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Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidinen
Es sind bereits einige Verbindungen aus der Reihe der 35-Dioxo-1.2*4-triazolidine
bekannt die in 1-und in 4-Stellung gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte
Phenylreste enthalten. Diese Verbindungen zeigen im Tierversuch jedoch keine antiphlogistische
Wirksamkeit.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen antiphlogistisch wirksamen Triazolidinen der allgemeinen Formel I
und von deren Salzen. worin R einen durch Trifluormethyl-. Hydroxy- im Alkylenteil
niedermolekulare Phenylalkoxy-. 5 bis 7 Ringkohlenstoffatome enthaltende Cycloalkyl-.
niedermolekulare Alkylmercapto-Phenyloxy-, Phenyl-, Äthylendioxy- oder Butylenreste
substituierten Phenylrest der außerdem noch Halogen niedermolekulare Alkyl- oder
Alkoxyreste enthalten kann. und R1 einen gegebenenfalls durch Halogen Trifluormethyl-.
Hydroxy-, niedermolekulare Alkenyloxy-, bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-,
Alkoxy- oder Alkylmercapto-, im Alkylenteil niedermolekulare Phenalkoxy- Phenylniedrigmolekulare
Alkylphenyl- oder Alkoxyphenylphenyloxy- Phenylmercapto- oder 5 bis 7 Ringkohlenstoffatome
enthaltende Cycloalkylreste substituierten Phenylrest. wobei zwei benachbarte Reste
Glieder eines ankondensierten Ringsystems sein können. bedeutet, durch Ringschlußreaktion
aus Phenylhydrazinen bzw. entsprechenden Derivaten oder durch Umwandlung von Heterocyclen,
die die Hydrazingruppierung im Ringsystem enthalten indem man a) in an sich bekannter
Weise reaktionsfähige Derivate von Semicarbazid-carbonsäuren der Formel II oder
IIa
mit alkalischen Mitteln behandelt oder in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzt
oder
b) in an sich bekannter Weise Semicarbazide der Formel III oder III a R-NH-NH-CO-NH-R1
(III)
mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure umsetzt oder c) in an sich bekannter
Weise reaktionsfähige Derivate von Phenylhydrazin-N1 ,N2-dicarbonsäuren der Formel
IV
mit Aminen der Formel V H2N-R1 (V) umsetzt oder d) in an sich bekannter Weise reaktionsfähige
Derivate von Phenylhydrazin N1- oder -N2-monocarbonsäuren der Formel VI oder VI
a
R-NH-NH-COOH (VI a) mit reaktionsfähigen Derivaten von Carbaminsäuren
der
Formel V a HOOC-NH-R1 (V a) oder in Gegenwart von reaktionsfähigen Derivaten der
Kohlensäure mit Aminen der Formel V umsetzt oder e) in an sich bekannter Weise Phenylhydrazine
der Formel R - NH - NH2 in Gegenwart von reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure
mit Aminen oder Carbaminsäurederivaten der Formeln V und V a umsetzt oder f) in
an sich bekannter Weise in Thiotriazolidinen der Formel VII
das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt oder g) in an sich bekannter Weise
Triazolidine der Formel VIII
mit Aminen der Formel V umsetzt oder h) Oxdiazolonderivate der Formel IX
| N C-O-Alkyl |
| Ij I |
| R-N 0 'O IX |
| \C/ ( ) |
| II |
| o |
mit Aminen der Formel V umsetzt oder i) in an sich bekannter Weise Phenylhydrazine
der Formel R - NH - NH2 mit reaktionsfähigen Derivaten von Anilin-N,N-dicarbonsäuren
der Formel X
umsetzt und gegebenenfalls in den Reaktionsprodukten vorhandene Benzyloxygruppen
in an sich bekannter Weise in freie Hydroxygruppen überführt und die Reaktionsprodukte
der angegebenen Formel 1 gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen
Basen zu den entsprechenden Salzen umsetzt.
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Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen z.
B. Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis X in Betracht, in denen R einen substituierten
Phenylrest und R1 einen gege-
benenfal ls substituierten Phenylrest bedeutet. Als
Substituenten für den erstgenannten Rest kommen Trifluormethyl, Hydroxy, A-Phenyläthoxy,
y-Phenylpropoxy, y-Phenylbutoxy, Cycloalkyl, z. B. Cyclopentyl, Methylcyclopentyl,
Cyclohexyl, Methylcyclohexyl. Cycloheptyl, niedermolekulares Alkylmercapto, wie
Methylmercapto, Athylmercapto, Butylmercapto, ferner Phenoxy. Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl,
Äthylendioxy. sowie Butylen, das mit dem Phenylrest ein cyclisches System bildet,
in Frage. Zusätzlich zu der vorgenannten Substitution kann der Rest R noch durch
Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, insbesondere Chlor und/oder Brom, niederes
Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Athyl, Propyl, Butyl, tert.Butyl,
Isoamyl, oder niederes Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, dessen Alkylteil beispielsweise
den vorerwähnten Alkylresten entspricht, substituiert sein. Als Reste R1 kommen
neben dem Phenylrest auch gegebenenfalls mehrfach gleich oder verschieden substituierte
Phenylreste in Betracht. Als Substituenten seien erwähnt Trifluormethyl, Hydroxy,
Halogene, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, vorzugsweise Chlor und/oder Brom, niedermolekulare
Alkenyloxygruppen, insbesondere Allyloxy, Alkyl, Alkoxy und Alkylmercapto mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.Butyl,
Isobutyl, tert.Butyl, n-Pentyl, Isoamyl. n-Hexyl, 2-Methylpentyl-( 1), 3-Methylpentyl-(i),
sowie mit den vorgenannten Gruppen alkylierte Hydroxy- bzw. Mercaptogruppen, Phenalkoxy,
vorzugsweise Benzyloxy, A-Phenäthyloxy, y-Phenylpropoxy oder d-Phenylbutoxy, Phenyl,
niedrigmolekulares Alkylphenyl- oder Alkoxyphenyl, beispielsweise Tolyl, Methoxyphenyl,
Athoxyphenyl, Phenyloxy, Phenylmercapto, Cycloalkyl, wie Cyclopentyl, Methylcyclopentyl,
Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl. Darüber hinaus kommen als Reste R1 solche
in Betracht, in denen an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenylrestes befindliche
Substituenten, insbesondere Alkylendioxy bzw. Alkylen, wie Methylendioxy, Athylendioxy
bzw. Tetramethylen, ringförmig an den Phenylkern gebunden sind.
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Als Beispiele für derartige kondensierte Systeme seien 3,4-Methylendioxy-phenyl,
3 ,4-Athylendioxyphenyl, Tetrahydronaphthyl sowie Diphenylenoxyd und dessen Substitutionsprodukte,
wie Methoxy- und Athoxydiphenylenoxyd, erwähnt.
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Die Substituenten der allgemeinen Formel I können beispielsweise
folgende Bedeutung haben: R: p-Trifluormethyl-phenyl, 2-Methyl-5-trifiuormethyl-phenyl,
o-, m- oder p-Hydroxy-phenyl, o-, m- oder p-Benzyloxy-phenyl, 3,4-Dibenzyloxyphenyl,
p-(()-Phenyl-butoxy)-phenyl, m-Methylmercapto-phenyl, p-Cyclopentyl- oder Cyclohexyl
- phenyl, Cycloheptyl - phenyl, 3 - Chlor-4-phenoxy-phenyl, 2-Methyldiphenylyl-(4),
Athylendioxy-phenyl, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-(l) oder (2), 2.5-Dimethoxy- oder
Diäthoxy-4-phenoxy-phenyl, 3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl; R1: Phenyl, o-, m- oder p-Chlor-phenyl,
o-, m- oder p-Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder tert.Amylphenyl, 3,4,5
- Trimethoxy - phenyl, 3 ,4-Dibenzyloxy-phenyl, 2-Chlor-4-äthoxy-phenyl, p-Cyclopentyl-
oder Cyclohexyl-phenyl, Cycloheptyl -phenyl, 3 - Methyl -4-butoxy- phenyl, 2,5-Dimethoxy-
oder Diäthoxy-4-phenoxy-phenyl, 2,5-Dimethyl-4-phenoxy-phenyl, p-Allyloxyphenyl,
o-,
m- oder p-Methylmercapto-, Äthylmercapto- oder n - Hexylmercapto - phenyl, 2,4,6
- Trimethyl -phenyl, 2,4,6 - Trimethyl - 3 - hydroxy- oder -äthoxy-phenyl, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-(l)
oder -(2), 3,4-Äthylendioxy-phenyl, Naphthyl-( 1) oder -(2), 3-Methoxydiphenylenoxyd-(2),
2-Methoxy-4-phenylmercapto-phenyl, p-Diphenylyl. p-(p-Phenyläthoxy)-phenyl, 4-Trifluormethyl-phenyl.
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Im folgenden werden die Verfahrensvarianten a) bis i) ausführlicher
beschrieben: a) Als funktionelle reaktionsfähige Derivate von Semicarbazidcarbonsäuren
der Formeln II und II a eignen sich besonders die Ester mit niedermolekularen Alkoholen
oder Phenolen. Die Ringschlußreaktion wird zweckmäßig durch Behandlung mit alkalischen
Mitteln durchgeführt, wobei man in Gegenwart von Wasser oder organischen Lösungsmitteln,
insbesondere von Alkoholen, z. B. Methanol oder Äthanol, oder von Dialkylformamiden,
wie Dimethylformamid, arbeiten kann. Als alkalische Mittel eignen sich insbesondere
Alkalihydroxyde.
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Erdalkalihydroxyde oder Alkalialkoholate; es können jedoch auch andere
basische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate, Ammoniak oder organische Basen,
verwendet werden. Der Ringschluß erfolgt in manchen Fällen bereits bei Raumtemperatur,
doch ist es im allgemeinen zweckmäßig, erhöhte Temperaturen anzuwenden. Vorteilhaft
arbeitet man bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
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Die gebildeten 3,5-Dioxy-l ,2,4-triazolidine besitzen sauren Charakter
und fallen in Form von Salzen an.
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Zur Aufarbeitung werden die Verfahrenserzeugnisse daher zweckmäßig
durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren in die freien Verbindungen
übergeführt und durch Umkristallisieren oder Ausfällen aus alkalischer Lösung gereinigt.
Man kann die Ringschlußreaktion auch ohne alkalische Mittel durchführen; in diesem
Fall sind Temperaturen über 80"C, in vielen Fällen auch über 150"C erforderlich.
Man arbeitet in diesem Fall zweckmäßig ohne Lösungsmittel und reinigt die erhaltenen
Reaktionsprodukte zunächst durch Aufnehmen in Alkali, wodurch entstandene neutrale
Nebenprodukte abgetrennt werden können.
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Die reaktionsfähigen Derivate können nach bekannten Methoden. z.
B. aus entsprechenden Phenylhydrazin-N1 .N2-dicarbonsäure-Derivaten , wie Phenylhydrazin
- N - carbonsäureester - N' - carbonsäurehalogeniden, durch Umsetzung mit entsprechenden
Anilinderivaten oder aus entsprechenden Phenylhydrazin - monocarbonsäurederivaten
durch Umsetzung mit entsprechend substituierten Phenylisocyanaten, hergestellt werden.
Im allgemeinen ist es nicht erforderlich, die genannten Semicarbazidcarbonsäure-Derivate
zu isolieren oder zu reinigen.
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Man kann sie in dem Reaktionsgemisch, in dem sie gebildet werden,
bzw. als Rohprodukt direkt durch Behandeln mit Alkali oder durch Erhitzen zu den
gewünschten 3,5-Dioxo-l .2,4-Triazolidinen umsetzen.
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Auch kann man beide Arbeitsweisen miteinander kombinieren und z. B.
das betreffende Semicarbazidcarbonsäure-Derivat zunächst in Abwesenheit von alkalischen
Mitteln erhitzen und anschließend mit alkalischen Mitteln behandeln. b) Die Uberführung
der Ausgangsverbindungen der Formeln III und III a in die gewünschten 3,5-Di-
oxo-l
.2,4-triazolidine ist der vorstehend geschilderten Umsetzung ähnlich. Auch diese
Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt nach grundsätzlich bereits
bekannten Methoden. Man kann die Reaktion z. B. in Gegenwart oder unter Ausschluß
eines Lösungsmittels durchführen, wobei die Reaktionstemperatur von der Reaktionsfähigkeit
des eingesetzten Kohlensäurederivats abhängt. Als Lösungs- oder Verteilungsmittel
seien aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, genannt. Verwendet
man z. B. als Kohlensäurederivat Phosgen, so kann der Triazolidin-Ringschluß durch
Erwärmen in Benzol-Toluol herbeigeführt werden, während man z. B. bei Verwendung
von Harnstoff als Umsetzungskomponente zweckmäßig in der Schmelze bei Temperaturen
über 150"C arbeitet. c) Als Phenylhydrazin-N1,N2-dicarbonsäure-Derivate der Formel
IV kommen z. B. Halogenide, Ester mit niedermolekularen Alkoholen bzw. Phenolen
oder Amide in Frage. Die Amine der Formel V können dabei auch in Form von mineralsauren
Salzen eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt unter ähnlichen Bedingungen, wie
unter a) und b) beschrieben. d) Unter ähnlichen Bedingungen reagieren reaktionsfähige
Derivate von Phenylhydrazin-N'- oder -N2-monocarbonsäuren der Formeln VI und VI
a, wie Ester, Amide oder Halogenide, mit Aminen der Formel V oder mit reaktionsfähigen
Derivaten von Carbaminsäuren der Formel V a. Als letztere kommen z. B. Phenylharnstoffe,
Phenylisocyanate, Phenylcarbaminsäureester oder Phenylcarbaminsäurechloride in Betracht.
e) Unter ähnlichen Bedingungen reagieren auch Phenylhydrazine der Formel R - NH
- NH2 mit Aminen oder Carbaminsäurederivaten der Formeln V und V a, wobei man auch
entsprechende Salze anorganischer oder organischer Säuren verwenden kann. Als reaktionsfähiges
Kohlensäurederivat eignet sich beispielsweise Harnstoff, und die optimalen Reaktionstemperaturen
liegen zwischen 180 und 220"C. f) Der Austausch des Schwefelatoms in Thiotriazolidinen
der Formel VII durch Sauerstoff ist ebenfalls eine in Anwendung auf andere Ausgangsstoffe
bereits grundsätzlich bekannte Reaktion. Man verwendet hierzu zweckmäßig ein Oxydationsmittel,
wie Kaliumpermanganat, das in der Kälte rasch auf ein z. B. in wäßrigem Alkali gelöstes
Thiotriazolidin einwirkt. Die Reaktion wird vorteilhaft durch mäßiges Erwärmen zu
Ende geführt und die Reaktionslösung nach Absaugen von dem entstandenen Mangandioxid
in üblicher Weise aufgearbeitet. Man kann den Schwefel auch mit Hilfe eines Schwermetalloxyds,
wie Quecksilberoxyd, durch Sauerstoff ersetzen und arbeitet hierbei zweckmäßig in
einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Cumol oder Cymol, unter
Anwendung von Temperaturen über 100"C, vorzugsweise um 1500C, wobei die Umsetzung
gegebenenfalls im Druckgefäß durchgeführt werden muß. g, h) Die in l-Stellung substituierten
Triazolidine der Formel VIII sowie die Oxdiazolonderivate der Formel IX können unter
ähnlichen Bedingungen, wie bei a) und b) beschrieben, mit den betreffenden Aminen
zur Reaktion gebracht werden. i) Als reaktionsfähige Derivate von Anilin-N,N-dicarbonsäuren
der angegebenen Formel X kommen
vorzugsweise die Ester niedermolekularer
Alkohole in Frage; doch können auch z. B. Phenolester, Esteramide oder Diamide verwendet
werden. Die Reaktion mit Phenylhydrazinen der Formel R - NH - NH2 wird zweckmäßig
in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels. wie Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol
und unter Verwendung eines alkalischen Mittels durchgeführt, jedoch kann man auch
ohne Lösungsmittel arbeiten. Als alkalisches Mittel eignen sich z. B. Alkali- oder
Erdalkali-metalle, -hydroxyde, -carbonate. -alkoholate. -hydride oder -amide, die
in katalytischen. äquivalenten oder überschüssigen Mengen eingesetzt werden können.
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In den Verfahrenserzeugnissen gegebenenfalls vorhandene Benzyloxyreste
können z. B. durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium in freie Hydroxygruppen
übergeführt werden. Die Reaktionsprodukte werden von neutralen Nebenprodukten oder
nicht umgesetztem Ausgangsmaterial vorteilhaft durch Behandeln des Reaktionsgemisches
mit wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Alkali, worin die 3,5-Dioxo-l 2,4-triazolidine
zumeist leicht löslich sind, abgetrennt. wobei gegebenenfalls die Ringschlußreaktion
vervollständigt wird. Aus der alkalischen Lösung erhält man beim Ansäuern mit anorganischen
oder organischen Säuren die freien 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidine, die in der Regel
in kristalliner Form anfallen und in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren
aus einem geeigneten Lösungsmittel, gereinigt werden können. Sie können in üblicher
Weise mit Hilfe von anorganischen und organischen Basen in die entsprechenden Salze
übergeführt werden. Als anorganische Basen seien beispielsweise genannt: Alkali-
oder Erdalkalihydroxyde, vorzugsweise Natriumhydroxyd. Magnesiumhydroxyd und Calciumhydroxyd.
Als organische Basen eignen sich insbesondere aliphatisch substituierte Amine, wie
A-Dimethylaminoäthanol. lS-Diäthylaminoäthanol, Diäthanolamin. Triäthanolamin, Diäthanol-methylamin
u.a.
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Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben besonders Alkali-
und Erdalkalisalze Bedeutung, die in den meisten Fällen in Wasser löslich sind und
deren Lösungen einen physiologischen pH-Wert aufweisen. Die Verfahrenserzeugnisse
sind wertvolle Heilmittel. Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, zeigen
aber auch z. B. analgetische, blutdrucksenkende sowie (coronar-) gefäßerweiternde
Wirksamkeit und zeichnen sich im allgemeinen durch ihre gute physiologische Verträglichkeit
aus. So zeigt z. B. das l-p-Hydroxy-phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-l .2.4-triazolidin-Natriumsalz
im Aerosiltest an der Rattenpfote bei einer Dosierung von 500 mg/kg s. c. eine deutliche
antiphlogistische Wirkung. Die LDõ) beträgt an der Maus bei intravenöser Applikation
etwa 850 mglkg, woraus sich eine beachtliche therapeutische Breite des Präparates
ergibt.
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Beispiel 1 a) 31.0 g p-Cyclohexyl-phenylhydrazin-ß-carbonsäure methylester
- tl - carbonsäure - chlorid vom Schmelzpunkt 161 bis 162"C werden mit 27,5 g p-Phenetidin
in 300 ccm Alkohol 1 Stunde auf 50 bis 70"C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit
120 ccm 2n-Natronlauge versetzt und 45 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Man verdünnt
die Reaktionslösung mit Wasser, saugt mit Kohle ab und fällt das Triazolidin durch
Ansäuern mit Salzsäure aus.
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Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus
Alkohol umkristallisiert. Ausbeute an l-(p-Cyclohexyl-phenyl)-4-(p-äthoxy-phenyl)-3
,5-dioxo- 1 2,4-triazolidin 29,5 g; Schmelzpunkt 199 bis 200"C. b) 23 g 2-(p-Cyclohexyl-phenyl)-4-(p-äthoxy-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(
1 )-methylester vom Schmelzpunkt 204 bis 206"C werden mit einer Mischung von 56
ccm ln-Natronlauge und 200 ccm Methanol 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt.
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Die Reaktionslösung wird nach dem Verdünnen mit Wasser durch Zugabe
von verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Man erhält das gleiche Triazolidinderivat
vom Schmelzpunkt 199 bis 200"C in einer Ausbeute von 19,8 g. c) Eine Mischung von
19,0 g p-Cyclohexyl-phenylhydrazin (Rohprodukt vom Schmelzpunkt 113 bis 115°C),
15,0 g Harnstoff und 17,4 g p-Phenetidinhydrochlorid wird so lange auf 190 bis 200"C
erhitzt, bis die Ammoniakabspaltung praktisch beendet ist.
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Das Reaktionsgemisch wird mit einer Mischung von 50 ccm 2n-Natronlauge
und 150 ccm Alkohol verrührt und die alkalische Lösung nach Zugabe von 300 ccm Wasser
mit Kohle abgesaugt. Aus dem Filtrat erhält man durch Ansäuern das l-(p-Cyclohexyl
- phenyl) - 4 - (p - äthoxy -phenyl) - 3,5 - dioxo -1,2, 4-triazolidin, das nach
mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol bei 199 bis 200"C schmilzt; Ausbeute 4,2
g. d) 4,95 g p-Cyclohexyl-phenylhydrazinq3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt
108 bis 109"C werden mit 3,9 g (p-Äthoxy-phenyl)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt
98 bis 99"C mehrere Stunden erhitzt, indem man die Temperatur allmählich von 150
auf 200"C ansteigen läßt. Man nimmt das Reaktionsprodukt in wäßrig-alkoholischer
Natronlauge auf und trennt neutrale oder basische Bestandteile durch Absaugen und
Ausäthern ab. Aus der alkalischen Lösung wird das Triazolidinderivat in der oben
beschriebenen Weise isoliert. e) Erhitzt man äquimolare Mengen 4-Cyclohexylphenylhydrazin
(Rohprodukt vom Schmelzpunkt 113 bis 1 150C) und p-Äthoxy-anilin-N,N-dicarbonsäure-diäthylester
vom Schmelzpunkt 68 bis 70"C in siedendem Xylol in Gegenwart von Natriummethylat,
das in katalytischer oder überschüssiger Menge angewandt werden kann, so wird Äthanol
abgespalten, und man erhält nach dem Aufnehmen des Reaktionsproduktes in Wasser
und Ansäuern das l-(p-Cyclohexyl - phenyl) - 4 - (p - äthoxy -phenyl) - 3,5 - dioxo
-1,2, 4-triazolidin vom Schmelzpunkt 199 bis 200"C (aus Alkohol).
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Das Natriumsalz erhält man durch Eindampfen einer mit der berechneten
Menge Natronlauge neutralisierten methanolischen Lösung als farbloses Pulver.
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Beispiel 2 16.7 g p-Benzyloxy-phenylhydrazin-ß-carbonsäuremethylester-a-carbonsäure-chlorid
vom Schmelzpunkt 140 bis 142"C werden mit 13,7 g p-Phenetidin analog der im Beispiel
1, a) beschriebenen Verfahrensweise umgesetzt. Man erhält 15,5 g l-(p-Benzyloxy-phenyl)-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-
1,2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt 169 bis 1700C (aus Alkohol). 10g dieser Verbindung
werden in einer Mischung von 25 ccm 1 n-Natronlauge bei Zimmertemperatur und schwachem
Wasserstoffüberdruck hydriert. Näch Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom
Katalysator
abgesaugt. das Filtrat eingedampft. der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit
verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Man erhält 8,8 g 1 -(p-Hydroxy-phenyl)-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioXo-1,2.4-triazolidin
vom Schmelzpunkt 190 bis 193°C.
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In analoger Weise erhält man folgende Verbindungen: a) 1 (p -Benzyloxy-phenyl)
-4-(p -hydroxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin vom Schmelzspunkt 222 bis 224°C
(aus Alkohol). b) 1,4-Bis-(p-hydroxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt
245 bis 250°C (Zersetzung (aus Alkohol-Wasser), c) 1-(p-Benzyloxy-phenyl)-4-(p-cyclohexyl-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
vom Schmelzpunkt 207 bis 211 0C (aus Alkohol). d) 1-(p-Hydroxy-phenyl)-4-(p-cyclohexyl-phenyl)-3,5-dioxo-l
,2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt 224 bis 226°C (aus Alkohol-Wasser).
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Beispiel 3 Eine Mischung von 27,5 g 3-Methylmercaptophenylhydrazin-ß-carbonsäure-methylester-α-carbonsäure-chlorid
vom Schmelzpunkt 84 bis 87°C, 30.5 g
3.4-Dibenzyloxy-amilin und 12,1 g N,N-Dimethylanilin
wird in 300 ccm Alkohol 1 Stunde auf 50 bis 70° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch
wird nach Zugabe von 100 ccm 2n-Natronlauge so lange auf dem Dampfbad erhitzt. bis
eine Probe der Reaktionslösung beim Verdünnen mit Wasser praktisch klar bleibt.
Man verdünnt nun die Reaktionslösung mit 300 ccm Wasser und fällt das Triazolidin
durch Ansäuern aus. Das Produkt wird abgesaugt. mit Wasser gewaschen. getrocknet
und aus Alkohol umkristallisiert. Es werden 36.8 g l-(m-Methylmercapto-phenyl)-4-
(3.4-dibenzyloxy-phenyl) - 3,5 -dioxo -1 1,2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt 150
bis 152°C erhalten.
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In analoger Weise erhält man die folgenden Triazolidinderivate der
Formel
die in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt sind:
| R R1 Schmelzpunkt |
| a) m-CH3S-C6H4 m-CH3-p-n-C4HsO-C6H3 130 bis 132 |
| b) m-CH3S-C6H4 3,4,5-(CH3O)3-C6H2 191 bis 193 |
| c) p-(cyclo-C6H11)-C6H4 C6H5 198 bis 200 |
| -d) p-(cyclo-C6H11)-C6H4 m-CH3-p-CI-C6H3 176 bis 178 |
| e) | p-(cyclo-C6H11)-C6H4 | p-(cyclo-C6H11)-C6H4 | 244 |
| (Zersetzung) |
| f) p-(cyclo-C6H11)-C6H4 m-Br-C6H4 200 bis 201 |
| g) 3,4-(CH2)4-C6H3 p-F-C6H4 .198 bis 200 |
| h) 3,4-(CH2)4-C6H3 m-CH3-p-Cl-C6H3 177 bis 179 |
| i) 3,4-(CH2)4-C6H3 p-n-C6H13S-C6H4 125 bis 126 |
| k) m-Cl-p-C6H5O-C6H3 p-(CH2 = CH - CH2O)-C6H4 190 bis 191 |
| 1) m-CI-p-C6HsO-C6H3 p-C2H5-C6H4 168 bis 170 |
| m) o-CH3-p-C6H5-C6H3 p-I-C6H4 199 bis 201 |
| n) o-CH3-p-C6H5-C6H3 p-tert.CsH11-C6H4 151 bis 153 |
| o) o-CH3-p-C6H5-C6H3 o-Cl-p-n-C6H13O-C6H3 127 bis 129 |
| p) m-Cl-p-C6H5O-C6H3 3-CH3O-diphenylenoxyd-(2) 245 |
| (Zersetzung) |
| q) 2-CI-5-CF3-C6H3 p-C2HsO-C6H4 168 bis 170 |
| r) p-(cyclo-C6H11)-C6H4 2,5-(C2H5O-4-C6H5O-C6H2 151 bis 153 |
| s) p-(cyclo-C6H11)-C6H4 o-CH3O-p-(o-CH3O-C6H4)-C6Hs 238 |
| (Zersetzung) |
| t) 3,4-(-O-CH2-CH2-O-)-C6H3 o-CH3O-p-C6H5S-C6H3 190 bis 191 |
| u) 3,4-(-O-CH2-CH2-O-)-C6H3 p-C2H5O-C6H4 169 bis 171 |
| v) 3,4-(-O-CH2-CH2-O-)-C6H3 p-Cl-C6H4 212 bis 214 |
Beispiel 4 33 g o-Cyclohexyl-phenylhydrazin, gelöst in einer Mischung von 130 ccm
Pyridin und 105 ccm Wasser, werden bei 30 bis 40°C mit 14,5 ccm Chlorameisensäure-methylester
umgesetzt. Nach dem Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser wird der in öliger
Form ausfallende o - Cyclohexyl - phenylhydrazin-
li-carbonsäure-methylester durch
Ausäthern isoliert; Ausbeute: 13 g. 12,4 g dieses Produktes werden in 50 ccm Benzol
gelöst und bei 60 bis 65°C mit 5,3 g Phenylisocyanat umgesetzt. Nach 2stündigem
Nachrühren wird die Mischung 1 Stunde zum Sieden erhitzt und anschließend eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 ccm Methanol aufgenommen und die
Lösung
nach Zugabe von 25 ccm 2n-Natronlauge 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung
wird mit Wasser verdünnt. mit Kohle abgesaugt und mit Salzsäure angesäuert. Man
erhält 7 g l-(o-Cyclohexyl-phenyl)-4-phenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, das nach
dem Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther bei 172 bis 174°C schmilzt.
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In der nachstehenden Tabelle sind die im Aerosiltest an der Rattenpfote
erhaltenen Prüfungswerte des
neuen Verfahrenserzeugnisses l-p-Hydroxy-phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
(I) den entsprechenden Werten der bekannten Antiphlogistika Natriumsalicylat (II)
und Dimethylaminophenyldimethyl-pyrazolon (III) gegenübergestellt. Jedes Prüfungspräparat
wurde an zehn Ratten getestet, die jeweils fünf Achtel der LD50 der Verbindungen
subcutan erhielten.
| Schwellungszunahme |
| der Rattenpfote in % nach |
| Toxizität |
| Nr. Prüfungspräparat |
| (LD50) i. v. |
| 3 6 24 |
| mg/kg Stunden |
| I 1-p-Hydroxy-phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo- |
| (Bei- 1,2,4-triazolidin-Natriumsalz .................. 850
10 24 61 |
| spiel 2) |
| II Natriumsalicylicum ............................ 500 19 45
67 |
| III Dimethylamino-phenyldimethyl-pyrazolon ........ 160 9 27
72 |
Auch gegenüber dem aus der deutschen Patentschrift 1 103 342 bekannten 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-propyl-1,2,4-triazolidin
zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine überlegene antiphlogistische
Wirkung. Im Oedemtest an der Ratte wurde nach Reizung der Rattenpfote mit AerosilR
die Schwellungszunahme der gereizten Pfot ermittelt, die sich bei mit der bekannten
Substanz bzw. einem der in der folgenden Tabelle II aufgeführten, erfindungsgemäß
hergestellten Verfahrensprodukt behandelten Tieren ergab. Weiterhin wurde die durch
AerosilOR
hervorgerufene Pfotenschwellung von nicht mit einem Triazolidin behandelten Ratten
bestimmt (Kontrollversuch). Die Verabreichung der Triazolidine erfolgte intraperitoneal
in Mengen von jeweils 300 mg je Kilogramm Ratte. Die in der folgenden Tabelle in
Prozent angegebenen Schwellungswerte stellen Mittelwerte aus an jeweils zehn Versuchstieren
vorgenommenen Messungen dar. Die Verfahrenserzeugnisse wurden jeweils als Na-Salze
eingesetzt.
-
Die Schwellungswerte wurden auf die bei unbehandelten Tieren beobachteten
Werte (= 100°/o) bezogen.
| Schwellung in % |
| (bezogen auf |
| Nr. Beispiel R R1 unbehandelte |
| Kontrolltiere |
| = 100%) |
| Vergleichs- 1,2-Diphenyl-4-propayl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
87 |
| substanz |
| 1 2 | 4-Hydroxy-phenyl p-Äthoxy-phenyl 77 |
| 2 1 SCyclohexyl-phenyl desgl . 76 |
| 3 3, q) 2-Chlor-5-trifluormethyl-phenyl desgl. 74 |
| 4 2, d) 4-Hydroxy-phenyl 4-Cyclohexyl-phenyl 77 |
| 5 2, a) 4-Benzyloxy-phenyl SHydroxy-phenyl 81 |
| 6 2 desgl. 4-Äthoxy-phenyl 84 |
| 7 2, c) desgl. 4-Cyclohexyl-phenyl 82 |
| 8 3 3-Methyl-mercapto-phenyl 3.4-Dibenzyl-oxy-phenyl 81 |
| 9 3, a) desgl. 3-MethylXn-butoxy-phenyl 80 |
| 10 3, b) desgl. 3,4,5-Trimethoxy-phenyl 80 |
| 11 3, c) 4-Cyclohexyl-phenyl Phenyl 78 |
| 12 3, d) desgl. 3-Methyl-4-chlor-phenyl 78 |
| 13 3, e) desgl. 4-Cyclohexyl-phenyl 79 |
| 14 3, f) desgl. 3-Brom-phenyl 79 |
| 15 3, h) 5,6,7,8-Tetrahyd, ro-naphthyl-(2) 3-Methyl-4-chlor-phenyl
78 |
| 16 3, i) desgl. 4-n-Hexyl-mercapto-phenyl 82 |
| 17 3, k) 3-Chlor-4-phenoxy-phenyl 4-Allyloxy-phenyl 80 |
| 18 3, 1) desgl. 4-Äthyl-phenyl 79 |
Fortsetzung
| Schwellung in 010 |
| (bezogen auf |
| Lfd. |
| Beispiel R R unbehandelte |
| Kontrolltiere |
| = 100 |
| 19 3, m) 2-Methyl-4-phenyl-phenyl 4-Jod-phenyl 87 |
| 20 3. n) desgl. 4-tert.Amyl-phenyl 80 |
| 21 3, o) desgl. 2-Chlor-4-n-Hexyloxy-phenyl 84 |
| 22 3, p) 3-Chlor-4-phenoxy-phenyl 3-Methoxy-diphenylenoxyd-(2)
79 |
| 23 3, r) 4-Cyclohexyl-phenyl 2,5-Diäthoxy-4-phenoxy-phenyl
79 |
| 24 3, s) 4-Cyclohexyl-phenyl 2-Methoxy-4-(2'-methoxy-phenyl)-
80 |
| phenyl |
| 25 3, t) 3,4-Äthylendioxy-phenyl 2-Methoxy-4-phenylmercapto-phenyl
81 |
| 26 3, u) desgl. 4-Äthoxy-phenyl 81 |
| 27 3, r) desgl. 4-Chlor-phenyl 80 |
| 28 2, b) 4-Hydroxy-phenyl 4-Hydroxy-phenyl 79 |
| 29 4 2-Cyclohexyl-phenyl Phenyl 79 |
Da die antiphlogistische Wirksamkeit in diesem Test bekanntlich in einer verminderten
Schwellungszunahme der Rattenpfote zum Ausdruck kommt, zeigen die in den Tabellen
enthaltenen Verbindungen, daß sie stärker antiphlogistisch wirksam sind als die
bekannten Verbindungen.
-
Hervorzuheben ist ferner die Wasserlöslichkeit der zur Salzbildung
fähigen Verfahrensprodukte, die -im Gegensatz zu dem bekannten, wasserlöslichen
1,2-Diphenyl-4-n-propyl-3,5-dioxo-triazolidin - ihre uneingeschränkte parenterale
Applikation ermöglicht.