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Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidinen Es sind
bereits einige Vertreter aus der Reihe der 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidine, die in
1- und in 4-Stellung gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenylreste
enthalten. bekannt. jedoch zeigen diese Verbindungen im Tierversuch keine antiphlogistische
Wirksamkeit.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen
der allgemeinen Formel I
worin R einen Phenylrest. in dem mindestens 2 Wasserstoffatome durch Halogen. niedermolekulare
Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sind oder einen Naphthylrest und R1 einen Phenylrest
in dem gegebenenfalls ein Wasserstoffatom durch Halogen.
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Hydroxy. Methyl einen niedermolekularen Alkoxy-oder einen Benzyloxyrest
substituiert ist. bedeutet. durch Ringschlußreaktion aus Phenylhydrazinen bzw. entsprechenden
Derivaten oder durch Umwandlung von Heterocyclen. die die Hydrazingruppierung im
Ringsystem enthalten. indem man a) reaktionsfähige Derivate von Semicarbazidcarbonsäuren
der Formel II oder II a
mit alkalischen Mitteln behandelt oder in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzt
oder b) Semicarbazide der Formel III oder III a R - NH - NH - CO - NH - R1 (III)
mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure umsetzt oder
c) reaktionsfthige Derivate
von Phenylhydrazin-N'.N2-dicarbonsäuren der Formel IV
mit Aminen der Formel V H2N - R1 (V) umsetzt oder d) reaktionsfähige Derivate von
Phenylhydrazin-N1- oder N2-monocarbonsäuren der Formeln VI oder VI a
R-NH-NH-COOH (VIa) mit reaktionsfähigen Derivaten von Carbaminsäuren der Formel
Va HOOC - NH - R1 (N'a) oder in Gegenwart von reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure
mit Aminen der Formel V umsetzt oder e) Phenylhydrazine der Formel R - NH -in Gegenwart
von reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure mit Aminen oder Carbaminsäurederivaten
der Formeln V und Va umsetzt oder
f) in Thiotriazolidinen der Formel
VII
das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt oder g) Triazolidine der Formel
VIII
mit Aminen der Formel V umsetzt oder h) Oxdiazolonderivate der Formel IX
| N C- Alkyl |
| R - N3 10 (Ix |
| RN3 lO (IX) |
| C2y |
| II |
| o |
mit Aminen der Formel V umsetzt oder i) Phenylhydrazine der Formel R - NH NH mit
reaktionsfähigen Derivaten von Anilin-N.N-dicarbonsäuren der Formel X
umsetzt und gegebenenfalls in den Reaktionsprodukten vorhandene Benzyloxygruppen
in an sich bekannter Weise in freie Hydroxygruppen überführt und die Reaktionsprodukte
der angegebenen Formel 1 gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen
Basen zu den entsprechenden Salzen umsetzt.
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Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen z.
B. solche Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis X in Betracht. in denen der
Phenylrest R durch Halogenatome. wie Fluor.
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Chlor. Brom oder Jod. insbesondere Chlor und Brom. Alkylreste. vorzugsweise
solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. wie Methyl. Äthyl. Propyl.
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Isopropyl. Butyl. Isobutyl. sek.-Butyl. tert.-Butyl. n-Pentyl. Isoamyl
und oder durch Alkoxygruppen. vorzugsweise solchen. deren Alkylteil den vorstehend
auígeführten Alkylresten entspricht. substituiert ist bzw. solche. in denen R einen
1- oder 2-Naphthylrest darstellt und R1 einen Phenyl-.
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Halogenphenyl-. Hydroxyphenyl- Tolyl-. Alkoxyphenyl-. vorzugsweise
einen solchen. in dem die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. z. B.
Methoxy. Athoxy. Propoxy. Butoxy, tert.-Butoxy und Benzyloxy. bedeutet.
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Die Substituenten der allgemeinen Formel I können beispielsweise
folgende Bedeutung haben: R: 3.4-Dimethoxyphenyl. 3-Methoxy4-äthoxy- oder iso butoxyphenyl.
3-Methoxy-4-n-propoxy- oder isopropoxyphenyl. 2.4.6 - Trimethylphenyl. Penta-
methylphenyl.
2 - Methyl -4-chlorphenyl. 3.4.5 - Trimethoxyphenyl. 2-Methyl-4-fluorphenyl. 3-Methvl-4-butoxyphenyl.
2-Chlor-4-methoxyphenyl. 3-Jod-4 - methylphenyl-, 3 - Brom - 5 - isopropylphenyl,
4 - Chlor - 2.5 - dimethoxy- oder diäthoxypheny!.
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2,5 - Dimethoxy - 3.4 - dimethylphenvl. 2.5 - Dichlorphenyl. Naphthyl-(l)-
oder -(7).
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R1: o-. m- oder p-Chlorphenyl. Fluorphenyl.
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Bromphenyl, Jodphenyl. Methoxyphenyl. Äthoxyphenyl. n-Propoxyphenyl.
Isopropoxyphenyl. n-Butoxyphenyl. Isobutoxyphenyl. sek.-Butoxyphenyl.
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Hydroxyphenyl, Benzyloxyphenyl. (m - Methoxybenzyloxy)-phenyl. Methylphenyl.
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Im einzelnen seien z. B. folgende. in Form reaktionsfähiger Derivate
als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung in Betracht kommende Semicarbazidderivate
der FormelnII und II a auf geführt: - oder 2 - (2,3 - Dimethoxyphenyl) - 4 - (p
- chlorphenyl) - semicarbazid - carbonsäure - (1). 1- oder 2-(3-Methoxy-4- äthoxyphenyl)-4-(p-äthoxyphenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l).
1- oder 2 -(4-Chlor-2-metoxyphenyl)-4-(m-methylphenyl)-semicarbazidcarbonsäure-(l),
1- oder 2- {Naphthyl -(1)- oder (2)J - 4 - (o - äthoxyphenyl) - semicarbazid - carbonsäure-(
1). 1 - oder 2-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-4- (p -hydroxyphenyl) - semicarbazid -carbonsäure-
1), 1- oder 2 - (2.4 - Dichlorphenyl) - 4 - (2 - benzyloxyphenyl) - semicarbazid
- carbonsäure - (1). 1- oder 9 -(2.5-Dimethoxy-3.4-dimethylphenyl )-4-(p-butoxyphenyl
)-semicarbazid-carbonsäure-( 1).
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Als Ausgangsstoffe. die den angegebenen Formeln III und III a entsprechen.
kommen solche Semicarbazide in Betracht. die den vorstehend genannten Semicarbazid-carbonsäuren
zugrunde liegen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann in weiten Grenzen variiert und
den jeweiligen Verhältnirsen angepaßt werden. So kann es mitunter zweckmäßig sein.
die Reaktion in Gegenwart von alkalischen Mitteln, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallen.
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-hydroxyden. -carbonaten. -alkoholaten. -hydriden oder -amiden. durchzuführen.
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Im folgenden werden die Verfahrensvarianten a) bis i) ausführlicher
beschrieben: a) Als funktionelle reaktionsfähige Derivate von Semicarbazid-carbonsäuren
der Formeln II oder II a eignen sich besonders die Ester mit niedrigmolekularen
Alkoholen oder mit Phenolen. Die Ringschlußreaktion wird zweckmäßig durch Behandlung
mit alkalischen Mitteln durchgeführt. wobei man in Gegenwart von Wasser oder organischen
Lösungsmitteln. insbesondere von Alkoholen. z. B. Methanol oder Äthanol. oder von
Dialkylformamiden. wie Dimethylformamid. arbeiten kann. Als alkalische Mittel eignen
sich insbesondere Alkalihydroxyde.
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Erdalkalihydroxyde oder Alkalialkoholate: es können jedoch auch andere
basische Mittel. wie Alkali-oder Erdalkalicarbonate. Ammoniak oder organische Basen
verwendet werden. Der Ringschluß erfolgt in manchen Fällen bereits bei Raumtemperatur,
doch ist es im allgemeinen zweckmäßig. erhöhte Temperaturen anzuwenden. Vorteilhatl
arbeitet man bei der Siedetemperatur des verwendeien Lösungsmittels. Die gebildeten
3.5-Dioxo- i 3.4-triazolid ne besitzen sauren Charakter und fallen daher als Salze
an. Zur Aufarbeitung werden die Verfahrenserzeugnisse zweckmäßig durch Behandeln
mit organischen oder anorganischen Säuren in die freien
Verbindungen
übergeführt und durch Umkristallisieren oder Ausfällen aus alkalischer Lösung gereinigt.
Man kann die Ringschlußreaktion auch ohne Verwendung alkalischer Mittel durchführen;
in diesem Falle sind erhöhte Temperaturen. zu bs Temperaturen über 80 C. in vielen
Fällen auch über 150t'C. erforderlich. Man arbeitet in diesem Fall zweckmäßig ohne
Lösungsmittel und reinigt die erhaltenen Reaktionsprodukte zunächst durch Aufnehmen
in Alkali. wodurch entstandene neutrale Nebenprodukte abgetrennt werden können.
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Die reaktionsfähigen Derivate der Semicarbazidcarbonsäuren können
nach bekannten Methoden. z. B. aus entsprechenden Phenylhydrazin-Nl.N2-dicarbonsäure-
Derivaten wie Phenylhydrazin- N-car bonsäureester - N' - carbonsäure - halogeniden
durch Umsetzung mit entsprechenden Anilinderivaten oder aus entsprechenden Phenylhydrazin-monocarbonsäure-Derivaten
durch Umsetzung mit entsprechend substituierten Phenylisocyanaten. hergestellt werden.
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Im allgemeinen ist es nicht erforderlich. die genannten Semicarbazid
- carbonsäure- Derivate zu isolieren oder zu reinigen. Man kann sie in dem Reaktionsgemisch.
in dem sie gebildet werden bzw. als Rohprodukt direkt durch Behandeln mit Alkali
oder durch Erhitzen zu den gewünschten 3.5-Dioxo-1,2,4-triazolidinen umsetzen. Auch
kann man beide Arbeitsweisen miteinander kombinieren und z. B. das betreffende Semicarbazid-carbonsäure-Derivat
zunächst in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzen und anschließend mit alkalischen
Mitteln behandeln. b) Die Uberführung der Ausgangsverbindungen der Formeln III und
III a in die gewünschten 3,5-Dioxo-1.2.4-triazolidine ist der vorstehend geschilderten
Umsetzung ähnlich. Auch diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt
nach grundsätzlich bereits bekannten Methoden. Man kann die Reaktion z. B. in Gegenwart
oder unter Ausschluß eines Lösungsmittels durchführen. wobei die Reaktionstemperatur
des eingesetzten Kohlensäurederivats abhängt. Als Lösungs-oder Verteilungsmittel
seien beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol,
genannt. Verwendet man z. B. als Kohlensäurederivat Phosgen. so kann der Triazolidinringschluß
durch Erwärmen in Benzol Toluol herbeigeführt werden. während man z. B. bei Verwendung
von Harnstoff als Umsetzungskomponente zweckmäßig in der Schmelze bei Temperaturen
über 1500C arbeitet. c) Als Phenylhydrazin - N1.N2 - dicarbonsäure-Derivate der
Formel IV kommen z. B. deren Halogenide, Ester mit niedermolekularen Alkoholen bzw.
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Phenolen oder Amide in Frage. Die Amine der Formel V können dabei
auch in Form ihrer mineralsauren Salze eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt
unter ähnlichen Bedingungen wie unter a) und b) beschrieben. d) Unter ähnlichen
Bedingungen reagieren reaktionsfähige Derivate von Phenylhydrazin-N1- oder -N2-monocarbonsäuren
der Formeln VI und VI a, wie Ester. Amide oder Halogenide. mit Aminen der Formel
V oder mit reaktionsfähigen Derivaten von Carbamblsäuren der Formel Va. Als letztere
kommen z. B. Phenylharnstoffe. Phenylisocyanate.
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Phenylcarbaminsäureester oder Phenylcarbaminsäurechloride in Betracht.
e)
Unter ähnlichen Bedingungen reagieren auch Phenylhydrazine der Formel R - NH - NH2
mit Aminen oder Carbaminsäurederivaten der Formeln V und Va, wobei man auch entsprechende
Salze anorganischer oder organischer Säuren verwenden kann. Als reaktionsfähiges
Kohlensäurederivat eignet sich beispielsweise Harnstoff: die optimalen Reaktionstemperaturen
liegen zwischen 180 und 2209C. f) Der Austausch des Schwefelatoms in Thiotriazolidinen
der Formel VII durch Sauerstoff ist ebenfalls eine in Anwendung auf andere Ausgangsstoffe
bereits grundsätzlich bekannte Reaktion. Man verwendet hierzu zweckmäßig ein Oxydationsmittel.
wie Kaliumpermanganat. das in der Kälte rasch auf ein z. B. in wäßrigem Alkali gelöstes
Thiotriazolidin einwirkt. Die Reaktion wird vorteilhaft durch mäßiges Erwärmen zu
Ende geführt und die Reaktionslösung nach Absaugen von dem entstandenen Mangandioxyd
in üblicher Weise aufgearbeitet. Man kann den Schwefel auch mit Hilfe eines Schwermetalloxyds.
wie Quecksilberoxyd, durch Sauerstoff ersetzen und arbeitet hierbei zweckmäßig in
einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Cumol oder Cymol. unter
Anwendung von Temperaturen über 100"C. vorzugsweise um 150'C. wobei die Umsetzung
gegebenenfalls im Druckgefäß durchgeführt werden muß. g), h) Die in l-Stellung substituierten
Triazolidine der Formel VIII sowie die Oxdiazolonderivate der Formel IX können unter
ähnlichen Bedingungen wie bei a) und b) beschrieben mit den betreffenden Aminen
zur Reaktion gebracht werden. i) Als reaktionsfähige Derivate von Anilin-N.N-dicarbonsäuren
der Formel X kommen vorzugsweise die Ester niedrigmolekularer Alkohole in Frage;
doch können auch z. B. Phenolester, Esteramide oder Diamide verwendet werden. Die
Reaktion mit Phenylhydrazinen der Formel R - NH - NH2 wird zweckmäßig in Gegenwart
eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol, und unter
Verwendung eines alkalischen Mittels durchgeführt, jedoch kann man auch ohne Lösungsmittel
arbeiten. Als alkalische Mittel eignen sich z. B.
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Alkali- oder Erdalkalimetalle. -hydroxyde. -carbonate. -alkoholate,
-hydride oder -amide, die in katalytischen. äquivalenten oder überschüssigen Mengen
eingesetzt werden können.
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In den Verfahrenserzeugnissen gegebenenfalls vorhandene Benzyloxyreste
können z. B. durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium in Hydroxygruppen übergeführt
werden.
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Die Reaktionsprodukte werden von neutralen Nebenprodukten oder nicht
umgesetztem Ausgangsmaterial vorteilhaft durch Behandeln des Reaktionsgemisches
mit wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Alkali. worin die 3,5-Dioxo- 1 .2,4-triazolidine
zumeist leicht löslich sind. abgetrennt. wobei gegebenenfalls die Ringschlußreaktion
vervollständigt wird.
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Aus der alkalischen Lösung erhält man dann beim Ansäuern mit anorganischen
oder organischen Säuren die freien 3,5-Dioxo-l,2,4-triazolidine, die in der Regel
in kristalliner Form anfallen und in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren
aus einem geeigneten Lösungsmittel, gereinigt werden können.
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Sie können in üblicher Weise mit Hilfe von anorganischen und organischen
Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
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Als anorganische Basen seien beispielsweise genannt: Alkali- oder
Erdalkalihydroxyde. vorzugsweise Natriumhydroxyd. Magnesiumhydroxyd und Calciumhydroxyd.
Als organische Basen eignen sich insbesondere aliphatisch substituierte Amine, s1-Dimethylaminoäthanol.
l, - Diäthylaminoäthanol. Diithanolamin. Triäthanolamin. Diäthanolmethyl-Anilin
u. a. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben besonders Alkali- und
Erdalkalisalze Bedeutung, die in den meisten Fällen in Wasser loslich sind und deren
Lösungen einen physiologischen pH-Wert aufweisen.
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Die Verfahrenserzeugnisse sind wcrtvolle Heilfiitlel. Sie besitzen
antiphlogistische Eigenschaften. zeigen aber auch z. B. analgetische. blutdruckenkende
sowie (coronar-) gefäßerweiternde Wirksamkeit und zeichnen sich im allgemeinen durch
ihre gute physiologische Verträglichkeit aus. So zeigt z. B. das 1-(2,5-Dimethoxy-4-chlorphenyl)-4-phenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-Natriumsalz
im Aerosoltest an der Rattenpfote bei einer Dosierung von 600 mg kg s. c. eine deutliche
antiphlogistische Wirkung. Die LDso beträgt an der Maus bei intravenöser Applikation
etwa 1250 mg/kg, woraus sich eine beachtliche therapeutische Breite des Präparates
ergibt.
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Beispiel 1 a) Eine Lösung von 20,0 g 2-Naphthylhydrazin--carbonsäuremethylester-α-carbonsäurechlorid
vom Schmelzpunkt 123 bis 124°C in 100 ccm Äthanol wird mit einer Lösung von 19.7
g p-Phenetidin in 100 ccm Athanol versetzt und die Mischung 1 Stunde auf 50 bis
70 ° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird nach der Zugabe von 100 ccm 2 n-Natrsnlauge
I Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Er kalten verdünnt man die Reaktionslösung
mit 300 ccm Wasser und säuert mit Salzsäure an. Der erkaltete Niederschlag wird
unter Verwendung von Kohle aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 19.3 g 1- [Naphthyl-
(2)]-4-(p-äthoxyphenyl)- 3,5 -dioxo-l.2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt 194 bis 196-
C. b) Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man 3,8 g 2-[Naphthyl-(2)]-4-(p-äthoxyphenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(1)-methylester
vom Schmelzpunkt 183 bis 185°C mit einer Lösung von 0,6 g Natriummethylat in 60
ccm Methanol 15 Minuten zum Sieden erhitzt und die Reaktionslösung nach der im Beispiel
1 a angegebenen Arbeitsweise aufarbeitet. c) Äquimolare Mengen 3-Naphthylhydrazin-hydrochlorid
und p-Phenetidin werden in einer Stickstoffatmosphäre mit der berechneten Menge
Harnstoff 5 Stunden auf 190 bis 200°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem
Abkühlen in einer Mischung von Methanol und ' n-Natronlauge aufgenommen. die Lösung
mit so vlel Wasser verdünnt, bis die weitere Zugabe von Wasser keine Trübung mehr
verursacht und mit Kohle abgesaugt. AÜs dem Filtrat erhält man durch Ansäuern das
1-[Napththyl-(2)]-4-(p-äthoxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, das nach mehrmaligen
Umkristallisieren aus Äthanol bei 194 bis 396-C schmilzt. d) Man rhäit die gleiche
Verbindung. werden man äquimolare Mengen 3 - INaphthyi-iZ;7---methoxy 1 ,3.4-oxdiazolon-(2)
vonl Schmei punüt. i7 b. 98°C und p-Phenetidill 412 Stunden auf 1 bis 210°C C
erhitzt
und das Reaktionsprodukt nach der im Beispiel 1 c beschriebenen Arbeitsweise isoliert.
e) 4.3 g 2 - Naphthylhydrazin - 8 - carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 149
bis 151 ° C werden mit 3.9 g (p-Äthoxyphenyl)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt
98 bis 99'C mehrere Stunden erhitzt. indem man die Temperatur allmählich von 150
auf 200 C ansteigen läßt. Man nimmt das Reaktionsprodukt in wäßrig-alkoholischer
Natronlauge auf und trennt neutrale oder basische Bestandteile durch Absaugen und
Ausäthern ab. Aus der alkalischen Lösung wird das Triazolidinderivat in der vorstehend
erläuterten Weise Isoliert. f) Erhitzt man äquimolare Mengen 2-Naphthylhydrazin
und p-Äthoxyanilin-N.N-dicarbonsäure-didiäthylester vom Schmelzpunkt 68 bis 70°C
C in siedendem Xylol in Gegenwart von Natriummethylat. das in katalytischer oder
überschüssiger Menge abgewandt werden kann, so wird Äthanol abgespalten. und man
erhält nach dem Aufnehmen des Reaktionsproduktes in Wasser und Ansäuern das 1 -
[Naphthyl - (2)] -4 - (p - äthoxyphenyl) -3.5- dioxo-1,2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt
194 bis 196-C (aus Äthanol).
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Das Natriumsalz erhält man durch Eindampfen einer mit der berechneten
Menge Natronlauge neutralisierten methanolischen Lösung als farbloses Pulver. das
in Wasser mit praktisch neutraler Reaktion löslich ist Beispiel 2 a) Aus 78.6 g
2 - Methyl - 4 - methoxy - phenylhydrazin-ß- carbonsäure - äthylester - a - carbonsäurechlorid
vom Schmelzpunkt 93 bis 95°C und 27.5 g p-Phenetidin erhält man nach der im Beispiel
1 a angegebenen Arbeitsweise 29,2 g 1 - (2 - Methyl-4-methoxyphenyl)-4-(p-äthoxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
vom Schmelzpunkt 167 bis 1700C (aus Äthanol). b) In analoger Weise erhält man unter
Verwendung von p-Chloranilin an Stelle von p-Phenetidin das 1 -(2 - Methyl - 4-
methoxyphenyl) - 4 - (p - chlorphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt
181 bis 183°C (aus Äthanol).
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In analoger Weise werden folgende Triazolidinderivate erhalten: c)
Aus 4 - Chlor - 2.5 dimethoxyphenylhydrazinß- - carbonsäure - methylester - a -
carbonsäure - chlorid vom Schmelzpunkt 120 bis 121 0C und Anilin das 1-(4-Chlor-2,5-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-3,5-dioxo-1,2.4-triazolidin
vom Schmelzpunkt 230 bis 232°C (aus Äthanol). d) Aus 4 - Chlor -2,5- dimethoxyphenylhydrazinß
- carbonsäure - methylester - α -carbonsäurechlorid und p-Phenetidin das 1-(4-Chlor-2,5-dimethoxyphenyl)
- 4 - (p - äthoxyphenyD - 3,5-dioxo-1,2,4- triazolidin, Schmelzpunkt 188 bis 191°C
(aus Alkohol). e), f). g) Aus 3-Chlor-4-n-butoxy-5-methylphenylhydrazin - @ - carbonsäuremethylester
- a - carbonsäurechlorid vom Schmelzpunkt 95 bis 97C und Anilin das 1 - (3 - Chlor
-4- n - butoxy - 5 - methylphenyl)-4-phenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin. Schmelzpunkt
165 bis 167°C (aus Alkohol). Das gleiche Phenylhydrazinderivat reagiert unter den
angegebenen Be-Bedingungen mit p-Phenetidin unter Bildung des 1-(3-Chlor-4-n-butoxy-5-methylphenyl)-4-(p-äthoxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
vom Schmelzpunkt
180 bis 181°C (aus Alkohol). mit p-n-Butoxyanilin
unter Bildung von 1-(3-Chlor-4-n-butoxy-5 - methylphenyl) - 4- (p - n -butoxyphenyl)
- 3.5 -dioxo-1,2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt 155 bis 157°C.
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Beispiel 3 a) 12.8 g 3,4-Dimethyl-phenylhydrazin-ß-carbonsäure -
methylester - a - carbonsäure - chlorid vom Schmelzpunkt 101 bis 103°C werden mit
10,9 g 4-Amino-phenol analog der im Beispiel 1 a beschriebenen Verfahrensweise umgesetzt.
Man erhält 10,5 g 1-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(p-hydroxyphenyl)-3,5 -dioxo- 1 .2.4-triazolidin
vom Schmelzpunkt 221 bis 223°C (aus Alkohol-Wasser). b) 20 g 2-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(p-benzyloxyphenyl)
- semicarbazid - carbonsäure - (1) - methylester vom Schmelzpunkt 161 bis 163°C
werden mit einer Mischung von 30 ccm 2 n-Natronlauge und 200 ccm Methanol 5 Minuten
auf dem Dampfbad erhitzt.
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Die Reaktionslösung wird mit 200 ccm Wasser verdünnt, mit Salzsäure
angesäuert. der so erhaltene Niederschlag abgesaugt und nach dem Waschen mit Wasser
und Trocknen aus Äthanol umkristallisiert.
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Man erhält 12.2g l-(3.4-Dimethylphenyl)-4(p-benzyloxyphenyl) - 3,5
- dioxo - 1.2.4 - triazolidin vom Schmelzpunkt 174 bis 1760 C. 3.9 g dieser Verbindung
werden in einer Mischung von 10 ccm 1 n-Natronlauge und 50ccm Methanol gelöst und
mit Palladium bei Zimmertemperatur und schwachem Wasserstoffüberdruck hydriert.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt. das Filtrat
eingedampft. der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Schwefelsäure
angesäuert. Man erhält 1,8 g des im Beispiel 3 a beschriebenen 1-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(p-hydroxyphenyl)-3.5-dioxo-
1,2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt 221 bis 223°C (aus Alkohol).
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Beispiel 4 Das aus 3.4-Dimethyl-2.5-dimethoxyanilin durch Diazotieren
und Reduktion des Diazoniumsalzes mit Zinn(II)-chlorid in üblicher Weise hergestellte
Phenylhydrazinderivat wurde als Rohprodukt mit p-Äthoxyphenylisocyanat zum 1-(3,4-Dimethyl-2,5-dimethoxyphenyl)-4-(p-äthoxyphenyl)-semicarb-
azid
umgesetzt und dieses mit überschüssigem Harnstoff 5 Stunden auf 190 bis 200°C erhitzt.
Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches entsprechend der im Beispiel 1 c beschriebenen
Methode wurde das 1-(3,4-Dimethyl-2,5-dimethoxyphenyl)-4-p-äthoxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
vom Schmelzpunkt 180 bis 181°C (aus 700loigem Alkohol) erhalten.
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Beispiel 5 a) Eine Mischung von 32.3 g 4-Chlor-2.5-dimethoxyphenylhydrazin
-iJ-carbonsäure-methylestera-carbonsäure-chlorid vom Schmelzpunkt 120 bis 121°C,
10,7 g p-Aminotoluol, 12.1 g N,N-Dimethylanilin und 250 ccm Alkohol wird 1 Stunde
auf 50 bis 70°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 100 ccm 2 n-Natronlauge
so lange auf dem Dampfbad erhitzt. bis eine Probe der Reaktionslösung beim Verdünnen
mit Wasser praktisch klar bleibt. Man verdünnt nun die Reaktionslösung mit 250 ccm
Wasser und fällt das entstandene Triazolidin durch Ansäuern aus. Das Produkt wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen. getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert. Es
werden 25.7 g 1-(4-Chlor-2.5-dimethoxyphenyl)-4-p-tolyl-3.5-dioxo- 1.2.4-triazolidin
vom Schmelzpunkt 220 bis 222°C erhalten. b) In analoger Weise erhält man aus 2-Naphthylhydrazin
- - carbonsäuremethylester - a - carbonsäurechlorid vom Schmelzpunkt 123 bis 124°C
und 3 Bromanilin das 1 - [Naphthyl - (2)] - 4 - (m - bromphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
vom Schmelzpunkt 250 bis 254°C (Zersetzung) (aus Alkohol). c) Das gleiche Naphthylhydrazinderivat
reagiert mit p-Toluidin unter Bildung des l-[Naphthyl42)]-4-(p-methylphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
vom Schmelzpunkt 200 bis 202°C (aus Methanol).
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In der nachstehenden Tabelle sind die im Aerosoltest an der Rattenpfote
erhaltenen Prüfungswerte des neuen Verfahrenserzeugnisses 1 -(2,5-Dimethoxy-4-chlorphenyl)4phenyl-3,5-dioxo-1,2,Striazolidin
(I) den entsprechenden Werten der bekannten Antiphlogistika Natriumsalicylat (11)
und Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon (III) gegenübergestellt. Jedes Prüfungspräparat
wurde an zehn Ratten getestet, die jeweils fünf Achtel der LDso der Verbindungen
subcutan erhielten.
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Tabelle 1
| Schwellungszunahme der Rattenpfote |
| Nr. Prüfungspräparat Toxizität (LD5o) i. v. in Prozent nach |
| 3 Stunden 6 Stunden 24 Stunden |
| I) 1 -(2,5-Dimethoxy-chlorphenyl)- |
| 4-phenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin- |
| Natriumsalz .................. I250 mglkg 9 25 60 |
| II) Natriumsalicylat ................ 500 mg/kg 19 45 67 |
| III) Dimethylamino-phenyl-dimethyl- |
| pyrazolon ..................... . 160 mg/kg 9 27 72 |
Auch gegenüber dem aus der deutschen Patentschrift 1 103 342 bekannten 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-propyl-1
2.4-triazolidin zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine überlegene
antiphlogistische Wirkung. Im Udemtest an der Ratte wurde nach Reizung der Rattenpfote
mit Aerosile die Schwellungszunahme der gereizten
Pfote ermittelt, die sich bei mit
der bekannten Substanz bzw. einem der in der folgenden Tabelle aufgeführten, erfindungsgemäß
hergestellten Verfahrensprodukt behandelten Tieren ergab. Weiterhin wurde die durch
Aerosil hervorgerufene Pfotenschwellung von nicht mit einem Triazolidin behandelten
Ratten bestimmt (Kontrollversuch). Die Verabreichung
der rriazolidine
erfolgte intraperitoneal in Mengen von jeweils 300 mgXkg Ratte. Die in der folgenden
Tabelle in Prozent angegebenen Schweliungswerte stellen Mittelwerte aus an jeweils
zehn Versuchstieren vorgenommenen Messungen dar. Die
Verfahrenserzeugnisse wurden
jeweils als Na-Salze eingesetzt. Die Schwellungswerte wurden auf die bei unbehandelten
Tieren beobachteten Werte (= 1000/0) bezogen.
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Tabelle II
| Schwellung |
| in Prozent |
| Lfd. Beispiel (bezogen auf |
| R R1 |
| Nr. Nr. unbehandelte |
| Kontroll- |
| tiere = 100%) |
| 1 2 c 2,5-Dimethoxy-4-chlor-phenyl Phenyl 77 |
| 2 | 2 b 2-methyl-4methoxy-phenyl 4-Chlorphenyl 77 |
| 3 1 Naphthyl-(2) 4-Äthoxyphenyl 72 |
| 4 3 a 3,4-Dimethylphenyl 4-Hydroxyphenyl 75 |
| 5 2 a 2-Methyl-4-methoxyphenyl 4-Äthoxyphenyl 80 |
| 6 2 d 4-Chlor-2,5-dimethoxyphenyl 4-Äthoxyphenyl 79 |
| 7 2 e 3-Chlor-4-n-butoxy-5-methylphenyl Phenyl 82 |
| 8 1 2 f 3-Chlor-4-n-butoxy-5-methylphenyl 4-Äthoxyphenyl 81 |
| 9 2 g 3-Chlor-4-n-butoxy-5-methylphenyl 4-n-Butoxyphenyl 81 |
| 10 3 b 3,4-Dimethylphenyl 4-Benzyloxyphenyl 86 |
| 11 4 2,5-Dimethoxy-3,4-dimethylphenyl 4-Äthoxyphenyl 81 |
| 12 5 a 2,5-Dimethoxy-4-chlorphenyl 4-Methylphenyl 80 |
| 13 5 b Naphthyl-(2) 3-Bromphenyl 85 |
| 14 5 c Naphthyl-(2) 4-Methylphenyl 79 |
| vergleichsubstanz 1,2-Diphenyl-4-n-propyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
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Die geringere Schwel lungszunahme der verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen im
Vergleich zu dem bekannten 1,2-Diphenyl-4-n-propyl-3,5-dioxo-.2.4-triazolidin zeigt.
daß sie eine stärkere antinhlogistische Wirksamkeit haben als die bekannte Verbindung.
Hervorzuheben ist ferner die Wasseriöslichkeit der zur Salzbildung fähigen Verfahrensprodukte.
die im Gegensatz zu dem wasserunlöslichen 1,2-Diphenyl-4-n-propyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
eine uneingeschränkte intraperitoneale Applikation ermöglicht.