PL72734B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Cassella Farbwerke Mainkur AG, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych zasadowo podstawionych pochodnych chinazolinodionu-2,4/lH, 3H/ Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zasadowo podstawionych pochodnych chinazolinadionu-2,4(lH, 3H).Nowe zasadowo podstawione pochodne china- zolinodionu-2,4 (1H, 3H) o wzorze ogólnym 1, w którym R' oznacza reszte o ogólnym wzorze — NR" R"', w której R" i R"' sa jednakowe lub rózne i oznaczaja alifatyczne lub cykloalifatyczne reszty o 1—5 atomach C, ewentualnie podstawione grupa dwualkiloaminowa,, hydroksylowa, alkoksy- lowa lub fenyIowa, przy czym reszty te moga równiez zawierac podwójne wiazanie olefinowe lub w której R" i R"' razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone ewentualnie z dalszym atomem azotu, tlenu lub siarki, tworza 5-, 6- lub 7-o czlonowy pierscien heterocykliczny, który moze byc podstawiony reszta alifatyczna luB aroma¬ tyczna, ewentualnie podstawiona grupa hydroksy¬ lowa, alkoksylowa lub acyloksylowa R4 oznacza nizsze grupy alkoksylowe, o 1—4 atomach C, korzystnie podstawione w pozycji 6,7- lub 6, 7, 8-; R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach C; m oznacza liczbe 3; n oznacza liczby 2 lub 3 — posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologicz¬ ne.Drugorzedowe aminy R zwiazane przez atom N moga pochodzic z szeregu alifatycznego monoamin i dwuamin, jak dwualkiloaminy, alkiloalkileno- aminy, alkilenodwuaminy, hydroksyalkiloaminy i alkoksyalkiloaminy. 10 15 20 30 Aminami tego rodzaju sa na przyklad: dwume- tyloamina, dwuetyloamina, allilometyloamina, N,N-dwuetylo-N'-metyloetylenodwuamina, N,N-dwuetylo-N'-metylopropylenodwuamina, N-metyloetanoleamina, N-metylopropanoloamina, N-izopropyloetanoloamina, N-butyloetanoloamina, N-benzyloetanoloamina, N-metylometoksypropylo- amina, N-metyloetoksypropyloamina.Jako cykloalifatyczne aminy mozna wymienic na przyklad: N-metylocyklepropyloamina, N-mety- locykloheksyloamina.Jako aminy szeregu aryloalifatycznego mozna wymienic na przyklad: fenyloalkilo-alkiloaminy, jak: benzylometyloamina, fenyloetylometyloamina.Jako heterocykliczne zasady azotowe mozna wy¬ mienic na przyklad: 5-, 6- i 7-czlonowe hetero¬ cykliczne zasady azotowe, jak pirolidyna, morfoli- na, tiomorfolina, piperydyna, N-metylopiperazyna, N-fenylopiperazyna, N-((3-hydroksyetylo) piperazy¬ na, N-(p-hydroksypropylo)piperazyna, szesciomety- lenoimina.Pochodne chinazolinodienu-2,4(lH, 3H) wedlug wynalazku wytwarza sie nastepujaco: Pochodne chinazolinodionu-2,4(lH, 3H) o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Rj posiada znaczenie podane powyzej, a R=R', lub w przypadku gdy R' zawiera reszte acyloksylowa o wzorze ogólnym 3, R moze równiez oznaczac reszte podstawowego zwiazku hydroksylowego, acyluje sie kwasem al- koksybenzoesowym o wzorze ogólnym 4 lub jego 72 7343 72 734 4 funkcjonalna pochodna taka jak chlorek kwaso¬ wy lub bezwodnik ewentualnie w obecnosci srod¬ ka wiazacego kwas; lub podstawione o-amino- benzamidy o wzorze ogólnym 5 cyklizuje sie fo- sgenem lub nizszym estrem alkilowym kwasu chlo- romrówkowego. We wszystkich wymienionych wzorach symbole maja wyzej podane znaczenie.W przypadku sposobu pierwszego przy zastoso¬ waniu produktów wyjsciowych, w których zwiaza¬ na jest przez atom N reszta aminy R zawiera grupe hydroksyalkilowa i przy zastosowaniu 2 moli kwasu alkoksybenzoesowego lub jego funk¬ cjonalnej pochodnej powstaja odpowiednie dwu- estry.Konieczne jako produkty wyjsciowe dla tego sposobu 3-(y-amino-p-hydroksypropylo)-chinazoli- nodiony-2,4(lH, 3H) otrzymuje sie, gdy pochodna chinazolinodionu-2,4(lH, 3H) podstawiona w po¬ zycji 3 przez reszte y-chlorowco-|3-hydroksypro- pylowa o wzorze ogólnym 6, lub odpowiedni zwia¬ zek epoksydowy kondensuje sie z drugorzedowa amina o wzorze ogólnym R—H, albo chinazolino- dion-2,4(lH, 3H) o wzorze ogólnym 7 przereago- wuje sie z y-chlorowco-p-hydroksypropyloamina o wzorze ogólnym 8, lub pochodna o-aminoben- zamidowa o wzorze 9 cyklizuje sie z pochodna kwasu weglowego, jak fosgen, ester etylowy 10 kwasu chloromrówkowego lub mocznik, lub chlo¬ rek kwasu* o-alkoksykarbonylo-fenylokarbamido- wego o wzorze ogólnym 10 kondensuje sie z y-amino-p-hydroksypropyloamina o wzorze ogól¬ nym H2N-CH2-CH(OH)-CH2R i otrzymana poczatkowo pochodna mocznika o wzorze ogólnym 11 przeprowadza sie przez ogrze¬ wanie w srodowisku slabo alkalicznym w odpo¬ wiedni chinazolinodion-2,4(lH, 3H).Mozna równiez o-alkoksykarbonylofenyloizocy- janian o wzorze ogólnym 12 poddac reakcji z y-amino-|3-hydroksypropyloamina o wzorze ogól¬ nym H2N-CH2-CH(OH)-CH2R.Konieczne produkty wyjsciowe dla drugiego spo¬ sobu wedlug wynalazku moga byc wytworzone w zwykly sposób analogicznymi sposobami. Jako nizszy ester alkilowy kwasu chloromrówkowego stosuje sie najbardziej celowo ester etylowy kwa¬ su chloromrówkowego.Pochodne chinazolinodionu-2,4(lH, 3H) wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku sa cennymi srodkami leczniczymi, posiadaja specyficzne dzia¬ lanie rozszerzajace naczynia wiencowe i pod tym wzgledem przewyzszaja znane substancje tego rodzaju.Tablica 1 Preparat 3-{y-dwuetyloamino-|3- -(3, 4, 5-trójmetoksybenzo- ksy)-propylo] -6, 7, 8-trój- metoksy-chinazolinodion- -2,4(1H, 3H) 3-[y-morfolino-p-(3, 4, 5- -trójmetoksybenzoksy)- propylo-(6, 7, 8-trójmetok- sy-chinazolinodion-2,4 (1H, 3H) 3-[y-piperydyno-p-(3, 4, 5- -trójmetoksybenzoksy)- -propylo] -6, 7, 8-trójme- toksy-chinazolinodion-2,4 (1H, 3H) 3-[y-szesciometylenoimido- -(3-(3, 4, 5-trójmetoksy- benzoksy) -propylo] -6, 7, 8-trójmetoksy-chinazoli- nodion-2,4(lH, 3H) 3-[y-pirolidyno-|3-(3, 4, 5- i -trójmetoksybenzoksy)- -propylo] -6, 7, 8-trójme- toksy-chinazolinodion-2,4 (1H, 3H) 3-[y-(4'-metylopiperazyno [1] (-P-)3, 4, 5-trójmetoksy- -chinazolinodion-2,4 (1H, 3H) 3-[y-dwuetyloamino-P- (3, 4, 5-trójmetoksyben- zoksy)-propylo] -6, 7- -dwumetoksy-chinazoli- nodion-2,4(lH, 3H) nawlra lyciwiici smiertelna LD 50 g/kg myszy dozyl- nie 0,14 0S23 0,082 0,063 0,08 0,17 0,15 Dozowanie mg/kg dozylnie 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2+26 Maksymalna zmiana cisnie¬ nia tlenu we krwi z zyl wiencowych % min + 9245 + 13620 +11045 + 97 40 + 67 35 +4255 55 Maksymalna zmiana czestot¬ liwosci serca % min —11 45 + 1620 —1845 —1340 —335 —955 —7 J5 Maksymalna zmiana cisnie¬ nia krwi (skurczowe) (rozkurczowe) % min ±0 — ^7/_4220 —13/—1945 + 18+ 740 — 3/—20 5 —14/—1755 — 9/— 8 5572 734 6 Farmakologiczne badania dzialania rozszerzaja¬ cego naczynia wiencowe przeprowadzono na psie w oparciu o zmiane cisnienia tlenu we krwi z naczyn wiencowych wedlug metody opisanej przez W.K.A. Schapera i wspólpracowników (patrz W.K.A. Schaper, H. Xhonneux i J. Bo^aard, ..Uber die kontinuierliche Messung des Sauerstof- fdrucks in venosen Coronarblut", Naunyn-Schmie- deberg's Arch. exp. Fath. u. Pharmak. 245, 383— 389 (1963). Preparaty badane podano dozylnie uspionym, oddychajacym samoczynnie zwierzetom.Przy takim ukladzie próby, roszerzenie arterii wiencowych spowodowane badana substancja i zwiazane z tym zwiekszenie przeplywu wiencowe¬ go prowadzilo do wzrostu cisnienia tlenu we krwi zyl wiencowych. Pomiar cisnienia tlenu zachodzil polarograficznie z elektroda platynowa wedlug Gleichmanna-Lubbersa (patrz U. Gleichmann i D.W. Lubbers, „Die Massung des Sauerstoffdruciks in Gasen und Flussigkeiten mit der Platin-Elek- trode unter bssonderer Beriickisichtigung der Mes¬ sung im Blut", Pflugers Arch. 271, 431—455 (1960).Czestotliwosc serca oznaczono w sposób ciagly elektronicznie z maksymów skurczowych cisnie¬ nia krwi tetniczej. Cisnienie krwi tetniczej mie¬ rzono w znany sposób przy pomocy elektromano- metru tensometrycznego Stathama w arteria fe- moralis.W nizej podanej tablicy 1 przedstawiono wyniki przeprowadzonych badan farmakologicznych. Pre¬ paraty badano zawsze pod postacia tych chloro¬ wodorków.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 3- [y-dwuetyloamino-(3-(3, 4, 5-trójmetoksybenzoksy) -propylo]-6, 7, 8-trójmetoksy-chinazolinodionu-2,4 (1H, 3H). a) Wytwarzanie 6, 7, 8-trójmetoksy-chinazolino- dionu-2,4(lH, 3H) Przygotowuje sie zawiesine 22,6 g (0,1 mola) 3, 4, 5-trójmetoksyantraniloamidu i 11 g weglanu sodowego w 120 ml chlorobenzenu i nastepnie zadaje kroplami 12 g (0,11 mola) eteru etylowego kwasu chloromrówkowego w temperaturze 80—90°, mieszajac, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie przez 7 godzin w temperaturze 100°. Odsacza sie na goraco od soli nieorganicznych i zageszcza przesacz w prózni. Pozostaly produkt surowy mie¬ sza sie celem dalszego oczyszczenia z eterem, od¬ sacza i suszy. Otrzymuje sie w ten sposób 6, 7, 8- -trójmetoksy-chinazolinodion-2,4(lH, 3H) o tempe¬ raturze topnienia 259—260°.Wydajnosc: 18 g (—71,5% wydajnosci teoretycz¬ nej) b) Wytwarzanie 3-(y-chloro-(3-hydroksypropylo) -6, 7, 8-trójmetoksy-chinazolinodionu-2,4(lH, 3H).Rozpuszcza sie 25,2 g (0,1 mola) 6, 7, 8-trójme- toksy-chinazolinodionu-2,4(lH, 3H) w 90 ml bez¬ wodnego dwumetylosulfotlenku i po dodaniu 11,2 g (0,1 mola) III-rzed.-butylami potasowego miesza sie w temperaturze pokojowej przez okolo 1 godzine.Roztwór ten wkrapla sie nastepnie mieszajac do 90 g epichlorohydryny w temperaturze 30—35°.Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w tempe¬ raturze pokojowej przez 4 godziny, po czym wyle¬ wa do wody. Roztwór wodny wytrzasa sie kilka¬ krotnie z chlorkiem metylenu, odsacza od czesci nierozpuszczalnych, a nastepnie polaczone wyciagi chlorku metylenu przemywa sie 5 n kwasem sol¬ nym. Po zageszczeniu w prózni roztworu w chlor- 5 ku metylenu otrzymuje sie 3-(y-chloro-p-hydrok- sypropylo)-6, 7, 8-trójmetoksy-chinazolinodion-2,4 (1H, 3H) pod postacia bezbarwnych igiel o tem¬ peraturze topnienia 185°.Wydajnosc: 11 g (= 31,8% wydajnosci teoretycz- 10 nej). 3-(7,-chlQro-|3-hydroksypropylo)-6, 7, 8-trójme- toksy-chinazolinodion-2,4(lH, 3H) otrzymuje sie równiez przez przereagowanie 2, 3, 4-trójmetoksy- -6-metóksyikarbonylo-fenyloizocyjanianu z chloro- 15 wodorkiem 3-chlcro-l-aminopropanolu-2 w naste¬ pujacy sposób: 26,7g (0,1 mola) 2, 3, 4-trójmetoksy-6-metoksy- kErbonylo-fenyloizocyjanianu wytworzonego z estru metylowego kwasu 3, 4, 5-trójmetoksyantranilowe- 20 go i fosgenu rozpuszcza sie w 240 ml dioksanu, po czym zadaje roztworem 16,1 g (0,11 mola) chlo¬ rowodorku 3-chloro-l-aminopropanolu-2 w 80 ml wody. Nastepnie wkrapla sie mieszajac roztwór 11 g weglanu sodowego w wodzie. Miesza sie 12 25 godzin w temperaturze pokojowej i odsacza wy¬ dzielony krystaliczny produkt reakcji. W celu dal¬ szego oczyszczenia przekrystalizowuje sie z diok¬ sanu. Otrzymuje sie w ten sposób 3-fy-chloro-p- -hydroksypropylo)-6, 7, 8-trójmetoksychinazolino- 30 dion-2,4 (1H, 3H) o temperaturze topnienia 185°t!.Wydajnosc: 32 g ( = 92.6% wydajnosci teoretycz¬ nej). c) Wytwarzanie 3-(}'-dwumetyloamino-|3-hydrok- sypropylo)-6, 7, 8-trójmetoksy-chinazolinodionu-2,4 35 (1H, 3H).Przygotowuje sie zawiesine 34,5 g (0,1 mola) 3-(7-chloro-(3-hydroksypropylo)-6, 7, 8-trójmetoksy- -chinazolinodionu-2,4(lH, 3H) 11 g weglanu sodo¬ wego i 14,6 g (0,2 mola) dwuetyloaminy w 350 ml 40 bezwodnego chlorobenzenu, po czym miesza sie przez 12 godzin w autoklawie w temperaturze 120°. Mieszanine reakcyjna zageszcza sie w próz¬ ni do suchosci i pozostalosc miesza z rozcienczonym kwasem solnym. Odsacza sie od czesci nierozpu- 45 szczalnych i przesacz alkalizuje weglanem potaso¬ wym. Wydzielajacy sie krystaliczny produkt reak¬ cji odsacza sie, przemywa woda i suszy. W celu dalszego oczyszczenia przekrystalizowuje sie z dioksanu. Otrzymuje se w ten sposób 3-(y-dwu- 50 etyloamino-(3-hydroksypropylo)-6, 7, 8-trójmetoksy- -chinazolinodion-2,4(lH, 3H) pod postacia bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 182i0.Wydajnosc: 21 g (= 55% wydajnosci teoretycznej). 3-(y-dwuetyloamino-(3-hydroksypropylo)-6, 7, 8- 55 -trójmetoksychinazolinodion-2,4(lH, 3H) otrzymuje sie równiez przez przereagowanie 2, 3, 4- trójme- toksy-6-metoksykarbonylo-fenyloizocyjanianu z y- -dwuetyloamino-p-hydroksypropyloamina w naste¬ pujacy sposób: 26,7 g (0,1 mola) 2, 3, 4-trójmetoksy-6-metoksy- karbonylo-fenyloizocyjanianu, wytworzonego z estru metylowego kwasu 3, 4, 5-trójmetoksyantra- nilowego i fosgenu rozpuszcza sie w 130 ml bez¬ wodnego toluenu, po czym zadaje mieszajac w 65 temperaturze pokojowej roztworem 16 g (0,11 mola)7 y-dwuetyloamino-|3-hydroksypropyloaminy w 50 ml metanolu. Miesza sie przez 3 godziny w tempe¬ raturze pokojowej i wytracony krystaliczny su¬ rowy produkt odsacza. W celu dalszego oczyszcze¬ nia, produkt surowy uprzednio przemyty niewiel¬ ka iloscia metanolu rozpuszcza sie w rozcienczo¬ nym kwasie solnym, przesacza od zanieczyszczen i przesacz alkalizuje roztworem wodnym weglanu potasowego. Wytracony produkt odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy. Po przekrystalizowaniu z dioksanu otrzymuje sie 3-('-dwuetyloamino-|3- hydroksypropylo)-6, 7, 8-trójmetoksy-chinazolino- dion-2,4(lH, 3H) pod postacia bezbarwnych kry¬ sztalów w temperaturze topnienia 182°.Wydajnosc: 35 g (=92% wydajnosci teoretycz¬ nej). d) Wytwarzanie 3-[y-dwuetyloamino-|3-(3, 4, 5- -trójmetoksybenzoksy) -propylo] -6, 7, 8-trójme- toksy-chinazolinodionu-2,4 (1H, 3H) o wzorze 13.Rozpuszcza sie 38, g (0,1 mola) 3-(y-dwuetylo- amino-P-hydroiksypropylo) -6, 7, 8-trójmetoksy- chinazolinodionu-2,4(lH, 3H) w 380 ml chloroformu i zadaje 11,1 g (0,11 mola) trójetyloaminy. Nastepnie wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut roztwór 25,3 g (0,11 mola) chlor¬ ku 3, 4, 5-trójmetoksybenzoilu w 80 ml chloro¬ formu i miesza jeszcze przez 1 godzine w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie ogrzewa sie do wrze¬ nia i miesza sie 12 godzin pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zageszcza sie w prózni do suchosci. Pozostalosc rozpuszcza sie mieszajac w rozcienczonym kwasie solnym i tak otrzymany roztwór odsacza sie od zanieczysz¬ czen. Nastepnie alkalizuje sie kwasny wodny roz¬ twór przez wprowadzenie stalego weglanu potaso¬ wego, a wydzielajacy sie oleisty produkt reakcji ekstrahuje sie estrem kwasu octowego. Po osusze¬ niu nad weglanem potasowym i wprowadzeniu do roztworu w estrze kwasu octowego suchego chlo¬ rowodorku otrzymuje sie chlorowodorek 3-(y-dwu- etyloamino-p-(3, 4, 5-trójmetoksybenzoksy) -pro¬ pylo] -6, 7, 8-trójmetoksy-chinazolinodionu-2,4 (1H, 3H) pod postacia bezbarwnych igiel o tempe¬ raturze topnienia 191—192°.Wydajnosc: 51 g (=83,3% wydajnosci teoretycz¬ nej).Przyklad II. Wytwarzanie 3-0-(4'-P-34,5-trój- metoksybenzoksyetylopiperazyno [l']-p-(3, 4, 5-trój- metoksy-benzoksy) -propylo] -6, 7, 8-trójmetoksy- -chinazolinodionu-2,4(lH, 3H) o wzorze 14.Przygotowuje sie mieszanine 43,8 g (0,1 mola) 3-[y-4'-p-hydroksyetylo-piperazyno [l']-p-hydroksy- propylo] -6, 7, 8-trójmetoksy-chinazolinodionu-2,4 (1H, 3H) z dodatkiem 22,2 g (0,22 mola) trójetylo¬ aminy w 400 ml bezwodnego chlorobenzenu. Nar. stepnie wkrapla sie mieszajac w temperaturze po¬ kojowej roztwór 46 g (0,2 mola) chlorku 3, 4, 5- -trójmetoksybenzoilu w 120 ml chlorobenzenu.Miesza sie 1 godzine w temperaturze pokojowej po czym jeszcze 8 godzin w temperaturze 120°.Nastepnie odsacza sie od czesci nierozpuszczalnych i przesacz zageszcza w prózni. Otrzymany w ten sposób osad rozpuszcza sie w rozcienczonym kwa¬ sie solnym i roztwór alkalizuje wodnym roztwo¬ rem weglanu potasowego. Wydzielajacy sie oleisty 2 734 8 produkt reakcji ekstrahuje sie estrem kwasu oc¬ towego. Po wysuszeniu nad weglanem potasowym straca sie przez wprowadzenie gazowego chloro¬ wodoru chlorowodorek 3-[y-(4'-0-3, 4, 5-trójmetok- 5 sybenzoksyetylo-piperazyno [l']-p-(3, 4, 5-trójme¬ toksybenzoksy) propylo] -6, 7, 8-trójmetoksy-chi- nazolinodionu-2,4(lH, 3H) pod postacia bezbarw¬ nych igiel o temperaturze topnienia 154—156°.Wydajnosc: 54 g (=60% wydajnosci teoretycz- 10 nej).Przyklad III. Wytwarzanie 2-nitro-3, 4, 5- -trójmetoksy-N-ty-dwuetyloamino-p-hydroksypro- pylo)-benzamidu.Rozpuszcza sie 82,6 g (0,3 mola) chlorku 2-nitro- 15 -3, 4, 5-trójmetoksybenzoilu w 200 ml bezwodnego benzenu i mieszajac wkrapla do roztworu 43,8 g (0,3 mola) y-dwuetyloamino-p-hydroksypropylo- aminy i 30,3 g (0,3 mola) trójetyloaminy w 500 ml bezwodnego benzenu. Nastepnie miesza sie jeszcze 20 3 godziny pod chlodnica zwrotna i po ostygnieciu przesacz zageszcza sie w prózni. Celem dalszego oczyszczenia, rozpuszcza sie produkt surowy w rozcienczonym kwasie solnym i po przesaczeniu alkalizuje wodnym roztworem weglanu potasowe- 25 go. Wydzielajacy sie oleista zasade celem dalszego oczyszczenia rozupszcza sie w estrze kwasu octo¬ wego i przemywa. kilkakrotnie woda. Po wysu¬ szeniu nad weglanem potasowym, zageszcza sie w prózni i otrzymuje w ten sposób 2-nitro-3, 4, 5- 30 -trójmetdksy-N-(Y-,dwuetyloamino-P-hydroiksypro- pylo)-benzamid pod postacia zóltawo zabarwio¬ nego oleju.Wydajnosc: 91 g (=79% wydajnosci teoretycz¬ nej). 35 Wytwarzanie 2-nitro-3, 4, 5-trójmetoksy-N-[y- -dwuetyloamino-|3-(3, 4, 5-trójmetoksybenzoksy)- -propylo] -benzamidu.Rozpuszcza sie 38,5 g (0,1 mola) 2-nitro-3, 4, 5- -trójmetoksy-N-(y-dwuetyloamino-p-hydroksypro- 40 pylo)-benzamidu i 15,15 g (0,15 mola) trójetylo¬ aminy w 200 ml bezwodnego benzenu i mieszajac zadaje sie roztworem 34,5 (0,15 mola) chlorku 3, 4, 5-trójmetoksybenzoilu w 150 ml bezwodnego benzenu, po czym podgrzewa sie mieszanine reak- 45 cyjna do wrzenia i miesza przez 6 godzin pod chlo¬ dnica zwrotna. Po ochlodzeniu miesza sie mieszani¬ ne reakcyjna z 300 ml wody i oddziela warstwe benzenowa. Nastepnie warstwa benzenowa wytrzasa sie z rozcienczonym kwasem solnym. Kwasny 50 wodny roztwór alkalizuje sie wodnym roztworem weglanu potasowego i wydzielajaca sie oleista za¬ sade rozpuszcza sie w estrze kwasu octowego.Otrzymany w ten sposób roztwór w estrze kwa¬ su octowego przemywa sie woda i po wysuszeniu 55 nad weglanem potasowym zageszcza w prózni.Celem dalszego oczyszczenia produkt surowy prze- krystalizowuje sie z alkoholu. Otrzymuje sie w ten sposób 2-nitro-3, 4, 5-trójmetoksy-N-[y-dwu- etyloamino-|3-(3, 4, 5-trójmetoksybenzoksy)-propy- eo lo]-benzamid pod postacia lekko zóltawo zabar¬ wionych krysztalów o temperaturze topnienia 107°.Wydajnosc: 46 g (=79,5% wydajnosci teoretycz¬ nej). 65 Wytwarzanie 2-amino-3, 4, 5-trójmetoksy-N-[^-72734 9 10 -dwuetyloamino-(H3, 4, 5-trójmetoksybenzoksy)- -propylo] -benzamldu.Rozpuszcza sie 58 g (0,1 mola) 2-nitro-3, 4, 5- -trójmetoksy-N-[y-dwuetyloamino-|3-(3, 4, 5-trój- metoksybenzoksy)-propylo]-benzamidu w 250 ml metanolu i po dodaniu niklu Raney'a uwodarnia w temperaturze 30—4Q°C pod cisnieniem 70 at wodoru. Odsacza sie od katalizatora i przesacz zageszcza w prózni do suchosci. Oleista pozostalosc rozpuszcza w eterze kwasu octowego i przez do¬ danie eterowego roztworu kwasu solnego straca dwuchlorowodorek 2-amino-3, 4, 5-trójmetoksy-N- -(Y-dwumetyloamino-p-(3,4, 5-trójmetoksyfoenzoksy- -propylo]-benzamid pod postacia 'bezbarwnych igiel o temperaturze rozkladu 75°C.Wydajnosc: 49 g (=78,7% wydajnosci teoretycz¬ nej).Wytwarzanie 3-[y-dwuetyloamino-(3-(3, 4, 5-trój- metoksybenzoksy)-propylo]-6, 7, 8-trójmetoksy-chi- nazolinodionu-2,4(lH, 3H).Przygotowuje sie zawiesine 54,9 g (0,1 mola) 2-amino-3, 4, 5-trójmetoksyHN-ty-dwuetyloamino-/?- -3, 4, 5-trójmetoksybenzoksy)-propylo]-benzamidu i 11 g weglanu sodowego w 300 ml chlorobenzenu i nastepnie zadaje sie ja w temperaturze 40—50° kroplami 12 g (0,11 mola) estru etylowego kwa- 15 20 su chloromrówkowgo, po czym mieszanine reak¬ cyjna miesza sie przez 10 godzin w temperaturze 100°. Odsacza sie na goraco od soli nieorganicz¬ nych i przesacz zageszcza w prózni. W celu dal¬ szego oczyszczenia pozostaly surowy produkt roz¬ puszcza sie w kwasie solnym, kilkakrotnie z ete¬ rem, po czym kwasny roztwór alkalizuje sie wod¬ nym roztworem weglanu potasowego. Wydzielaja¬ cy sie oleisty produkt reakcji rozpuszcza sie w eterze kwasu octowego i po wysuszeniu nad weg¬ lanem potasowym przez wprowadzenie do roztwo¬ ru w eterze kwasu octowego suchego chlorowo¬ doru straca sie chlorowodorek 3-[y-dwuetyloami- no-(3-(3, 4, 5-trójmetoksybenzoksy)-propylo]-6, 7, 8- -trójmetoksy-chinazolinodionu-2,4(lH, 3H) pod po¬ stacia bezbarwnych igiel o temperaturze topnie¬ nia 191—192°.Wydajnosc: 38 g (=62% wydajnosci teoretycz¬ nej).Do tego samego produktu dochodzi sie takze, gdy przereagowuje sie 2-amino-3,4,5-trójmetoksy- -N- -propylo)-benzamid w znany sposób z fosgenem.W analogiczny sposób jak opisano w przykla¬ dach I, II i III mozna wytworzyc nastepujace zwiazki sposobem wedlug wynalazku (tabl. 2): Tablica 2 Wzór ogólny 1 (Ri)n 6,7,8-(OCH8)3 " " " ii ii ii ii ii ii a ii 6,7-(OCH8)2 OC2H5 OCH8 OC2H5 OC4H9 OC4H9 OC4H9 (R2)m 3,4,5-(OCH8)8 l a a a „ a „ a a a ii a OCH8 OC2H5 OC2H5 OCH8 OC2H5 OC4H„ R' Wzór 15 Wzór 16 Wzór 17 Wzór 18 Wzór 19 Wzór 20 Wzór 21 Wzór 22 Wzór 23 Wzór 24 Wzór 25 -N(C4H9)2 -N(C2H5)2 Wzór 15 a a a » a Temperatura topnienia (chlorowodorek) °C 150—152 140—145 155 15.8 175(2HC1) 80(rozklad) 122—125 90(rozklad) 120 (rozklad) 116—118 90(rozklad) (2HC1) 182—184" 90(rozklad) 145° 140° 136° 129° 128° 110-° PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zasadowo podstawionych pochodnych chinazolinodionu-2,4(lH, 3H) o wzorze ogólnym 1, w którym R' oznacza reszte o ogólnym wzorze -NR" R"', w której R" i R"' sa jednakowe lub rózne i oznaczaja alifatyczne lub cykloalifa- tyczne reszty zawierajace 1—5 atomów wegla, ewentualnie podstawione grupa dwualkiloaminowa, hydroksylowa, alkoksylowa lub fenylowa, przy czym reszty moga równiez zawierac podwójne wiazania olefinowe, lub w której R" i R'" razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, ewen- 30 35 tualnie z dalszym atomem azotu, tlenu lub siarki, tworza 5-, 6- lub 7-czlonowy pierscien heterocyk¬ liczny, który moze byc podstawiony reszta alifa¬ tyczna lub aromatyczna, ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, alkoksylowa lub acyloksy- lowa, Rx oznacza nizsze grupy alkoksylowe, za¬ wierajace 1—4 atomy wegla, korzystnie podsta¬ wione w pozycji 6,7—6,7,8, R2 oznacza grupe alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, n oznacza liczbe 2 lub 3 a m oznacza liczbe 3, znamienny tym, ze chinazolinodion -2,4(1H, 3H) o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i n posiadaja znacznie podane po¬ wyzej, a R=R' lub w przypadku, gdy R' zawiera72 734 11 reszte acyloksylowa o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rej wszystkie symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, R moze równie oznaczac reszte podstawowe¬ go zwiazku hydroksylowego, acyluje sie kwasem alkoksybenzoesowym o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, lub jego chlorkiem kwasowym lub bezwod¬ nikiem, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas. 12

2. Sposób wytwarzania zasadowo podstawionych pochodnych chinazolinodionu-2,4(lH, 3H) o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, ze podstawiony o-amincbenzamid o ogólnym wzorze 5, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, cyklizuje sie z fosgenem lub niz¬ szym estrem kwasu chloromrówkowego. (R) O „ Nl-CH-CH-CH -R' 11 i H WZÓR 1 M—CH2-CH-CH2-R WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR 4KI. 12p,10/01 72 734 MKP C07d 51/48 OOn N^H—CH -CH-CH-F!1 2 I O I c=o CR2Jm WZÓR 5 N-CH2-CH(OH)CH2-Hal CO WZÓR 6 WZC5R7 Hal-CH2-CH(OH)-CH2-R WZÓR 8KI. 12p, 10/01 72 734 MKP C07d 51/48 (R )- -II . v ^C-NH-CH2-CH (OH)CH2-R *NH„ WZÓR 9 COO-ALkU NH —CO —HaL WZdR 10 COO-Alkil NH-CO-NH-CH2-CH(OH)-CrS2H WZÓR 41 COO-AlkiLKI. 12p,10/01 72 734 MKP C07d 51/48 CH30 CH3O OCH, / n-ch2-ch-ch2-n(c2h5)2 co o co CH30 OCH, OCH, WZÓR 13 CH30 CH30 0CH3 ^-CH,-CH-CH,-N H-CH,CH,-0-CO-(^ ^-OCH, OCH, 12^ 1 <2 W OCH,KI. 12p,10/01 72 734 MKP C07d 51/48 AA —N O WZÓR 15 -N WZÓR 16 —N V WZdR 17 — N WZÓR 18 -N N-CH, WZÓR 19 r N V. ~\ c _y WZdR 20 CH, I -N-CH2CH2CH2-0-CH3 WZdR 2i CH, ¦N-CH-C6H5 WZdR 22 CH, -N-CH2-CH=CH2 WZdR 23 CH 3 ,r WZdP 24 CH3 I -N-CH2CH2CH2 -N H \_y WZÓR 25 Bltk 1815/74 r. 115 egz. A4 Cena 10 zl PL PL