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Verfahren zum Reinigen von Dilazep-Base
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Der Arzneimittelwirkstoff Dilazep ist die folgende chemische Substanz:
N,N'-Bis-/3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy) -propyl7-homopiperazin-dihydrochloridmonohydrat.
Die zugrundeliegende freie Base (N,N'-Bis-L3 ( 3',4',S'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl7-homopiperazin)
wird im folgenden als Dilazep-Base bezeichnet.
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Die Herstellung von Dilazep beziehungsweise der Dilazep-Base wird
in dem Deutschen Patent 1 545 575 beschrieben.
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Das nach dem Verfahren der DE-PS 1 545 575 hergestellte Dilazep beziehungsweise
die Dilazep-Base enthält jedoch stets noch Verunreinigungen, insbesondere basische
Verunreinigungen. Um ein so erhaltenes Dilazep beziehungsweise eine so erhaltene
Dilazep-Base in einer für die medizinische Anwendung erforderlichen Reinheit herzustellen,
ist daher stets noch eine mehrmalige umständliche und sehr verlustreiche Umkristallisation
erforderlich.
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Es wurde nun ein wirkungsvoller und einfacher Weg gefunden, um aus
verunreinigtem Dilazep beziehungsweise verunreinigter Dilazep-Base eine hochreine
und für pharmazeutische Zwecke geeignete Wirksubstanz herzustellen.
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Die Erfindung betrifft die durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstände.
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Der erste Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin,
daß man die verunreinigte Dilazep-Base, die in einem mit Wasser nicht mischbaren
inerten Lösungsmittel gelöst ist, mit einer verdünnten starken anorganischen Säure
oder einer verdünnten organischen Säure mit einem P -Wert zwischen 3,0 und 4,90
behandelt, wobei die stark basischen Verunreinigungen in die wäßrige Phase gehen.
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Für diese Vorextraktion verwendet man zweckmäßig eine bis 15 %ige*,
vorzugsweise 1 bis 10 ige, insbesondere 4 bis 6 %ige starke anorganische Säure oder
organische Säure mit einem PK-Wert zwischen 3,0 und 4,90. Die Menge an Säure ist
hierbei so zu bemessen, daß auf 1 Mol Dilazep-Base 1 bis 1,5, insbesondere 1 bis
1,2 Mol der organischen Säure und 0,1 bis 0,2 Mol, insbesondere 0,1 bis 0,15 Mol
der starken anorganischen Säure zur Anwendung kommen. Der pH-Wert für diese Vorextraktion
wird bevorzugt auf 5 bis 7, insbesondere 5,5 bis 6 eingestellt.
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Als mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel für die Dilazep-Base
kommen beispielsweise in Betracht: aromatische Mittel, wie Benzol, Chlorbenzol,
Methylbenzole sowie Dimethylbenzole (o-Toluol, m-Toluol, p-Toluol, o-Xylol, m-Xylol,
p-Xylol), cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe mit 4 bis 6 C-Atomen, wie zum Beispiel
Cyclohexan; gesättigte cyclische Ether, wie Dioxan; gesättigte niedere aliphatische
Ether (wie Diethylether); Ester von C2-C4-Alkansäuren mit C1-C4-Alkoholen (wie Essigsäureethylester);
niedere aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe (wie Methylenchloride, Chloroform).
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* bei den Prozentangaben handelt es sich stets um Gewichtsprozente
Die
Menge Dilazep in den zuvor genannten Lösungsmitteln kann beispielseise 5 bis 25
Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 15 Gewichtsprozent, insbesondere 12 bis 14
Gewichtsprozent betragen.
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In der ersten Extraktionsstufe bildet sich aus der Dilazep-Base und
der verwendeten Säure das entsprechende Monosalz (zum Beispiel Monoacetat), welches
in der organischen Phase verbleibt, während die wäßrige Phase mit den stark basischen
Verunreinigungen abgetrennt wird.
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Falls eine stark verunreinigte Dilazep-Base vorliegt, kann es vorkommen,
daß in dieser ersten Extraktionsstufe (Vorextraktion) noch nicht alle Verunreinigungen
extrahiert sind (Prüfung durch Dünnschichtchromatogramm).
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In solchen Fällen empfiehlt es sich, dann diese Vorreinigung noch
ein- oder zweimal (oder auch mehrmals) zu wiederholen.
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In dem zweiten Extraktionsschritt wird nun die in der organischen
Phase des ersten Extraktionsschritts vorliegende Dilazep-Base in Form des entsprechenden
Monosalzes (zum Beispiel Monoacetat) mit einem Überschuß der starken anorganischen
Säure oder der organischen Säure mit einem PK-Wert zwischen 3,0 und 4,90 behandelt.
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Jetzt bildet sich das entsprechende Disalz (zum Beispiel Diacetat)
des Dilazep, welches in die wäßrige Phase geht, während in der organischen Phase
die übrigen Verunreinigungen verbleiben. Bei diesem zweiten Extraktionsschritt werden
pro Mol Dilazep-Base mindestens 2,5 Mol der organischen Säure, beispielsweise 5
Mol bis 15, insbesondere 8 bis 10 Mol der organischen Säure oder mindestens 2 Mol
der starken anorganischen Säure, beispielsweise 2 bis 3 Mol, insbesondere 2 bis
2,5 Mol pro Mol Dilazep-Base zugegeben. Es wird
nun eine stärkerprozentige
organische Säure mit PK-Wert 3,0 bis 4,90 verwendet, beispielsweise eine 15 bis.
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40, vorzugsweise 25 bis 35, insbesondere 30 %ige organische Säure.
Die in diesem zweiten Schritt verwendete starke anorganische Säure ist 1 bis 15,
vorzugsweise 5 bis 15, insbesondere 8 bis 10 %ig.
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Die verwendete organische Säure soll einen PK -Wert zwischen 3,0 und
4,90, vorzugsweise 4,10 bis 4,85 besitzen. Insbesondere kommt für beide Extraktionsschritte
eine organische Säure mit einem PK-Wert zwischen '4,10 und 4,85 in Betracht. Beispiele
für solche organischen Säuren sind: Essigsäure, Propionsäure, Ameisensäure, Oxybuttersäure,
Adipinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Kampfersäure, Krotonsäure, PyrolcarbonsBure,
Valeriansäure, Zimtsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure.
Beispiele für die zur Verwendung kommenden starken anorganischen Säuren sind: Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure.
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Bevorzugt werden für die beiden Extraktionsschritte jeweils organische
Säuren verwendet. Falls man anorganische Säuren einsetzt, werden diese vorzugsweise
für den ersten Schritt, das heißt für die Entfernung der stärker basischen Verunreinigungen
(Vorextraktion) verwendet. Anorganische Säuren kommen also insbesondere dann in
Frage, wenn eine durch stärker basische Verbindungen verunreinigte Dilazep-Rohbase
gereinigt werden soll. Bei der Verwendung anorganischer Säuren sollte die erforderliche
Säuremenge sehr exakt bemessen werden, da sonst auch Dilazep-Base teilweise mit
erfaßt werden kann und hierdurch Verluste an Dilazep auftreten können.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen zwischen 5 und
35, vorzugsweise 15 und 250 C durchgeführt. Für die beiden Verfahrensschritte kommen
die gleichen Temperaturbereiche in Frage.
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Die wäßrige Phase der zweiten Extraktion enthält das Diazep in Form
des Disalzes (zum Beispiel Diacetats).
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Hieraus kann die Dilazep-Base in bekannter Weise, beispielsweise durch
Behandeln mit basischen Verbindungen, wie zum Beispiel wäßrigen Ammoniumhydroxyd,
25 %ig freigesetzt werden, wobei die Dilazep-Base in die organische Phase geht.
Das organische Mittel wird unter Vakuum entfernt (beispielsweise durch Destillation
bei Normaldruck oder im Vakuum).
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Aus dem so erhaltenen Rückstand, welcher aus der gereinigten Dilazep-Base
besteht, können dann in üblicher und bekannter Weise durch Behandeln mit physiologisch
unbedenklichen Säuren die entsprechenden Salze der Dilazep-Base hergestellt werden.
Beispielsweise erhält man durch Lösen des Rückstandes in einem Alkohol und Zugabe
von alkoholischer Salzsäure das entsprechende Dihydrochlorid.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist allgemein'anwendbar zur Herstellung
von hochreiner Dilazep-Base beziehungsweise Dilazep. Falls ein verunreinigtes Dilazep
vorliegt, wird dieses in bekannter Weise selbstverständlich zuerst durch Behandeln
mit basischen Verbindungen (Ammoniumhydroxyd, Alkalilaugen) in die Dilazep-Base
überführt und dann der erfindungsgemäßen Reinigung unterworfen.
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Insbesondere ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Reinigung von
Dilazep geeignet, welches nach den in dem Deutschen Patent 1 545 575 angegebenen
Verfahren hergestellt wird.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch kontinuierlich, beispielsweise
in einer pulsierenden Kolonne durchgefü-hrt werden.
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Beispiel 1 50 g Dilazep-Base (N,N'-Bis-/3-(3', ',5'-trimethoxybenzoyl)-propyl7-homopiperazin),
hergestellt nach Beispiel 1 des deutschen Patents 1 545 575 durch Kondesation von
21,6 g (0,1 Mol) N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-homopiperazin -mit 63,8 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
(ölige Rohbase wie sie zum Beispiel gemäß deutschem Patent 1 545 575, Spalte 4,
Zeile 32 nach dem alkalisch-machen anfällt) werden in 400 ml Toluol gelöst, unter
Rühren mit 130 ml Wasser versetzt und durch Zugabe von 6 - 7 ml 100 %iger Essigsäure
auf pH 5,5 - 6 eingestellt. In dieser Mischung beträgt diese Essigsäurekonzentration
4,4 bis 5,1 %.
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Die wäßrige Phase wird abgetrennt und enthält die stark basischen
Verunreinigungen. Die Toluol-Phase wird nun mit weiteren 130 ml Wasser und 60 ml
100 %iger Essigsäure versetzt und die Schichten getrennt. Die Konzentration dieser
Essigsäure beträgt 31,6 %. Das Dilazep geht als Diacetat in die wäßrige Phase, während
die schwach basischen Verunreinigungen in der Toluolschicht verbleiben.
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Anschließend wird die wäßrige Schicht mit 170 ml Toluol und 65 ml
Ammoniumhydroxyd (25 %ig) versetzt und die Schichten getrennt. Die gereinigte Dilazep-Base
geht in das Toluol. Das Toluol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 200
ml Äthanol gelöst und durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure auf pH 1 - 1,5 das
Dihydrochlorid der Dilazep-Base ausgefällt.
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Ausbeute: 45 - 51 g = 66 bis 72 %. Das so erhaltene Dihydrochlorid
enthält 1 Mol Kristallwasser.
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Dünnschichtchromatographische Untersuchung Platte: Kieselgel Hochleistungsdünnschichtchromatographie-Platten.
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Fließmittel: Essigester/Chloroform/Methanol/NH40H konzentriert (25
%ig) 30 : 15 : 18 : 4 Auftrag: 100 Ag Nachweis: UV-Licht 254 mm Die erfindungsgemäß
erhaltene Substanz ist chromatographisch rein, es werden keine Nebenflecke festgestellt
Zum Vergleich wird die nach Beispiel 1 der DE-PS 1 545 575 erhaltene Rohbase wie
dort beschrieben weiter aufgearbeitet: Überführung der öligen Dilazep-Base in das
Dihydrochlorid und einmalige Umkristallisation aus Ethanol, wobei ein Produkt mit
dem Schmelzpunkt 194 - 1980 C erhalten wird.
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Das Dünnschichtchromatogramm (Bedingungen wie oben angegeben) des
so erhaltenen Dilazep (Dihydrochlorid) enthält jedoch immer noch 1 bis 2 % Verunreinigungen,
die als Nebenflecken sichtbar sind. Selbst nach 3 weiteren Umkristallisationen aus
Athanol entsprechend der DE-PS 1 545 575 sind noch mehr als 0,5 % Verunreinigungen
vorhanden, während die Ausbeute auf ca.
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50 % zurückgegangen ist. Dieses Produkt entspricht nicht mehr den
heutigen pharmazeutischen Kriterien.