DE3880561T2 - Actinoninderivate mit physiologischen Aktivitäten. - Google Patents

Actinoninderivate mit physiologischen Aktivitäten.

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DE3880561T2 DE88401437T DE3880561T DE3880561T2 DE 3880561 T2 DE3880561 T2 DE 3880561T2 DE 88401437 T DE88401437 T DE 88401437T DE 3880561 T DE3880561 T DE 3880561T DE 3880561 T2 DE3880561 T2 DE 3880561T2
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Description

  • Die Erfindung betrifft durch die chemische Modifizierung einer bekannten Verbindung, Actionin, erhaltene neue Actinoninderivate, die andere physiologische Aktivitäten aufweisen, vor allem eine enzymhemmende Aktivität gegen ein Postprolinspaltungsenzym ("post-proline-cleaving enzyme", abgekürzt als PPCE), und auch therapeutische Wirkungen bei der Behandlung einer experimentellen Amnesie eines Säugetiers wie einer Maus zeigen, wobei man erwartet, daß sie sich auch als geeignet für die therapeutische Behandlung menschlicher Amnesiepatienten erweisen. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung solcher neuer Actinoninderivate wie vorstehend beschrieben. Außerdem betrifft die Erfindung eine Methode für die therapeutische Behandlung von Amnesie bei einem Säugetier. Die bekannte Verbindung Actinonin ist ein von einem bestimmten Stamm der Mikroorganismen von Actinomyecetes hergestelltes Stoffwechselprodukt.
  • Zu den bekannten Stoffwechselprodukten von Mikroorganismen gehören verschiedene organische Verbindungen mit unterschiedlichen chemischen Strukturen und unterschiedlichen physiologischen Aktivitäten. Die Techniken, die die bekannten Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen als Antibiotika verwenden, sind umfassend untersucht und eingesetzt worden. Die Erfinder haben die physiologischen Aktivitäten dieser Stoffwechselprodukte mit einer besonderen chemischen Struktur bezüglich ihrer anderen Aktivitäten außer antibakteriellen und pilztötenden Eigenschaften untersucht, um die Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen auch als andere Medikamente außer Antibiotika zu verwenden. Im Rahmen unserer Untersuchungsreihe hat sich herausgestellt, daß Actinonin - die Verbindung, die in der Literatur (z.B. U.S. Patentschrift 3,240,787) als Antibiotikum mit antibakterieller Aktivität beschrieben und durch die Formel (II)
  • dargestellt wird - viele verschiedene Peptidasen hemmt [siehe "Journal of Antibiotics", 38, 1629 - 1630 (1985)].
  • Außerdem haben wir gefunden, daß Actinonin eine immunpotenzierende Aktivität aufweist (siehe die Erstveröffentlichung der japanischen Patentanmeldung "Kokai" Nr. 15840/86 oder U.S. Patent Nr. 4,663,342), sowie daß Actinonin die Enkephalin-abbauenden Enzyme hemmen kann und eine schmerzstillende Aktivität hat (siehe die Erstveröffentlichung der japanischen Patentanmeldung "Kokai" Nr. 4228/87.
  • Auch die früheren Synthesen von Actinonin verwandten Verbindungen sind für den begrenzten Zweck untersucht worden, die antibakteriellen Aktivitäten von Actinonin zu verbessern; darüber wird im "Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I", 1975, S. 846, berichtet.
  • Wenn Actinonin absichtlich als Enzymhemmer gegen Enzyme verwendet wird, die von Säugetieren und Menschen hergestellt werden, tragen die dem Actinonin eigenen antibakteriellen Aktivitäten nichts zu dessen auszunützender enzymnemmender Wirkung bei und stellen eher eine unerwünschte Eigenschaft dar.
  • Die früheren, zum Zweck der Synthetisierung von dem Actinonin verwandten Verbindungen angestellten Untersuchungen, wurden jeweils durch ein Gesamtsyntheseverfahren durchgeführt und haben deshalb keine industriellen Verfahren für deren Herstellung zur Verfügung gestellt. Bei einer von den Erfindern durchgeführten Untersuchung wurde jedoch festgestellt, daß der enzymhemmenden Wirkung von Actinonin die Enzymspezifität fehlt. Actinonin kann deshalb viele verschiedene Enzyme hemmen, was das Problem aufwirft, daß es zur Verwendung als Medikament für den Menschen nicht geeignet ist.
  • Die Erfinder haben ihre Untersuchungen nun im Hinblick darauf fortgesetzt, solche neuartigen, dem Actinonin verwandten Verbindungen herzustellen, die als Peptidasehemmer mit hoher Enzymspezifität geeignet sind. Dabei verwendete man ein fermentativ hergestelltes Actinonin als Ausgangssubstanz für die Synthese von dem Actinonin verwandten Verbindungen, das dann chemisch modifiziert wurde. Wir gingen davon aus, daß das Problem der schlechten Eignung von Actinonin als Medikament gelöst werden kann, wenn es uns gelingt, solche neuen, dem Actinonin verwandten Verbindungen zu synthetisieren, die als Peptidasehemmer mit hoher Enzymspezifität geeignet sind. Wie bereits angeführt, kann Actinonin antibakterielle Aktivitäten aufweisen und viele verschiedene Substrate und Peptidasen hemmen. Zum Beispiel zeigt Actinonin eine mittlere enzymhemmende Aktivität gegen zwei Arten von Enzymen, nämlich Angiotensinumwandlungsenzyme ("angiotensin-conversion enzymes", abgekürzt als "ACE") und das vorstehend beschriebene Enzym PPCE. Wir haben jetzt gefunden, daß die Entfernung der im Actinoninmolekül vorhandenen Hydroxyaminogruppe, die wesentlich für die Entwicklung der antibakteriellen Aktivität von Actinonin ist, eine Klasse neuartiger, dem Actinonin verwandter Verbindungen zur Verfügung stellen kann, die durch die nachstehend wiedergegebene allgemeine Formel (I) dargestellt wird und nur bestimmte begrenzte Peptidasearten hemmen kann.
  • Als Ergebnis unserer Untersuchungen ist es uns jetzt gelungen, eine Klasse durch die nachstehende allgemeine Formel (I) dargestellter neuer, dem Actinonin verwandter Verbindungen zu synthetisieren und herzustellen, die hemmend auf einen begrenzten Peptidasenbereich wirken und hohe Enzymspezifität aufweisen.
  • Gemäß einem ersten Aspekt dieser Erfindung wird ein Actinoninderivat der allgemeinen Formel (I):
  • zur Verfügung gestellt, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • In der Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann die für R stehende Niedrigalkylgruppe eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt wird. Zu den bevorzugten Beispielen von Niedrigalklygruppen gehören Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl. Die erfindungsgemäße, durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung zeigt eine starke PPCE-hemmende Aktivität, weist jedoch keine enzymhemmende Aktivität gegen das Enzym ACE auf. Es hat sich deshalb erwiesen, daß die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine so einzigartige Enzymspezifität aufweist, daß unter den enzymhemmenden Aktivitäten von Actinonin gegen viele verschiedene Peptidasen dessen enzymhemmende Aktivität gegen PPCE verbessert wurde, während die anderen enzymhemmenden Aktivitäten von Actinonin vermindert oder eliminiert wurden.
  • Außerdem zeigt die Verbindung der Formel (I) als eine der physiologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindung (I) die therapeutische Wirkung, daß experimentelle Amnesie bei Mäusen therapeutisch behandelt werden kann. Bisher wurden solche Verbindungen mit enzymhemmender Aktivität gegen PPCE als therapeutische Medikamente gegen verschiedene Enzephalopathien studiert. Von diesen kann die therapeutische Wirkung von Verbindungen gegen Amnesie bezüglich der therapeutischen Wirkung von Verbindungen gegen eine experimentelle Amnesie bei Mäusen getestet werden, die durch Verabreichung von Cycloheximid an die Tiere induziert wurde. Wir haben experimentell bestätigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden Formel (I) therapeutisch so wirken, daß Symptome der durch Cycloheximid induzierten Amnesie bei Mäusen vermindert oder eliminiert werden.
  • Die folgenden speziellen Verbindungen sind beispielhaft für die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I).
  • (1) (2S)-2-Pentylsuccinyl-L-valyl-prolinal der Formel (Ia) [nämlich die Verbindung des nachstehenden Beispiels 1 der Erfindung]:
  • (2) (2S)-3-Ethoxycarbonyl-2-pentylpropionyl-L-valyl-L- prolinal der Formel (Ib) [nämlich die Verbindung des nachstehenden Beispiels 2 der Erfindung]:
  • (3) (2S)-3-Methoxycarbonyl-2-pentylpropionyl-L-valyl-L- prolinal der Formel (Ic) [nämlich die Verbindung des nachstehenden Beispiels 3 der Erfindung]:
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können jeweils aus Actinonin der Formel (II) als Ausgangssubstanz hergestellt werden, und zwar durch Verfahren, die die nachstehend beschriebenen Reaktionsschritte umfassen.
  • Übrigens ist die Ausgangsverbindung selbst, Actinonin der Formel II, wie im U.S. Patent 3,240,787 beschrieben bereits bekannt. Sie kann entweder durch Kultivierung eines MG848-hF6-Stammes erhalten werden, bei dem es sich um einen Stamm der Gattung Actinomyecetes wie im U.S. Patent 4,663,342 beschrieben handelt, oder durch Kultivierung des Streptomyces Stammschnitts C/2 (NCIB 8845) (ATCC Nr. 14.903) (siehe U.S. Patent Nr. 3,240,787), und zwar auf eine für die Kultivierung von Stämmen der Gattung Streptomyces bekannte Weise.
  • Daher können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), darunter auch die nachstehend gezeigte Verbindung der Formel (Ia) und die Verbindung der Formel (I') durch Verfahren hergestellt werden, die die durch die folgenden Reaktionsschemata A und B gezeigten Schritte umfassen: Reaktionsschema A: Hydrolyse einer Hydroxamsäure (Oxidation) Reaktionsschema B: Verbindung (III) Verestarung mit Alcohol R'-OH (R':Niedrigalkylgruppe (Oxidation)
  • Die in den vorstehenden Reaktionsschemata A und B gezeigten Reaktionen werden nachfolgend beschrieben.
  • Actinonin der Formel (II) wird zuerst in Wasser suspendiert und dann bei Umgebungstemperatur mit einem Alkalimetallperiodat wie Natriumperiodat behandelt, um die Hydrolyse einer Hydroxamsäure wie in Reaktionsschema A angegeben durchzuführen, wodurch die Hydroxyaminogruppe aus dem Actinoninmolekül entfernt wird, um das Bernsteinsäurederivat der Formel (III) zu bilden. Die Hydroxymethylgruppe der in der Verbindung der Formel (III) vorhandenen Prolinolkomponente wird anschließend zur Formylgruppe (-CHO) oxidiert, um die Verbindung der Formel (Ia) zu ergeben, nämlich die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom ist Diese Oxidationsreaktion kann durch jedes Oxidationsverfahren durchgeführt werden, solange es allgemein anwendbar ist, um ein Alkanol zu seinem entsprechenden Aldehyd zu oxidieren. Es wird jedoch bevorzugt, eine Oxidationsreaktion von der allgemein als "Pfitzner-Moffatt-Verfahren" bekannten Art zu verwenden, bei der Dimethylsulfoxid (DMSO) in Kombination mit einem aktivierenden Reagens als Oxidationsmittel verwendet wird. Besonders die Zielverbindung der Formel (Ia) läßt sich in hoher Ausbeute gewinnen, wenn die Kombination von DMSO und einem Schwefeltrioxidpryidinkomplex der Formel
  • mit der Verbindung der Formel (III) zur Umsetzung gebracht wird.
  • Wird andererseits die Veresterung des Bernsteinsäurederivats der Formel (III) in der freien Carbonsäureform durch die Reaktion eines erwünschten Alkohols der Formel (V)
  • R'-OH (V),
  • in der R' eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, wie in Reaktionsschema B gezeigt durchgeführt, erhält man die entsprechende Esterverbindung der Formel (IV) . Diese Veresterung der Verbindung (III) kann auf die übliche bekannte Weise erfolgen, z.B. durch Reaktion des Bernsteinsäurederivats (III) mit dem erwünschten Alkohol (V) der Formel R'-OH, in der R' die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat. Diese Veresterung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators oder eines Dehydratisierungs- und Kondensiermittels, kann jedoch auch die Umwandlung der Verbindung (III) in ein aktiviertes Derivat wie ein Säurechlorid oder ein gemischtes Säureanhydrid und die anschließende Behandlung des aktivierten Derivats mit dem erwünschten Alkohol der Formel ((V) umfassen. Die Esterverbindung (IV) ist leicht in guter Ausbeute erhältlich, wenn die Verbindung (III) und der erwünschte Alkohol (V) in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und einem Dehydratisierungs- und Kondensiermittel zur Umsetzung gebracht werden.
  • Wenn die Oxidation der Esterverbindung (IV) auf die gleiche Weise wie bei der Verbindung der Formel (III) erfolgt, erhält man die Verbindung der Formel (I'). Dabei handelt es sich um eine erfindungsgemäße Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), in der R' eine Niedrigalkylgruppe wie eine Ethyl-, Methyl- oder Isopropyolgruppe bedeutet.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird deshalb ein Verfahren zur Herstellung eines Actinoninderivats der Formel (Ia)
  • zur Verfügung gestellt, bei dem ein Actinonin der Formel II
  • mit einem Alkalimetallperiodat umgesetzt wird, um die Hydroxyaminogruppe aus dem Actinonin zu entfernen und eine Verbindung der Formel (III)
  • zu ergeben, und dann die Hydroxymethylgruppe der Prolinolkomponente der Verbindung der Formel (III) zur Formylgruppe oxidiert, um die Verbindung der Formel (Ia) herzustellen.
  • Gemäß dem dritten Aspekt dieser Erfindung wird auch ein Verfahren für die Herstellung eines Actinoninderivats der Formel (I')
  • in der R' eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, zur Verfügung gestellt, bei dem man Actinonin der Formel (II)
  • mit einem Alkalimetallperiodat umsetzt, um die Hydroxyaminogruppe aus dem Actinonin zu entfernen und so eine Verbindung der Formel (III)
  • zu bilden und die Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (III) durch Reaktion mit einem Niedrigalkanol der Formel
  • R'-OH (V),
  • in der R' eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, zu verestern, um eine Verbindung der Formel (IV)
  • herzustellen, in der R' die vorstehende Bedeutung hat, und dann die Hydroxymethylgruppe der Prolinolkomponente der Verbindung der Formel (IV) zur Formylgruppe oxidiert, um die Verbindungen der Formel (I') herzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel (III) und (IV), die als Zwischenprodukte in den vorstehenden Verfahren hergestellt werden, sind neue Verbindungen und sind für die Herstellung der dem Actinonin verwandten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie möglicherweise auch für die synthetische Herstellung beliebiger anderer dem Actinonin verwandten Verbindungen geeignet. Die Verbindungen der Formel (III) und (IV) können durch die folgende allgemeine Formel (VI)
  • in der R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, dargestellt werden.
  • Im folgenden werden die physiologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben.
  • (a) Um die von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) gezeigte Enzymspezifität zu demonstrieren, wurden ihre enzymhemmenden Aktivitäten gegen zwei Arten von Peptidasen, erstens das Angiotensionsumwandlungsenzym (ACE), das zur Steuerung des Blutdrucks bei Säugetieren beiträgt, und zweitens das Postprolinspaltungsenzym (PPCE), das zum Erinnerungsmechanismus im Gehirn von Säugetieren beiträgt, im Vergleich zu den relativen enzymhemmenden Aktivitäten von Actinonin als Vergleichsverbindung geschätzt.
  • Die enzymhemmenden Aktivitäten dieser Testverbindungen gegen PPCE wurden geschätzt, indem man einer Lösung eines Enzyms eine Substratverbindung der Formel
  • nämlich N-benzyloxycarbonly-glycyl-prolyl-p-nitroanilid (Z-Gly-Pro-PNA9) zusetzte. Dann gab man der Lösung jede Testverbindung, deren enzymhemmende Aktivität geprüft werden sollte, zu, brachte das Substrat, das Enzym und die Testverbindungen bei 37ºC 15 Minuten lang miteinander zur Umsetzung und maß dann die verbrauchte Substratmenge nach der festgestellten Verringerung in der Absorptionsfähigkeit eines ultravioletten Strahls einer bestimmten Wellenlänge, den die Reaktionslösung, in der die Substratverbindungen, das Enzym und die enzymhemmende Testverbindung miteinander umgesetzt worden waren, durchließ. In diesen Tests wurde PPCE als Enzympräparat aus Schweinenieren verwendet, das vor der Verwendung durch Fraktionierung mit Ammoniumsulfalt gefolgt von Chromatographie auf einer DEAE-Sephadex- Vorrichtung gereinigt wurde. Die enzymhemmende Aktivität der Testverbindungen gegen ACE wurde gemäß einem Verfahren geschätzt, das in der Veröffentlichung "Analytical Biochemistry", 84, 361 (1978) beschrieben ist. Tabelle 1 zeigt die Testergebnisse. Tabelle 1 Enzymhemmende Aktivitäten (in IC50-Werten) der erfindungsgemäßen Verbindung Testverbindung ACE-hemmende Aktivität PPCE-hemmende Actinonin (als Vergleich) Verbindung von Beispiel der Erfindung Verbindung der Formel (III)
  • Wie aus den Testergebnissen von Tabelle 1 hervorgeht, weist Actinonin als Vergleichsverbindung eine mittlere enzymhemmende Aktivität gegen die beiden Enzyme ACE und PPCE auf. Dagegen entwickelten die Verbindungen von Beispiel 1 und 2 dieser Erfindung, bei denen es sich um die besonderen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) handelt, starke PPCE-hemmende Aktivität, jedoch keine enzymhemmende Aktivität gegen ACE. Die neuen erfindungsgemäßen, dem Actinonin verwandten Verbindungen der Formel (I) können demnach eine verbesserte enzymhemmende Aktivität gegen PPCE aufweisen, haben jedoch eine reduzierte oder vernachlässigbare enzymhemmende Aktivität gegen die anderen Peptidasen, wogegen Actinonin unspezifische, etwas enzymhemmende Aktivitäten gegen viele verschiedene Peptidasen aufweisen kann. Demnach ist offengelegt, daß die erfindungegemäßen neuen, dem Actinonin verwandten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei ihren enzymhemmendenden Aktivitäten bemerkenswert spezifisch sind.
  • (b) Um die andere physiologische Aktivität der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel zu zeigen, nämlich daß sie therapeutische Wirkung bei der Behandlung von experimenteller Amnesie bei Mäusen aufweisen, wurde die therapeutische Wirkung der Verbindungen der Formel (I) gegen experimentelle, durch die Verabreichung von Cycloheximid an Mäuse induzierte Amnesie gemäß den Experimenten geschätzt, bei denen man die passive Vermeidungsresponse vom Typ des Hinabsteigens [von einer Plattform] [siehe "Journal of Pharmacological Methods") 16, S. 39 - 52 (1986)] der getesteten Mäuse beobachtete.
  • Diese Experimente wurden unter Verwendung männlicher ddy-Mäuse mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 25 g als Testtiere durchgeführt. Eine Plattform in kubischer Form mit einer Länge von 4 cm an jeder Seite des Würfels wurde am Boden des Käfigs angebracht. Jede Maus wurde auf die Plattform gesetzt. Am Boden des Käfigs außerhalb der Plattform war eine Stromzuführungsvorrichtung angebracht. Diese war so eingestellt, daß sie jedesmal, wenn eine Maus von der Plattform auf den Boden sprang, für 0,5 Sekunden einen Stromstoß von 60 V abgab, um der Maus einen Schock zu versetzen und ihr die Schockwirkung von elektrischem Strom beizubringen. Unmittelbar nachdem die Maus das gelernt hatte, wurde ihr subkutan 30 mg/kg Cycloheximid verabreicht, um experimentelle Amnesie hervorzurufen. Jede Testverbindung war der Maus 15 Minuten, ehe der Lernvorgang begann, intraperitoneal verabreicht worden. 24 Stunden nach Vollendung des Lernprozesses über die Wirkung von elektrischem Strom wurde die wie vor stehend behandelte Maus im gleichen Käfig und unter den gleichen Bedingungen wieder auf die Plattform gesetzt. Die Verweilzeit der Maus auf der Plattform wurde gemessen, wobei die maximale Verweilzeit auf 300 Sekunden festgelegt worden war.
  • Die Ergebnisse der Experimente an den Mäusen mit durch Cycloheximid induzierter Amnesie, die zuvor intraperitoneal mit der erfindungsgemäßen Testverbindung behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2 Therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Amnesie, ermittelt durch den passiven Vermeidungstest bei Mäusen Mit der nachst. angegebenen Verbindung behandelte Mäuse Getestete Mäuse Verweilzeit Kontrollmäuse (nicht behandelt) Mit Cycloheximid allein behandelte Mäuse (Vergleich) Mit Cycloheximid behandelte Mäuse, denen 3 mg/kg bzw. 10 mg/kg der Verbindung von Beispiel der Erfindung verabreicht worden waren
  • Wie aus den Ergebnissen von Tabelle 2 hervorgeht, zeigte die Verbindung der Formel (Ib) wie in Beispiel 2 dieser Erfindung erhalten, deutliche therapeutische Wirkung bei der Behandlung der experimentellen Amnesie von Mäusen.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer experimentellen Ainnesie bei einem Säugetier zur Verfügung gestellt, bei dem dem Tier mit der experimentellen Amnesie ein Actinoninderivat der vorstehend beschriebenen Formel (I) in ausreichender Menge verabreicht wird, um ein Symptom der Amnesie zu vermindern oder zu eliminieren.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines amnestischen menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt, bei dem man dem Patienten ein Actinoninderivat der vorstehend beschriebenen Formel (I) in ausreichender Menge verabreicht, um ein Symptom der Amnesie zu vermindern oder zu eliminieren.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung eines Actinoninderivats der Formel (I) als Therapiemittel zur Behandlung einer Amnesie bei einem amnestischen menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt.
  • Wenn das erfindungsgemäße Actinoninderivat der Formel (I) als Therapiemittel zur Behandlung vopn Amnesie eingesetzt wird, kann es durch Mischen mit pharmazeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen in verschiedenen Formen wie Pulver, Tabletten, Kapseln, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen formuliert sein.
  • Nachstehend wird die Erfindung anhand der Beispiele 1 bis 4 veranschaulicht, die die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) eingehend beschreiben.
    • Beispiel 1 Synthese von (2S)-2-Pentylsuccinyl-L-vayl-L-prolinol der Formel (III)
  • Actinonin (1,0 g) wurde in Wasser (100 ml) suspendiert. Dann gab man der wäßrigen Actinoninsuspension 15N wäßriges Natriumperiodat (25 ml) zu. Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um die Dehydroxyaminierungs-Reaktion durchzuführen, durch die die Hydroxyaminogruppe aus dem Actinoninmolekül entfernt wurde. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Ethylether (100 ml) extrahiert. Die so entstandene Ethyletherschicht (d.h. die Extraktlösung) wurde anschließend zweimal mit gesättigtem wäßrigen Natriumwasserstoffcarbonat (100 ml) extrahiert. Die so erhaltenen wäßrigen Phasen (die Extraktlösungen) wurden miteinander kombiniert und mit 1N HCl auf einen pH von 2 eingestellt. Die so entstandene wäßrige Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Ethylether (150 ml) extrahiert. Die so erhaltene Extraktlösung in Ethylether wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit konzentriert und ergab die Titelverbindung der Formel (III) als farblosen sirupartigen Rückstand (790 mg).
  • Massenspektrum: m/z 370 (M&spplus;)
  • IR-Spektrum (in Chloroformlösung):
  • 3300, 1600, 1650, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (90 MHz, CDCl&sub3;):
  • δ 0,85 (9H, m, -CH&sub3; x 3)
  • δ 1,2 - 1,6 (8H, m, -CH&sub2; x 4)
  • δ 1,7 - 2,1 (5H, m, -CH&sub2; x 2, -CH x 1)
  • δ 2,2 - 2,9 (3H, m, -CH&sub2; x 1, -CH x 1)
  • δ 3,3 - 3,9 (4H, m, -CH&sub2; x 2)
  • δ 4,3 - 4,7 (2H, in, -CH&sub2; x 2)
    • Beispiel 2 Synthese von (2S)-2-Pentylsuccinyl-L-valyl-L-prolinal der Formel (Ia)
  • Die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung der Formel (III) (98 g) und Triethylamin (110 ul) wurden in trockenem Dimethylsulfoxid (1 ml) auf genommen und der so entstandenen Lösung unter Rühren eine Lösung (1 ml) Schwefeltrioxidpyridinkomplex (124 g) in Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das so entstandene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, um die Hydroxymethylgruppe zur Formylgruppe zu oxidieren. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (10 ml) gegossen und dann mit Ethylacetat (15 ml) extrahiert. Die so entstandene organische Schicht (also der Extrakt) wurde nacheinander mit Wasser, gesättigtem wäßrigen Natriumwasserstoffcarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann gefiltert. Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit kondensiert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt (Entwicklerlösung: eine 10 : 1 Mischung aus Chloroform und Methanol) und ergab so die Titelverbindung (Ia) als sirupartigen Rückstand (81 mg).
  • TLC (Kieselsäuregel):
  • Rf 0,5 (Entwicklerlösungsmittel: eine 10 : 1 Mischung aus Chloroform und Methanol)
  • IR-Spektrum (in Chloroformlösung):
  • 3300, 1720, 1690, 1650, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (90 MHz, CDCl&sub3;):
  • δ 0,85 (9H, m, -CH&sub3; x 3)
  • δ 1,2 - 1,6 (8H, m, -CH&sub2; x 4)
  • δ 1,7 - 2,1 (5H, m, -CH&sub2; x 2, -CH x 1)
  • δ 4,3 - 4,7 (2H, m, -CH x 2)
  • δ 9,5 (1H, d, -CHO)
    • Beispiel 3 Synthese von (2S)-3-Ethoxycarbonyl-2-pentyl-propionyl- L-valyl-L-prolinal der Formel (Ib)
  • (A) Die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung der Formel (III) (100 mg) wurde in Ethanol (2 ml) aufgelöst. Der so entstandenen Lösung wurde unter Rühren eine ethanolische Lösung (1 mg) von DCC, d.h. Dicyclohexylcarbodiimid (55 mg), zusammen mit 4-Dimethylamioipyridin (5 mg) zugesetzt. Die so hergestellte Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um die Veresterung der Verbindung (III) mit Ethanol durchzuführen. Eine unlösliche Substanz, die ausgefällt worden war, wurde abgefiltert und das Filtrat unter reduziertem Druck kondensiert. Der gebildete ölige Rückstand wurde in Ethylacetat (15 ml) aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 2N HCl und Wasser gewaschen und die gebildete organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltern des Natriumsulfats wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Das als Rückstand erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselsäuregelchromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt (Entwicklerlösungsmittel: eine 3 : 1 Mischung aus Chloroform und Ethylacetat). Dadurch erhielt man die im vorstehenden Reaktionsschema B gezeigte Verbindung der Formel (IV), in der R' eine Ethylgruppe war, nämlich (2S)-3-Ethoxycarbonyl-2- pentylpropionyl-L-valyl-L-prolinol (73 mg).
  • TLC (Kieselsäuregel)
  • Rf 0,4 (Entwicklerlösungsmittel: eine 3 : 1 Mischung aus Chloroform und Ethylacetat)
  • (B) Die erhaltene Verbindung der Formel (IV), in der R' eine Ethylgruppe war, wurde durch die Reaktion mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart des Schwefeltrioxidpyridin- Komplexes auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 oxidiert und ergab die Titelverbindung der Formel (Ib).
  • IR-Spektrum (in Chloroformlösung:)
  • 1720, 1710, 1655, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (90 MHz, CDCl&sub3;):
  • δ 0,75 - 0,9 (12H, m, -CH&sub3; x 3)
  • δ 1,2 - 1,6 (8H, m, -CH&sub2; x 4)
  • δ 1,7 - 2,1 (5H, m, -CH&sub2; x 2, -CH x 1)
  • δ 4,05 (2H, q, -CH&sub2; x 2)
  • δ 0,4 (1H, d, -CHO x 1)
    • Beispiel 4 Synthese von (2S)-3-methoxycarbonyl-2-pentylpropionyl- L-valyl-L-prolinal der Formel (Ic)
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde die Verbindung (III) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid mit Methanol verestert, um seinen entsprechenden Methylester [Verbindung der Formel (IV), in der R' Methyl ist] herzustellen. Diese Esterverbindung wurde anschließend durch die Reaktion mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart des Schwefeltrioxidpyridin-Komplexes verestert. Dadurch erhielt man die Titelverbindung der Formel (Ic).
  • Massenspektrum: mz 383 (M&spplus; + 1)
  • IR-Spektrum (in Chloroformlösung:)
  • 3300, 1720, 1705, 1650, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (90 MHz, CDCl&sub3;):
  • δ 0,75 - 0,9 (12H, m, -CH&sub3; x 3)
  • δ 1,2 - 1,6 (8H, m, -CH&sub2; x 4)
  • δ 1,7 - 2,2 (5H, m, -CH&sub2; x 2, -CH x 1)
  • δ 4,2 (3H, s, -CH&sub3; x 1)
  • δ 9,4 (1H, d, -CHO x 1)

Claims (6)

1. Actinoninderivat der allgemeinen Formel (I):
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Actinoninderivat nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder eine Ethylgruppe in der Formel (I) bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung eines Actinoninderivates der Formel (Ia)
bei dem man ein Actinonin der Formel (II)
mit einem Alkalimetallperiodat zur Entfernung der Hydroxyaminogruppe aus dem Actinonin umsetzt und dadurch in eine Verbindung der Formel (III)
überführt und dann die Hydroxymethylgruppe des Prolinolteils der Verbindung der Formel (III) zur Formylgruppe oxidiert, um die Verbindung der Formel (Ia) herzustellen.
4. Verfahren zur Herstellung eines Actinoninderivates der Formel (I')
in der R' eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei dem man ein Actinonin der Formel (II)
mit einem Alkalimetallperiodat zur Entfernung der Hydroxyaminogruppe aus dem Actinonin umsetzt und dadurch eine Verbindung der Formel (III)
herstellt und die Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung mit einem Niedrigalkanol der Formel (V)
R'-OH (V)
in der R' eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, verestert, um eine Verbindung der Formel (IV)
herzustellen, in der R' die vorstehend gegebene Bedeutung aufweist, und dann die Hydroxymethylgruppe des Prolinolanteils der Verbindung der Formel (IV) zur Formylgruppe oxidiert, um die Verbindung der Formel (I') herzustellen.
5. Verwendung des Actinoninderivats der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, als Wirkstoff zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung der Amnesie.
6. Zwischenverbindung der Formel (VI)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
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