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Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen
Im Stammpatent Nr. 260263 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen der allgemeinen Formel
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geschützt. In dieser Formel bedeutet
Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitro- oderHydroxylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder durch freie oder acylierte Aminogruppen substituierten Arylrest oder Heteroarylrest, R1 und R, die gleich oder verschieden sein können, Morpholino- oder durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierte Morpholinoreste und
R2 einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten niederen Dialkylamino-, Alkylcycloalkylamino-oder Alkylaralkylaminorest.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine starke coronarerweiternde Wirksamkeit aus.
Es wurde nun gefunden, dass man nach dem gleichen Verfahren einige unter die allgemeine Formel I fallende, aber bisher noch nicht beschriebene Pteridine herstellen kann, die eine besonders starke und lang anhaltende coronarerweiternde Wirksamkeit aufweisen und ausserdem eine adenosin-desaminasehemmende und adenosin-permeationshemmende Wirkung besitzen.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
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in der
R einen mindestens durch zwei Hydroxylgruppen substituierten Dialkylaminorest und R einen Morpholino- oder 2-Methylmorpholinorest bedeuten.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen entweder a) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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in der
R die angeführten Bedeutungen aufweist und Z und Z, Halogenatome oder durch einen Alkyl-, Phenyl- oderBenzylrestsubstituierte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen bedeuten, mit 2-Methylmorpholin und mit einer Verbindung der Formel R2H oder b) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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in der
R2 die angeführten Bedeutungen aufweist und Z ein Halogenatom oder eine durch eine Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe substituierte Hydro- xyl- oder Mercaptogruppe bedeutet,
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halten.
Die Verfahren a) und b) werden zweckmässig bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 220 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, durchgeführt. Die Wahl der Reaktionstemperatur hängt von den auszutauschenden Resten Z-Z und auch von den verwendeten Aminen ab. Sollen Halogenatome ausgetäuscht werden, sind im allgemeinen nur mässig erhöhte Temperaturen erforderlich, während der Austausch von substituierten Mercaptogruppen und substituierten Hydroxylgruppen im allgemeinen erst bei höheren Temperaturen vonstatten geht ; in manchen Fällen ist der Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers, vorzugsweise eines Kupfersalzes oder eines Salzes des eingesetzten Amins mit einer Säure, oder ein Arbeiten im geschlossenen Gefäss zweckmässig.
Als Lösungsmittel können beliebige inerte organische Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol, Dioxan
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oder Dimethylformamid dienen, als säurebindende Mittel anorganische oder tertiäre organische Basen, wie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder Trialkylamine, oder aber ein entsprechender Überschuss des eingesetzten Amins. Letztere können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Sollen mittels des Verfahrens a) zwei 2-Methylmorpholinoreste eingeführt werden, so wird pro Mol der Verbindung III mindestens die doppelte molare Menge oder ein Überschuss des 2-Methylmorpholins eingesetzt Soll in 2-Stellungein 2-Methylmorpholinorestundin 7-Stellung ein unsubstituierter Morpholinorest eingeführt werden, so kann die Reaktion stufenweise erfolgen : Sind die Reste Z und Z3 gleich, bedeuten also beispielsweise beide Reste Halogenatome, so wird zunächst der Rest Z gegen den 2-Methylmorpholinorest und in einer zweiten Reaktionsstufe der Rest Z3 gegen den Morpholinorest ausgetauscht ; bedeutet einer dieser austauschbaren Reste ein Halogenatom und der andere eine in der angegebenen Weise substituierte Mercapto- oder Hydroxylgruppe, so wird in der Regel zunächst das Halogenatom ausgetauscht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln III und IV können nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr. 1088969 hergestellt werden ; sie sind im einzelnen im Stammpatent Nr. 260263 beschrieben. Die neuen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt, vor allem eine besonders starke, lang anhaltende, coronarerweitemde Wirksamkeit, die diejenigen der Verbindungen des Stammpatentes übertrifft Gegenüber den aus der Literatur bekannten, ähnlich substituierten Pteridinen,
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faches überlegen, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht.
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<tb>
<tb>
LD <SEP> Dosis <SEP> Durchschnittliche <SEP> Durchschnittliche
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Coronardurchblutungs-coronare <SEP> Durchblutungsi. <SEP> v. <SEP> i. <SEP> v. <SEP> zunahme <SEP> in <SEP> [0/0] <SEP> dauer <SEP> in <SEP> min <SEP>
<tb> A <SEP> 113 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 126 <SEP> 72
<tb> B <SEP> 155 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 69 <SEP> 27
<tb> C <SEP> 170 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 64 <SEP> 42
<tb> D <SEP> 132 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 107 <SEP> 57
<tb> E <SEP> 162 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> F <SEP> 41 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 40, <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
In dieser Tabelle bedeuten :
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C 4- (21, 3 1-Dihydroxy-n-propyl-methylamino)-2- (21-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phe- nyl-pteridin und
D 4- Äthanolisopropanolamino- 2, 7 -di- (21-methylmorpholino) -6- phenyl-pteridin.
E und F bedeuten die aus der USA-Patentschrift Nr. 2, 940, 972 bekannten Verbindungen 4-Me- thyläthanolamino-2, 6, 7-trimorpholino-pteridin und 6-Phenyl-2, 4, 7-trimorpholino-pteridin.
Die Kreislaufversuche zur Ermittlung der Werte der oben stehenden Tabelle wurden an Hunden durchgeführt Die Coronardurchblutung wurde mittels elektromagnetischem Flowmeter in absteigendem Ast der linken Coronararterie registriert Ferner wurde der arterielle Blutdruck in der Arteria carotis gemessen. Jede der zu prüfenden Substanzen wurde an Gruppen von 3 bis 5 Hunden Intravenös in- jiziert
Die akute Toxizität wurde an Mäusen bei i. v.-Injektion bestimmt und die LD einschliesslich 95% Vertrauensgrenze nach Litchfield und Wilcoxin berechnet
Die ermittelten Werte beweisen eindeutig, dass die Substanzen, die gemäss der Erfindung erhältlich sind, den bekannten Substanzen hinsichtlich der Dosis, der Coronardurchblutungszunahme, der Durchblutungsdauer und der Toxizität wesentlich überlegen sind.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel l : 4-Diisopropanolamino-2- (21 -methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin, F. 112 bis 1300C. a) 4, 7 g (0, 01 Mol) 7-Chlor-4-diisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin (F. 115 bis 1200C ; erhalten aus 2, 7-Dichlor-4-diisopropanolamino-6-phenyl-pteridin und 2-Methyl-
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morpholin in Dioxan bei etwa 300C) wurden mit 10 ml Morpholin und 20 ml Dioxan 30 min lang unter Rückfluss erhitzt Beim Eingiessen der so erhaltenen noch heissen Lösung in etwa 400 ml Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als gelber amorpher Niederschlag ab. Nach kurzem Stehen wurde abgesaugt, mitWasser gewaschen und bei 700C getrocknet Ausbeute 5,0 g (95% der Theorie).
Zur Reinigung wurde zweimal aus 0, ln-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt. Das so erhaltene 4-Diisopropanolamino- -2- (21-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin schmilzt bei 112 bis 130 C. b) Die gleiche Verbindungkonnte auch aus dem 4-Diisopropanolamino-2-methylthio-7-morpholino- - 6-phenyl-pteridin (F. 234 bis 2350C) und 2-Methylmorpholin durch zweistündiges Erhitzen im Druck-
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erhalten wer-den.
Beispiel 2 : 4-Äthanolisopropanolamino-2, 7-di- (2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin, F. 175 bis 1770C. a) 3, 6 g (0, 007 Mol) 2, 7-Di- (21-methylmorpholino)-4-phenylthio-6-phenyl-pteridin (F. 202 bis 2040C ; erhaltenaus 2, 7-Dichlor-4-phenylthio-6-phenyl-pteridin durch einstündigesErhitzes mit 2-Methylmorpholin in Dioxan unter Rückfluss) wurden mit 25 ml Äthanolisopropanolamin in Anwesenheit von Äthanolisopropanolamin-hydrochlorid etwa 15 h lang auf 1700C erhitzt. Anschliessend wurde das überschüssige Amin im Vakuum weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand in etwa 250 ml Wasser aufgenommen, wobei sich das 4-Äthanolisopropanolamino-2, 7-di- (21-methylmorpholino)- - 6-phenyl-pteridin abschied.
Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 800C getrocknet Ausbeute 2, 9 g (79% der Theorie). Nach Umfällen aus 0, In-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak und Umkristallisieren aus Methanol- Wasser (2 : 1) schmilzt das Reaktionsprodukt bei 175 bis 177 C.
Die gleiche Verbindung wurde auch wie folgt hergestellt : b) Analog Beispiel la) aus 4-Äthanolisopropanolamino-2, 7-dichlor-6-phenyl-pteridin (F. 196 bis 1980C) und 2-Methylmorpholin. c) AnalogBeispiella) aus4-Äthanolisopropanolamino-7-chlor-2- (21-methylmorpholino)-6-phenyl- - pteridin (F. 105 bis 1100C) und 2-Methylmorpholin. d) Aus 4-Äthanolisopropanolamino-2, 7-diphenoxy-6-phenyl-pteridin (F. 85 bis 1050C) und 2-Methylmorpholin in Anwesenheit von 2-Methylmorpholin-hydrochlorid durch Erhitzen unter Rückfluss.
Beispiel3 :4-Äthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl- - pteridin, F. 192 bis 1940C.
Herstellung analog Beispiel la) aus 4-Äthanolisopropanolamino-7-chlor-2- (2'-methylmorpholino)- - 6-phenyl-pteridin (F. 105 bis 1100C) und Morpholin.
Beispiel4 :4-(2',3'-Dihydroxypropyl-methylamino)-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino- - 6-phenyl-pteridin, F. 177 bis 1810C.
Wurde analog Beispiel la) aus 7-Chlor-4- (21, 31-dihydroxypropyl-methylamino)-2- (21-methyl- morpholino)-6-phenyl-pteridin (F. 110 bis 1150C) und Morpholin hergestellt
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 1 bis 200 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg.
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