DE1545575B1 - N,N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-homopiperazin - Google Patents

N,N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-homopiperazin

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DE1545575B1 DE1965A0051095 DEA0051095A DE1545575B1 DE 1545575 B1 DE1545575 B1 DE 1545575B1 DE 1965A0051095 DE1965A0051095 DE 1965A0051095 DE A0051095 A DEA0051095 A DE A0051095A DE 1545575 B1 DE1545575 B1 DE 1545575B1
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neuer basischer Ester mit verbesserter coronardilatatorischer Wirksamkeit, das. N,N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-homopiperazin der Formel I
CH3O
CO—O- (CHj)3- N'
-CH,-CH
-CH5-CH7-CH
OCH3
CH3O
(nu \ r\ ntn /r
OCH3
und seine Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, insbesondere das Dihydrochlorid, sowie Verfahren zur Herstellung desselben.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und ihrer Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) N.N'-Bis-w-hydroxypropyl-homopiperazin der Formel II
-CH,-CH,
HO-(CH2J3-N-
— (CH2J3 — OH
XCH2 — CH2 — CH/
mit einem 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurehalogenid der allgemeinen Formel III
CH3O
CH3O-/ S—CO-Hai CH3O
in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurebindemittels, umsetzt oder
b) ein Alkali- oder Silbersalz der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure der allgemeinen Formel IV
CH3O
CH3O
COOMe
CH3O
in der Me ein Alkali- oder Silberkation bedeutet, mit einem N,N'-Bis-halogenpropyl~homopiperazin der allgemeinen Formel V -
Hai —(CH2)3 —N
- (CH2)3 — Hal
CH2- CH2- CH2
CO- O — (CH2)3 — Hai
in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurebindeoder Bromatom bedeutet, bei erhöhter Temperatur 50 mittels, bei erhöhter Temperatur umsetzt, umsetzt oder _ Vorzugsweise werden die Reaktionskomponenten
c) einen 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester der all- in äquivalenten Mengen eingesetzt, und/oder die gemeinen Formel VI Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur und/oder
in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels. 55 Die so erhaltenen Basen können gewünschtenfalls
<v anschließend in Salze umgewandelt oder aus ent-
^_ nr> — n — ίΓΗ.ι. — H=U standenen Salzen die Basen freigesetzt werden.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des
Qjj Q Yl erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Umsetzung
3 60 der Säurechloride der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure
in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- der Formel III mit dem Dialkohol der Formel II oder Bromatom bedeutet, mit Homopiperazin der in wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmitteln Formel VII in Gegenwart tertiärer Amine als säurebindende
Mittel oder ohne Lösungsmittel allein in tertiären
— CH2\ 65 Aminen. Als inerte Lösungsmittel können Aceton,
^^ v„ Dioxan, Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Es
-NH
-CH2-
kann aber auch in Abwesenheit der tertiären Amine gearbeitet werden, wobei dann direkt die Dihydro-
chloride der Verbindungen der Formel I anfallen. In diesem Falle ist es besonders vorteilhaft, in Lösungsmitteln, wie Chloroform, Benzol oder Dioxan, zu arbeiten.
Die Ausgangssubstanzen sind bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden. So können die Ν,Ν'-Bis-f/j-halogenpropyl-homopiperazine der Formel V in an sich bekannter Weise z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel II mit z. B. Thionylchlorid oder -bromid hergestellt werden.
Das N,N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-homopiperazin der Formel I und seine Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren verfügen über eine spezifische coronargefäßerweiternde Wirkung. Sie übertreffen an Wirksamkeit und an Wirkungsdauer die bisher bekannten Coronardilatatoren.
In Experimenten an Hunden wurde die coronargefäßerweiternde Wirkung von N,N'-Bis-[3-(3',4',5-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-homopiperazin · 2 HCl · H1O (A) mit der des bekannten Corom 'dilatators Hexobendin (N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-C. 4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamin (B) verglichen. Hexobendin (Heistracher, Kraupp und Spring, Arzneim.-Forsch., 14, 1098 [1964]) gilt als hochwirksame Substanz.
Die Wirkung auf die Myocarddurchblutung wuFde mit Wärmeleitsonden nach einer von B e t z, B r a a s c h und H e η s e 1 (Arzneim.-Forsch., 11,3° 333 [1961]) angegebenen Methode gemessen. Die Auswertung der Versuche erfolgte quantitativ.
Die Wirkung der beiden Präparate wurde mit der Wirkung einer Vergleichsdosis (1 mg/kg) des bekannten Coronardilatators Prenylamin (N-[3'-Phenyl-propyl-(2')]-l,l-diphenyl-propyl-(3)-amin) — Linder, Arzneim.-Forsch., 10, 569 (1960) — verglichen und als DE die Dosis bestimmt, die 1 mg/kg Prenylamin wirkungsgleich ist (Tabelle 1).
40
Tabelle 1
Wirkung auf die Myocarddurchblutung des Hundes (Morphin-Chloralose-Urethan-Narkose)
Applikation: i. v.
Die Toxizität der Verbindungen A und B wurde an Mäusen bei oraler Applikation mit folgenden Ergebnissen geprüft:
20
*) Dosis, weiche 1 mg/kg Prenylamin wirkungsgleich ist.
55
Nach diesen Experimenten wirkt das erfindungsgemäße Produkt A rund 20mal, das bekannte Produkt B hingegen nur lOmal stärker als Prenylamin.
Verbindung A ist aber nicht nur mehr als doppelt so wirksam wie Verbindung B; auch hinsichtlich der Wirkungsdauer ist Verbindung A der Vergleichssubstänz eindeutig überlegen. Für die äquieffizienten Dosen 0,046 mg/kg (A) und 0,099 mg/kg (B) wurde für Verbindung A eine durchschnittliche Wirkungsdauer von 60 Minuten für Verbindung B von 30 Minuten gemessen. Nach 0,1 mg/kg (A) hält die Wirkung über 2 Stunden, nach 0,215 mg/kg (B) 60 Minutdn an.
Substanz Tierzahl 11 DL50
mg, kg		 Relative Toxizität
Substanz B = 1,00
A
B		 80
40		 3740
1310		 0,35
1,00
Danach besitzt die erfindungsgemäße Verbindung A nur 35O/„ der Toxizität der bekannten Verbindung B.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:
Beispiel 1
N,N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-homopiperazin-dihydrochlorid-monohydrat
21,6 g N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-homopiperazin und 63,8 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid werden in 600 Volumteilen trockenem Chloroform gelöst und 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Chloroform wird anschließend im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Äther gewaschen. Der wäßrige Anteil wird alkalisch gemacht, die ölig anfallende Base in Äther aufgenommen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers im Vakuum wird der sehr viskose Rückstand in 150 Volumteilen Äthylalkohol gelöst und mit der berechneten Menge HCl-Äther versetzt. Das alsbald auskristallisierende Dihydrochlorid wird abgesaugt, getrocknet und aus 120 Volumteilen Äthanol umkristallisiert. Man erhält nach 3tägigem Trocknen über P2O5 45 bis 50 g (66 bis 70% der Theorie) N,N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-homopiperazin · 2 HCl · H2O mit dem Schmelzpunkt 194 bis 198rC.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Ν,Ν'-Bis-(3-hydroxypropyl)-homopiperazin wird wie folgt hergestellt:
528,8 g Bis - (3 - hydroxypf opyl) - äthylendiamin werden in einem Gemisch von 1500 ml Alkohol absolut und 1215 g Triäthylamin gelöst. Dazu gibt man im Zeitraum von etwa 3 Stunden tropfenweise unter Rühren 52Og l-Chlor-3-brompropan bei einer Ölbadtemperatur von 500C. Nach Beendigung des Eintragens wird das ölbad auf 60° C eingestellt und der Kolbeninhalt unter stetem Rühren 20 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Mit zunehmender Reaktionszeit fällt Triäthylamin-hydrohalogenid aus. Nach beendeter Reaktion läßt man abkühlen, saugt das Triäthylaminsalz ab und wäscht mit 100 ml absolutem Alkohol nach. Vom Fütrat wird der Alkohol und das überschüssige Triäthylamin im Wasserstrahl-Vakuum abdestilliert. Als Rückstand verbleibt ein 'eicht gelbbraungcfärbtes, viskoses öl, das 4mal mit je 500 ml trockenem Benzol bei 40' bis 6O0C unter Rühren extrahiert wird. Das Benzol wird auf dem Wasserbad bei 6O0C abdestilliert. Als Rückstand verbleibt ein öl, das nach einigen Stunden zu einer harten Masse erstarrt. Nach der Zerkleinerung wird im Exsikkator über P2O3 getrocknet.
Fp.: 46 bis 47° C und Kp.0,02: 141 bis 142° C. Ausbeute: 128,5 g.
B e i s ρ i e I 2
N,N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-homopiperazjn-dihydrochlorid-monohydrat
0,26 g Natrium werden in 20 ml Isopropanol aufgelöst und darauf 1,30 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesaure und 1,50 g N,N'-Bis-(3-brompropyl)-homopiperazindihydrobromid (Fp.: 203° C) zugegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen vom ausgeschiedenen Natriumbromid befreit. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung alkalisch gemacht und ausgeäthert. Der getrocknete Ätherauszug wird eingeengt, der Rückstand in 3 ml Alkohol aufgenommen und mit ätherischer HCl das Hydrochloric! gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus 2 ml Alkohol erhält man 0,6 g der gewünschten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 196 bis 199 C.
Beispiel 3
p
homopiperazin-dihydrochlorid-monohydrat
40,4 g 3,4,5 - Trimethoxybenzoesäure - (3' - ehlorpropyl)-ester und 7,0 g Homopiperazin werden mit 9,7 g Kaliumcarbonat in 70 ml absolutem Dioxan 25 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegeben und
ίο 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Danach werden die vereinigten Methylenchloridauszüge noch 3mal mit Wasser ausgewaschen und dann mit 2n-HCl durchgeschüttelt. Das N,N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-propyl]-homopiperazin scheidet sich als Dihydrochlorid ölig ab. Es wird sofort abgetrennt und erstarrt nach kurzer Zeit. Man saugt unter gutem Abpressen ab und kristallisiert aus etwa 100 ml .Äthanol um. Das Umsetzungsprodukt kristallisiert mit einer größeren Menge Kristallwasser. Bei längerem Trocknen über Phosphorpentoxyd wird das Monohydrat erhalten. Ausbeute: 2Ig = 43,2% der Theorie. F.: 196 bis 197 C.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. N,N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-homopiperazin der Formel I
    CH3O
    CH3O
    -O-(CH2)3-N-
    CH3O
    CH2-CH2/
    OCH3
    Ν—(CH2)3—Ο—CO—<f"V-OCH3
    OCH3 I
    und seine Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    • a) Ν,Ν'-Bis-iu-hydroxypropyl-homopiperazin der Formel II
    ,CH2-CH2
    HO -(CH2J3-N'
    N — (CH2)3 — OH
    mit einem 3.4,5-Trimethqxybenzoesäurehalogenid der allgemeinen Formel III
    CH3O
    >v
    CH3O
    CO — Hai
    CH3O
    in der Hai ein Hatogenatom bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurebindemittels umsetzt oder b) ein Alkali- oder Silbersalz der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure der allgemeinen Formel IV
    CH3O
    CH3O
    COOMe
    IV
    CH3O
    in der Me ein Alkali- oder Silberkation bedeutet, mit einem N.N'-Bis-halogenpropyl-homopiperazin der
    allgemeinen Formel V
    HaI-(CH2J3-N
    CH2
    CH2-CH2-
    N-(CH2J3-HaI
    in der Hai ein Halogenatom bedeutet, bei erhöhter Temperatur umsetzt oder c) einen 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester der allgemeinen Formel VI
    CH3O
    CO- O — (CH2)3 — Hai
    CH3O
    in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Homopiperazin der Formel VII
    HN
    CH2- CH2- CH2
    gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurebindemittels, bei erhöhter Temperatur umsetzt und den erhaltenen basischen Ester gewünschtenfalls mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren umsetzt.
    90"? 1:30/184
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