
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In der nachfolgenden Tabelle sind die Konzentrationen angegeben,
bis zu denen das Wachstum pathogener Hautpilze (Mikrosporum gypseum) ohne und mit
Zusatz von Serum vollständig gehemmt wird.
| Mit 10% Serum |
| Ohne Serum Mit 10% Serum |
| im Nährboden |
| 5 |
| S=C CH2 |
| -I 1:100000 1:100000 |
| C6H5-CH2-N N-CH2-C6H5 |
| CH2 |
| ySy |
| S=C CH2 |
| / S X 1: 1 000 000 1: 1:1000000 |
| C6H5-CH2-CH2-N N-CH2-CH2-C8H5 |
| \ CHSX |
| 5 |
| S=C CH-CH8 |
| 1:100000 1:100000 |
| C6H5-CH2-N N-CH2-QH5 |
| CH7 |
| CH3 |
| 5 |
| S = C CH2 |
| 1 1:1000000 1: 1000000 |
| ¼H5-CH2-N N-CH3 |
| \CH2 |
| 5 |
| S=C ' CH2 |
| 1:1000000 1:1000000 |
| C6Ha-CH-CH2-N N-CH3 |
| \CH,/ |
| 3,5-Dibrom-salicylsäure-2',4'-dichloranilid 1:100000 1: 50000 |
| 3,5-Dichlor-salicylsäure-2',4'-dichloranilid 1:100 000 1: 500(x) |
Bei der Testung der Verfahrensprodukte und der Vergleichssubstanzen auf ihre Wirksamkeit
gegen pathogene Hautpilze wurde die folgende Methodik angewendet: Aus einer 10%igen
Glykollösung der Substanzen wurde mit steriler Kochsalzlösung eine Verdünnungsreihe
hergestellt. 1 ml jeder Verdünnung wurde mit 9 ml Spezialnährboden, bestehend aus
Malzextrakt, Agar, Glycerin, Kochsalz und Pepton, ps 7,0 bis 7,2, in einer Petrischale
gut gemischt und diese im Trockenschrank getrocknet. Die Platten wurden anschließend
mit einer 24 Stunden alten Pilzkultur beimpft und bei 22"C 4 Wochen im Brutschrank
inkubiert. Die Testungen der Verbindungen bei Gegenwart von
Serum wurden so durchgeführt,
daß dem Nährboden 10% Hammelserum zugesetzt wurde.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Für das darin angegebene Verfahren zur Herstellung der Dithiocarbamate
der allgemeinen Formel R1NH - CSS- H8N - R,I+ wird kein Schutz beansprucht.
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Beispiel 1 2Thiono3, 5-dibenzyl-tetrahydro- 1,3,5-thiadiazin a) 10,7
Teile Benzylamin werden in 50 Teilen Alkohol gelöst, mit 26 Teilen 280/0igem" Formall
versetzt
und die Mischung 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend werden 4
Teile Schwefelkohlenstoff zugegeben, die Mischung 10 Minuten gerührt und dann noch
1/2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach beendeter Reaktion bilden sich beim Abkühlen
weiße Nadeln; Ausbeute: 11,5 Teile (73O/o); F. 101 bis 102"C (aus Alkohol). b) Zu
80 Teilen Schwefelkohlenstoff in 800 Teilen Methanol werden unter Rühren bei 20
bis 25"C 224 Teile Benzylamin zugetropft. Gegen Ende des Zutropfens entsteht ein
dicker Kristallbrei. Anschließend werden 460 Teile 300/0ges Formalin langsam bei
20 bis 25"C zugegeben, wobei dicke Ö1-tröpfchen entstehen. Beim Anwärmen emulgiert
sich das Ö1 langsam, bei 50"C scheidet sich wieder Ö1 ab, das beim Animpfen in Kugeln
erstarrt. Man rührt noch 20 Minuten bei 60"C nach, kühlt ab und wäscht das abgesaugte
Produkt schließlich mit 700/0igem Methanol nach. Man löst es dann in 250 Teilen
Aceton und gießt die Lösung heiß in 800Teile auf 60"C erwärmtes Methanol. Beim Abkühlen
der Lösung kristallisiert das reine Produkt aus. Ausbeute: 246 Teile (70 O/o).
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Beispiel 2 2-Thiono-3, 5-bis-(phenyläthyl)-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin
Die Herstellung erfolgt nach der im Beispiel 1, b) angegebenen Arbeitsweise. Man
beobachtet am Ende der Zugabe von p-Phenyläthylamin gelbe Blättchen, die bei Zugabe
von Formalin erst in ein braunes Öl übergehen, das sich dann allmählich wieder löst.
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Beim Erwärmen auf 50"C verschwindet es ganz. Die entstandene gelbe
Emulsion scheidet bei Erwärmen auf 60"C ein braunes Ö1 ab, das dann bald zu kleinen
kristallinen Kugeln erstarrt. Ausbeute 750/o; F. 107" C (aus Aceton-Methanol).
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Beispiel 3 2-Thiono-3-benzyl-5-methyltetrahydro-1,3,5-thiadiazin
13 Teile Soda werden in 50 Teilen Wasser gelöst und unter Rühren 13,5 Teile Benzylamin
sowie 9,6 Teile Schwefelkohlenstoff zugegeben. Man läßt 2 Stunden bei 20 bis 30"C
weiterrühren, verdünnt mit Wasser und tropft dann 25 Teile einer 300/0eigen Formalinlösung
zu. Nachdem von einer kleinen Menge einer öligen Verunreinigung abfiltriert worden
ist, tropft man eine mit Schwefelsäure neutralisierte Lösung von 13,5 Teilen 300/,im
Methylamin zu und rührt so lange, bis das emulgierte Produkt flocklg ausfällt; Ausbeute:
700/o; F. 102"C (aus Methanol).
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Beispiel 4 2-Thiono-3 ,5-dibenzyl-4,6-dimethyl-dihydro-1,3,5-thiodiazin
250Teile Methanol und 20 Teile Schwefelkohlenstoff werden unter Eiskühlung bei 20
bis 25"C mit 56 Teilen Benzylamin versetzt. Dann wird eine wäßrige Lösung von 22
Teilen Acetaldehyd zugetropft und einige Zeit nachgerührt. Das sich zunächst ölig
abscheidende Produkt wird mit wenig Aceton gelöst und kristallisiert nach Zugabe
von Methanol aus; Ausbeute: 70 °/0, F. 113"C.
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Beispiel 5 2-Thiono-3-phenyläthyl-5-methyl-tetrahydro-1 ,3,5-thiadiazin
Zu einer Lösung von 10,6 Teilen Soda in 40 Teilen Wasser werden unter Rühren 12,1
Teile ß-Phenyläthylamin und danach 7,6 Teile Schwefelkohlenstoff zugegeben. Nach
einstündigem Nachrühren wird mit 30 Teilen Aceton verdünnt, abermals 1 Stunde nachgerührt,
mit 200 Teilen Wasser und 60 Teilen Aceton versetzt und 20 Teile einer 300/0eigen
Formalinlösung zugegeben. Man filtriert von einer kleinen Menge einer ölig ausgeschiedenen
Verunreinigung und tropft eine mit 2n-Schwefelsäure neutralisierte Lösung von 10,5
Teilen 300/0im Methylamin zu. Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt und aus
Aceton nach Zugabe von wäßrigem Methanol umkristallisiert; Ausbeute: 69°/o; F. 112"C.