DE1934036A1

DE1934036A1 - Basisch substituierte Derivate des 2,4-(1H,3H)-Chinazolindions

Info

Publication number: DE1934036A1
Application number: DE19691934036
Authority: DE
Inventors: Stachel Dr Adolf; Schraven Dr Eckhard; Resag Dr Klaus; Nitz Dr Med Rolf-Eberhard; Beyerle Dr Rudi
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1969-07-04
Filing date: 1969-07-04
Publication date: 1971-01-07
Also published as: AT296999B; IE34309L; RO62415A; BR6915287D0; NO127580B; CH551981A; PL72734B1; IL34741A0; BG17572A3; ES381402A1; GB1311543A; NL7009211A; DK124683B; CS167924B2; IL34741A; CA949971A; ZA704558B; US3740398A; IE34309B1; RO57547A

Description

600OFRANKFURT(MAIN)-FECHENHEIm Frankfurt (Main), den 1. Juli 1969

Basisch substituierte Derivate des 2,4-(lH,3H)· Chinazolindions

Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wertvolle, basisch substituierte Derivate des 2,4-(lH,3H)-Chinazolindions der allgemeinen Formel

worin R¹ einen über ein N-Atom gebundenen Rest eines sekundären aliphatischen, cycloaliphatiechen, araliphatischen Amine mit 2-10 C-Atomen oder einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Stickstoff base, der im Ring neben dem N-Atom eine entsprechende Anzahl von Methylengruppen sowie gegebenenfalls ein weiteres N-Atom, ein 0- oder S-Atom enthält,

R₁ niedrige Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen, die bevorzugt in 6,7- oder 6,7,8-Stellung stehen können,

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- 2 - Ref. 2866

Rg Alkoxy mit 1-k C-Atomen,

m die Zahlen 1, 2 oder 3 und

η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten.

Der über ein N-Atom gebundene Rest eines sekundären Amins R¹ kann sich in der aliphatischen Reihe von Mono— und Diaminen, wie Dialkylaminen, Alkylalkenylaminen, Alkylendiaminen, Hydroxyalkylaminen und Alkoxyalkylaminen ableiten.

Derartige Amine sind beispielsweise:

Dimethylamin, Diethylamin, Allylmethylamin, Ν,Ν-Diäthyl-N¹-methyläthylendiamin, N,N-Diäthyl-N^f-methyl-propylendiamin, N-Methyläthanolamin, N-Methyl-propanolamin, N-Isopropyläthanolamin, N-Butyläthanolamin, N-Benzyläthanolamin, N-Methyl-methoxy-propylamin, N—Methyl—äthoxypropylamin.

Cycloaliphatische Amine können beispielsweise sein: N-Methyl-cyclopropylamin, N-Methyl-cyclohexylamin*

Amine der araliphatischen Reihe können beispielsweise sein: Phenalkyl-alkylamine, wie Benzyl-methylamin, Phenäthylmethylamin.

Heterocyclische Stickstoffbasen können beispielsweise sein: 5__f 6- und 7-gliedrige heterocyclische Stickstoffbasen,

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- 3 - Ref. 2866

wie Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, N-Methyl-piperazin, N-Phenylpiperazin, N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin, N-(jf-Hydroxypropyl)-piperazin, Hexamethylenimin.

Die erfindungsgemäßen 2,4-(lII,3H)-Chinazolindion-derivate werden erhalten, wenn man 2,4-(lH,3H)-Chinazolindione der allgemeinen Formel

- CH - CH₂ - R

N H

. II

worin R₁ die obige Bedeutung besitzt, R=R¹ ist oder für den Fall, daß R¹ einen Acyloxyrest der allgemeinen Formel

enthält, auch für den Rest der zugrundeliegenden Hydroxyverbindung stehen kann, mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel

/I

bzw. einem funktioneilen Derivat derselben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, acyliert.

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- k - Ref. 2866

Ira Falle der Verwendung von Ausgangsprodukten, in denen der über das N-Atom gebundene Rest eines Amins R eine Hydroxyalkylgruppe enthält, entstehen bei Verwendung von 2 Mol Alkoxybenzoesäure bzw. eines funktionellen Derivats derselben die entsprechenden Diester.

Die hierfür als Ausgangsprodukte erforderlichen 3-(>Amino-ß-hydroxypropyl)-2,4-(lH,3H)-chinazolindione können nach den Lehren der Patentanmeldung

(siehe korrespondierende Anmeldung gleichen Titels vom gleichen Einreichungstag) auf verschiedenen Wegen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Derivate des 2,4-(lH,3H)-Chinazolindions sind wertvolle Arzneimittel; sie besitzen eine spezifische coronargefäßerweiternde Wirkung und sind in dieser Hinsicht bekannten Stoffen dieser Art überlegen.

Die pharmakologische Untersuchung der coronargefäßerweiternden Wirkung wurde anhand der Änderung des Sauerstoffdruckes im coronarvenösen Blut nach der von W.K.A. Schaper und Mitarbeitern beschriebenen Methode am Hund durchgeführt, (siehe W.K.A. SCIIAPER, R. XIIONNEUX u. J.M. DOGAARD "Über die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdrucks im venösen Coronarblut" (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. e.xp. Path.u.Pharmak. 245, 383-389 (1963)). Die narkotisierten,

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spontan atmenden Tiere erhielten die Untersuchungspräparate intravenös appliziert. Bei dieser Versuchsanordnung führt eine durch die Untersuchungssubstanz hervorgerufene Erweiterung der Coronararterien und die damit verbundene Erhöhung des Coronardurchflusses zu einem Anstieg des Sauerstoff drucks im coronarvenösen Blut. Die Messung des Sauerstoffdrucks erfolgte polarographisch mit einer Platin-Elektrode nach Gleichmann-Lübbers (siehe U. GLEICHMANN und D.W. LUEBBERS "Die Messung des Sauerstoffdrucks in Gasen und Flüssigkeiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer Berücksichtigung der Messung im Blut", Pflügers Arch. 271« 431-455 (i960)). Die Herzfrequenz wurde kontinuierlich elektronisch aus den systolischen Maxima des arteriellen Blutdrucks bestimmt. Der arterielle Blutdruck wurde in bekannter Weise mit einem Stathamstrain-gauge-Elektromanometer in der Arteria femoralis gemessen.

In nachfolgender Tabelle sind die Ergebnisse der durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen zusammengefaßt. Die Präparate wurden jeweils in Form ihrer Hydrochloride geprüft:

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Präparat

LD 50 Doste- Max.Änderung _φ g/kg rung d.Sauerstöff-

Maus rag/kg drucks im co- frequenz i.v. i.V. ronarvenösen Blut

in# in Min. in% in Min. in %

Max.Änderung Max.Änderung der Herz- d. Blutdrucks

(systolisch/ diastolisch) i % in Min.

^y-ß- (5, *t, ^- trimethoxybenzoxy)-propy Iy-6,7,8-trimethoxy-2,4-(IH,3H) chinazolindion

3-Zär-Morpho 1 ino-ß- (3, h, 5-trimethoxybenzoxy)—propyl/-6,7,8-trimethoxy-2,h-(IH,3H) chinazolindion

0.2 +92

0,23 0.2 +136

■ethoxybenzoxy)-propyly-6,7,8- 0,082 0.2 +110 trimethoxy-2,4-(lH,3n)-O₀ chinazolindion

S 3-^'-HexamethyleniTnino-ß-(_k3»ⁱ*f 5-

^ trimethoxybenzoxy)-propyiy- 0,063 0.2 +97

k> 6,7,8-trimethoxy-2,4-(lH,3H)-

-» chinazolindion

^ 3-/V-Pyrrolidino-ß-(3,*,5-

trimethoxybenzoxy)-propyl/- 0,08 0.2 +67

6,7,8-trimethoxy-2,4-(lH,3H)-chinazolindion

3^-(41 -Methylpiperazino/i '/-ß-(3,^_tf5-trimethoxybenzoxy)-0,17 propyly-6,7»8-trimethoxy-2,4-(IH,3H)-chinazolindion

3/^y(^, methoxybenzoxy)-propyl/-6,7- 0,15 0.2 +26 dimethoxy-2,4-(lH,3H)-chinazolindion

+16 >20

-3 >35

-9 >55

55

t 0

-13/-19

+18/+7

-3/-20

-9/-8

>20

>55

55

- 7 - Ref. 2866

38,1 g (0,1 Mol) 3-(^|-Diäthylamino-ß-hydroxy-propyl)-6,7,8-trimethoxy-2,4-(lH,3H)-chinazolindion werden in 380 ml Chloroform gelöst und mit 11,1 g (0,11 Mol) Triäthylamin versetzt. Nun tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb von 30 Min. eine Lösung von 25,3 g (0>H Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 80 ml Chloroform zu und rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur nach. Anschließend erhitzt man zum Sieden und rührt 12 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird unter Rühren in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die so erhaltene Lösung klar filtriert. Dann stellt man die wässrige Salzsäurelösung durch Eintragen von fester Pottasche alkalisch und nimmt das sich ölig abscheidende Reaktionsprodukt in Essigester auf. Nach dem Trocknen über Pottasche erhält man beim Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in die

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Ref. 2866

Essigesterlösung das Hydrochlorid des 3-/Aⁱ-^Diäthylamino— ß-(3»4, 5-trimethoxybenzoxy)-propyl/-6,7,8-trimethoxy-2,4-(lH,3H)-chinazolindions in Form farbloser Nadeln vom Fp 191-192°.

Ausbeute: 51 g (= 83,3% der Theorie)

Beispiel 2:

OCH

-CH

- CH₂ - N⁷ N-CH₂CH₂-O-CO^ V OCH,

OCH.

OCH,

43,8 g (0,1 Mol) 3-/l-(4^t-ß-Hydroxyäthyl-piperazino/l^l_/ )-ßhydroxy-propyl/-6,7 *8-trimethoxy-2,4-(IH,3H)-chinazolind ion werden unter Zusatz von 22,2 g (0,22 Mol) Triäthylamin in 400 ml wasserfreiem Chlorbenzol suspendiert. Nun wird unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 46 g (0,2 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 120 ml Chlorbenzol eingetropft. Man rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur und dann noch 8 Std. bei 120°. Anschließend saugt man vom Ungelösten ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung mit wässriger Pottasche alkalisch gestellt. Das sich

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Ref. 2866

ölig abscheidende Reaktionsprodukt nimmt man in Essigester auf. Nach dem Trocknen über Pottasche wird durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas das Dihydrochlorid des 3- 3,4,5-Trimethoxy-benzoxyäthyl-piperazino/l*] )-ß-(7,4,5-trimethoxy-benziky}-jropyl/-6,7,8-trimethoxy-2, 4- (IH, 3H)-chinazolindions in Form farbloser Nadeln vom Fp. 154-156°

gefällt.

Ausbeute: 54 g (= 60% der Theorie)

In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können folgende erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden:

Allgemeine Formel:

i?

- CH -

6,7,8-(OCH₃)₃

(Ro)

2⁷m

R«

N O

Fp.(Hydrochlorid) 15O-152¹ 140-145 155'

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- 10 - Ref. 2866

(R₀) R» Pp.(Hydrochlorid)

¹⁵⁸°

-N N-CH, 175° \ / (Dihydrochlorid)

-N S 80°Zers.

η CH,

I
-N-CH₂CH₂CH₂-O-CH₃ 122-125

CH₃

90 Zers.

-N-CH₂-CH=CH₂ 120°Zers,

^C.H

~ 116-118°

CH_

I ³ AO

-N-CH₀CH₀CH₉-N H) 90 Zers.

^A * ^Λ \ /(Dihydrochlorid)

182-184°

6,7-(OCH₃)₂ ^M -N(C₂H₅)₂ 90°Zers.

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Claims

Patentansprüche

jj

worin R¹ einen über ein N-Atom gebundenen Rest eines sekundären aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen Amins mit 2—10 C-Atomen oder einer 5—» 6— oder 7—gliedrigen heterocyclischen Stickstoffbase, der im Ring neben dem N-Atom eine entsprechende Anzahl von Methylen— gruppen sowie gegebenenfalls ein weiteres N-Atom, ein 0- oder S-Atom enthält, R. niedrige Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen, die bevorzugt in 6,7— oder 6,7»8-Stellung stellen können,

^R2

η
bedeuten.

Alkoxy mit 1-k C-Atomen,
die Zahlen 1, 2 oder 3 und
die Zahlen 2 oder 5

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- 12 - Ref. 2866
2. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Derivate des 2,4-(lH,3H)-Chinazolindions der in Anspruch i angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-(lH,3H)-Chinazolindione der allgemeinen Formel

(R ) ff^V% - CH₂ - CH - CH₂ - R

\A^to oh

worin R. die obige Bedeutung besitzt, R=R¹ ist oder für den Fall, daß R^f einen Acyloxyrest der allgemeinen Formel

enthält, auch für den Rest der zugrundeliegenden Hydroxyverbindung stehen kann, mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel

\-COOH

bzw. einem funktioneHen Derivat derselben, gegebenen falls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, acyliert.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 2,4 (lH,3H)-Chinazolindion-derivat der in Anspruch 1 ange gebenen allgemeinen Formel als Wirkstoff enthalten.

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