AT276404B

AT276404B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen

Info

Publication number: AT276404B
Application number: AT365768A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1967-04-18
Filing date: 1968-04-12
Publication date: 1969-11-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen 
Im Stammpatent Nr. 260263 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 geschützt. In dieser Formel bedeutet
Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitro- oderHydroxylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder durch freie oder acylierte Aminogruppen substituierten Arylrest oder Heteroarylrest,   R1   und   R,   die gleich oder verschieden sein können, Morpholino- oder durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierte Morpholinoreste und
R2 einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten niederen Dialkylamino-,   Alkylcycloalkylamino-oder Alkylaralkylaminorest.    



   Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine starke coronarerweiternde Wirksamkeit aus. 



   Es wurde nun gefunden, dass man nach dem gleichen Verfahren einige unter die allgemeine Formel I fallende, aber bisher noch nicht beschriebene Pteridine herstellen kann, die eine besonders starke und lang anhaltende coronarerweiternde Wirksamkeit aufweisen und ausserdem eine adenosin-desaminasehemmende und adenosin-permeationshemmende Wirkung besitzen. 



   Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 

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 EMI2.1 
 in der
R einen mindestens durch zwei Hydroxylgruppen substituierten Dialkylaminorest und   R   einen Morpholino- oder 2-Methylmorpholinorest bedeuten. 



   Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen entweder a) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 
 EMI2.2 
 in der
R die angeführten Bedeutungen aufweist und   Z   und    Z,   Halogenatome oder durch einen Alkyl-, Phenyl- oderBenzylrestsubstituierte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen bedeuten, mit 2-Methylmorpholin und mit einer Verbindung der Formel R2H oder b) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 
 EMI2.3 
 in der
R2 die angeführten Bedeutungen aufweist und   Z ein   Halogenatom oder eine durch eine Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe substituierte Hydro- xyl- oder Mercaptogruppe bedeutet, 
 EMI2.4 
 halten. 



   Die Verfahren a) und b) werden zweckmässig bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und   220 C,   gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,   durchgeführt.   Die Wahl der Reaktionstemperatur hängt von den auszutauschenden Resten   Z-Z   und auch von den verwendeten Aminen ab. Sollen Halogenatome ausgetäuscht werden, sind im allgemeinen nur mässig erhöhte Temperaturen erforderlich, während der Austausch von substituierten Mercaptogruppen und substituierten Hydroxylgruppen im allgemeinen erst bei höheren Temperaturen vonstatten geht ; in manchen Fällen ist der Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers, vorzugsweise eines Kupfersalzes oder eines Salzes des eingesetzten Amins mit einer Säure, oder ein Arbeiten im geschlossenen Gefäss zweckmässig. 



   Als Lösungsmittel können beliebige inerte organische Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol, Dioxan 

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 oder Dimethylformamid dienen, als säurebindende Mittel anorganische oder tertiäre organische Basen, wie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder Trialkylamine, oder aber ein entsprechender Überschuss des eingesetzten Amins. Letztere können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. 



   Sollen mittels des Verfahrens a) zwei 2-Methylmorpholinoreste eingeführt werden, so wird pro Mol der Verbindung III mindestens die doppelte molare Menge oder ein Überschuss des 2-Methylmorpholins eingesetzt Soll in   2-Stellungein 2-Methylmorpholinorestundin   7-Stellung ein unsubstituierter Morpholinorest eingeführt werden, so kann die Reaktion stufenweise erfolgen : Sind die Reste Z und Z3 gleich, bedeuten also beispielsweise beide Reste Halogenatome, so wird zunächst der Rest   Z   gegen den 2-Methylmorpholinorest und in einer zweiten Reaktionsstufe der Rest Z3 gegen den Morpholinorest ausgetauscht ; bedeutet einer dieser austauschbaren Reste ein Halogenatom und der andere eine in der angegebenen Weise substituierte Mercapto- oder Hydroxylgruppe, so wird in der Regel zunächst das Halogenatom ausgetauscht. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln III und IV können nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr. 1088969 hergestellt werden ; sie sind im einzelnen im Stammpatent Nr. 260263 beschrieben. Die neuen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt, vor allem eine besonders starke, lang anhaltende, coronarerweitemde Wirksamkeit, die diejenigen der Verbindungen des Stammpatentes   übertrifft   Gegenüber den aus der Literatur bekannten, ähnlich substituierten Pteridinen, 
 EMI3.1 
 faches überlegen, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht. 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 



  LD <SEP> Dosis <SEP> Durchschnittliche <SEP> Durchschnittliche
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Coronardurchblutungs-coronare <SEP> Durchblutungsi. <SEP> v. <SEP> i. <SEP> v. <SEP> zunahme <SEP> in <SEP> [0/0] <SEP> dauer <SEP> in <SEP> min <SEP> 
<tb> A <SEP> 113 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 126 <SEP> 72
<tb> B <SEP> 155 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 69 <SEP> 27
<tb> C <SEP> 170 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 64 <SEP> 42
<tb> D <SEP> 132 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 107 <SEP> 57
<tb> E <SEP> 162 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> F <SEP> 41 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 40, <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 
 In dieser Tabelle bedeuten :

   
 EMI3.3 
 
C 4-   (21, 3 1-Dihydroxy-n-propyl-methylamino)-2- (21-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phe-   nyl-pteridin und
D   4- Äthanolisopropanolamino- 2, 7 -di- (21-methylmorpholino) -6- phenyl-pteridin.   



   E   und F   bedeuten die aus der USA-Patentschrift Nr.   2, 940, 972   bekannten Verbindungen 4-Me-   thyläthanolamino-2, 6, 7-trimorpholino-pteridin   und 6-Phenyl-2, 4, 7-trimorpholino-pteridin. 



   Die Kreislaufversuche zur Ermittlung der Werte der oben stehenden Tabelle wurden an Hunden durchgeführt Die Coronardurchblutung wurde mittels elektromagnetischem Flowmeter in absteigendem Ast der linken Coronararterie registriert Ferner wurde der arterielle Blutdruck in der Arteria carotis gemessen. Jede der zu prüfenden Substanzen wurde an Gruppen von 3 bis 5 Hunden   Intravenös   in-   jiziert  
Die akute Toxizität wurde an Mäusen bei i. v.-Injektion bestimmt und die LD   einschliesslich 95%   Vertrauensgrenze nach Litchfield und Wilcoxin berechnet
Die ermittelten Werte beweisen eindeutig, dass die Substanzen, die gemäss der Erfindung erhältlich sind, den bekannten Substanzen hinsichtlich der Dosis, der Coronardurchblutungszunahme, der Durchblutungsdauer und der Toxizität wesentlich überlegen sind. 



   Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. 



    Beispiel l : 4-Diisopropanolamino-2- (21 -methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin,    F. 112 bis   1300C.   a) 4, 7 g (0, 01 Mol) 7-Chlor-4-diisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin (F. 115 bis 1200C ; erhalten aus   2, 7-Dichlor-4-diisopropanolamino-6-phenyl-pteridin   und 2-Methyl- 

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 morpholin in Dioxan bei etwa   300C)   wurden mit 10 ml Morpholin und 20 ml Dioxan 30 min lang unter Rückfluss erhitzt Beim Eingiessen der so erhaltenen noch heissen Lösung in etwa 400 ml Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als gelber amorpher Niederschlag ab. Nach kurzem Stehen wurde abgesaugt, mitWasser gewaschen und bei   700C   getrocknet Ausbeute 5,0 g (95% der Theorie).

   Zur Reinigung wurde zweimal aus 0,   ln-Salzsäure   mittels 2n-Ammoniak umgefällt. Das so erhaltene 4-Diisopropanolamino-   -2- (21-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin   schmilzt bei 112 bis 130 C. b)   Die gleiche Verbindungkonnte auch aus dem 4-Diisopropanolamino-2-methylthio-7-morpholino-   - 6-phenyl-pteridin (F. 234 bis 2350C) und 2-Methylmorpholin durch   zweistündiges Erhitzen   im Druck- 
 EMI4.1 
 erhalten wer-den. 



    Beispiel 2 : 4-Äthanolisopropanolamino-2, 7-di- (2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin,    F. 175 bis   1770C.   a) 3, 6 g (0, 007 Mol) 2,   7-Di- (21-methylmorpholino)-4-phenylthio-6-phenyl-pteridin   (F. 202 bis   2040C ; erhaltenaus 2, 7-Dichlor-4-phenylthio-6-phenyl-pteridin   durch einstündigesErhitzes mit 2-Methylmorpholin in Dioxan unter Rückfluss) wurden mit 25 ml Äthanolisopropanolamin in Anwesenheit von Äthanolisopropanolamin-hydrochlorid etwa 15 h lang auf 1700C erhitzt. Anschliessend wurde das überschüssige Amin im Vakuum weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand in etwa 250 ml Wasser aufgenommen, wobei sich das   4-Äthanolisopropanolamino-2, 7-di- (21-methylmorpholino)-   - 6-phenyl-pteridin abschied.

   Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei   800C   getrocknet Ausbeute 2, 9 g (79% der Theorie). Nach Umfällen aus 0,   In-Salzsäure   mittels 2n-Ammoniak und Umkristallisieren aus   Methanol- Wasser (2 : 1)   schmilzt das Reaktionsprodukt bei 175 bis   177 C.   



   Die gleiche Verbindung wurde auch wie folgt hergestellt : b) Analog Beispiel la) aus   4-Äthanolisopropanolamino-2, 7-dichlor-6-phenyl-pteridin   (F. 196 bis 1980C) und 2-Methylmorpholin. c)   AnalogBeispiella) aus4-Äthanolisopropanolamino-7-chlor-2- (21-methylmorpholino)-6-phenyl-   - pteridin (F. 105 bis 1100C) und 2-Methylmorpholin. d) Aus   4-Äthanolisopropanolamino-2,   7-diphenoxy-6-phenyl-pteridin (F. 85 bis 1050C) und 2-Methylmorpholin in Anwesenheit von 2-Methylmorpholin-hydrochlorid durch Erhitzen unter Rückfluss. 



   Beispiel3 :4-Äthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl- - pteridin, F. 192 bis   1940C.   



   Herstellung analog Beispiel la) aus   4-Äthanolisopropanolamino-7-chlor-2- (2'-methylmorpholino)-   - 6-phenyl-pteridin (F. 105 bis   1100C)   und Morpholin. 



   Beispiel4 :4-(2',3'-Dihydroxypropyl-methylamino)-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino- - 6-phenyl-pteridin, F. 177 bis   1810C.   



   Wurde analog Beispiel la) aus   7-Chlor-4- (21, 31-dihydroxypropyl-methylamino)-2- (21-methyl-   morpholino)-6-phenyl-pteridin (F. 110 bis   1150C)   und Morpholin hergestellt
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 1 bis 200 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen der allgemeinen Formel EMI4.2 in der R einen durch mindestens zwei Hydroxylgruppen substituierten Dialkylaminorest und <Desc/Clms Page number 5> R2 den 2-Methylmorpholino-oder den Morpholinorest bedeuten, nach Patent Nr.

260263, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel EMI5.1 in der R die angeführten Bedeutungen aufweist, Z und , die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome oder durch einen Alkyl-, Phe- nyl-oder Benzylrest substituierte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen bedeuten, mit 2-Methylmorpholin und einer Verbindung der Formel RJH, wobei R, die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, oder b) eine Verbindung der Formel EMI5.2 EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6>

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 2200C durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erfolgt 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Überschuss des eingesetzten Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird.

11. Verfahren nach einem der Anspruche 1, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Überschuss des eingesetzten Amins verwendet wird.

13. Verfahren nach einem derAnsprüche l, 8, 9 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dassdie Umsetzung in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers durchgeführt wird.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 8, 9, 11 und 13, dadurch gekennzeichnet, dassdie Reaktion in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass zuerst in 2-Stellungder Methylmorpholinorest und anschliessend in 7-Stellung der Morpholinorest eingeführt wird.