JPH0774194B2 - 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体 - Google Patents
生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体Info
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- JPH0774194B2 JPH0774194B2 JP62144176A JP14417687A JPH0774194B2 JP H0774194 B2 JPH0774194 B2 JP H0774194B2 JP 62144176 A JP62144176 A JP 62144176A JP 14417687 A JP14417687 A JP 14417687A JP H0774194 B2 JPH0774194 B2 JP H0774194B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は放射菌の代謝産物であるアクチノニンを化学修
飾することにより得られる生理活性、特にポスト−プロ
リン・クリーベイジング酵素（PPCE）阻害作用と実験的
健忘症治療効果を有する新規なアクチノニン誘導体に関
する。
飾することにより得られる生理活性、特にポスト−プロ
リン・クリーベイジング酵素（PPCE）阻害作用と実験的
健忘症治療効果を有する新規なアクチノニン誘導体に関
する。
（従来の技術） 微生物の代謝産物は様々な化学構造と様々な生理活性を
有する種々な有機化合物を提供し、従来よりそれらを抗
生物質として利用する技術は幅広く研究され利用されて
来た。本発明者らはこれら特異な化学構造を有する微生
物代謝産物の抗菌作用以外の生理活性を追求し、抗生物
質以外の医薬として利用する研究を行って来た。それら
一環の研究過程で、従来より抗生物質として文献（例え
ば米国特許第3,240,787号明細書）記載の化合物である
アクチノニンがペプチド分解酵素を幅広く阻害する事を
見出した（「ジャーナル・オブ・アンティビオティック
ス」38,1629〜1630頁（1985）並びに特開昭61−15840号
及び特開昭62−4228号公報参照）。
有する種々な有機化合物を提供し、従来よりそれらを抗
生物質として利用する技術は幅広く研究され利用されて
来た。本発明者らはこれら特異な化学構造を有する微生
物代謝産物の抗菌作用以外の生理活性を追求し、抗生物
質以外の医薬として利用する研究を行って来た。それら
一環の研究過程で、従来より抗生物質として文献（例え
ば米国特許第3,240,787号明細書）記載の化合物である
アクチノニンがペプチド分解酵素を幅広く阻害する事を
見出した（「ジャーナル・オブ・アンティビオティック
ス」38,1629〜1630頁（1985）並びに特開昭61−15840号
及び特開昭62−4228号公報参照）。
また、アクチノニン類縁化合物の合成研究はその抗菌力
を改善する目的で行なわれ、「ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサィエティー・パーキントランス・Ｉ」1975,8
46頁に報告されている。
を改善する目的で行なわれ、「ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサィエティー・パーキントランス・Ｉ」1975,8
46頁に報告されている。
（発明が解決しようとする問題点） アクチノニンを、人を含む哺乳類の酵素の阻害剤として
用いる場合、その抗菌作用はこの化合物を利用する目的
外の作用であり、好ましくない。
用いる場合、その抗菌作用はこの化合物を利用する目的
外の作用であり、好ましくない。
又、従来研究されて来たアクチノニン類縁化合物の合成
研究は全て全合成的手段で行なわれ、工業的な製造法で
はない。一方、本発明者らの研究では、アクチノニンの
酵素阻害作用は酵素特異性が無く、幅広い酵素を阻害す
るから、医薬として用いるには適していない。
研究は全て全合成的手段で行なわれ、工業的な製造法で
はない。一方、本発明者らの研究では、アクチノニンの
酵素阻害作用は酵素特異性が無く、幅広い酵素を阻害す
るから、医薬として用いるには適していない。
本発明者らは、微生物の培養で得られるアクチノニンを
合成用の出発原料として用い、その化学修飾を行う事で
酵素特異性の高いペプチド分解酵素阻害剤として有用な
新規化合物を創製して提供し、問題の解決を計るべく研
究を行っている。アクチノニンは、抗菌作用を示す他
に、幅広い基質と幅広いペプチド分解酵素を阻害する。
例えば、アクチノニンは２種の酵素、すなわちアンジオ
テンシン変換酵素ACE及び前記の酵素PPCEに対して中程
度の阻害活性を示す。本発明者らは、アクチノニンの抗
菌力発現に必須のヒドロキシアミノ基を除去すると、或
るペプチド分解酵素のみを阻害する下記の一般式（Ｉ）
で表わされる一群の新規な化合物が得られることを知見
した。
合成用の出発原料として用い、その化学修飾を行う事で
酵素特異性の高いペプチド分解酵素阻害剤として有用な
新規化合物を創製して提供し、問題の解決を計るべく研
究を行っている。アクチノニンは、抗菌作用を示す他
に、幅広い基質と幅広いペプチド分解酵素を阻害する。
例えば、アクチノニンは２種の酵素、すなわちアンジオ
テンシン変換酵素ACE及び前記の酵素PPCEに対して中程
度の阻害活性を示す。本発明者らは、アクチノニンの抗
菌力発現に必須のヒドロキシアミノ基を除去すると、或
るペプチド分解酵素のみを阻害する下記の一般式（Ｉ）
で表わされる一群の新規な化合物が得られることを知見
した。
（問題点を解決するための手段） 従って、本発明の要旨とするところは、次の一般式
（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基である〕で示
されるアクチノニン誘導体にある。
（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基である〕で示
されるアクチノニン誘導体にある。
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒとしての低級アルキ
ル基は、炭素数１〜６のアルキル基であり得て、好まし
くは炭素数１〜５のアルキル基である。低級アルキル基
の好適な例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基である。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は強
いRRCE阻害活性を示すが、酵素ACEに対する阻害活性は
無い。
ル基は、炭素数１〜６のアルキル基であり得て、好まし
くは炭素数１〜５のアルキル基である。低級アルキル基
の好適な例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基である。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は強
いRRCE阻害活性を示すが、酵素ACEに対する阻害活性は
無い。
従って本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、アクチノニン
の幅広いペプチド分解酵素阻害活性の内、PPCEに対する
阻害活性を増強し、他の阻害活性を弱めた酵素特異性が
発現されている。
の幅広いペプチド分解酵素阻害活性の内、PPCEに対する
阻害活性を増強し、他の阻害活性を弱めた酵素特異性が
発現されている。
更に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の生理活性の一つ
としては、マウスに於ける実験的健忘症の治療効果があ
る。PPCEに対する阻害活性を有する化合物は、各種の脳
障害の治療薬として研究されており、それらの内で健忘
症に対する治療効果を、マウスのサイクロヘキシイミド
で誘発した実験的健忘症治療効果について試験される
が、この効果を本発明化合物が有することが実験で確認
された。
としては、マウスに於ける実験的健忘症の治療効果があ
る。PPCEに対する阻害活性を有する化合物は、各種の脳
障害の治療薬として研究されており、それらの内で健忘
症に対する治療効果を、マウスのサイクロヘキシイミド
で誘発した実験的健忘症治療効果について試験される
が、この効果を本発明化合物が有することが実験で確認
された。
次に、本発明の化合物の例として、以下の化合物がある
ことを示す。
ことを示す。
（１） 次式（Ia）で示される（2S）−２−ペンチルサ
クシニル−Ｌ−バリル−プロリナール（実験例１化合
物） （２） 次式（Ib）で示される（2S）−３−エトキシカ
ルボニル−２−ペンチルプロピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ
−プロリナール（実験例２化合物） （３） 次式（Ic）で示される（2S）−３−メトキシカ
ルボニル−２−ペンチルプロピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ
−プロリナール（実験例３化合物） 一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、下記の式
（II）で示されるアクチノニンから出発して下記の工程
図で示される反応工程よりなる方法で製造される。
クシニル−Ｌ−バリル−プロリナール（実験例１化合
物） （２） 次式（Ib）で示される（2S）−３−エトキシカ
ルボニル−２−ペンチルプロピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ
−プロリナール（実験例２化合物） （３） 次式（Ic）で示される（2S）−３−メトキシカ
ルボニル−２−ペンチルプロピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ
−プロリナール（実験例３化合物） 一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、下記の式
（II）で示されるアクチノニンから出発して下記の工程
図で示される反応工程よりなる方法で製造される。
尚、出発原料である式（II）のアクチノニンそれ自体は
公知であり、放射菌ストレプトミセス・ロゼオプルラタ
スの培養により得られる。
公知であり、放射菌ストレプトミセス・ロゼオプルラタ
スの培養により得られる。
工程図 上記の工程図の諸反応について説明するに、先づ式（I
I）のアクチノニンを水に懸濁し過ヨウ素酸ソーダで処
理して脱ヒドロキシアミノ化反応を行うことにより、ヒ
ドロキシアミノ基を除去すると、コハクア酸誘導体（II
I）を得る。次いで、この化合物（III）のヒドロキシメ
チル基を酸化する事により本発明の一般式（Ｉ）でＲ＝
水素で表わされる化合物（Ia）を得る。この酸化反応は
通常のアルコールをアルデヒドに酸化する反応であれば
何れも適用される。好ましくはフィッナー・モハット法
で知られるジメチルスルホキシド（DMSO）とその活性化
試薬の組み合せを用いる酸化反応が良く、中でも、DMSO
とピリジン−無水硫酸錯体 との組み合わせにより式（Ia）の目的化合物が高収率で
得られる。
I）のアクチノニンを水に懸濁し過ヨウ素酸ソーダで処
理して脱ヒドロキシアミノ化反応を行うことにより、ヒ
ドロキシアミノ基を除去すると、コハクア酸誘導体（II
I）を得る。次いで、この化合物（III）のヒドロキシメ
チル基を酸化する事により本発明の一般式（Ｉ）でＲ＝
水素で表わされる化合物（Ia）を得る。この酸化反応は
通常のアルコールをアルデヒドに酸化する反応であれば
何れも適用される。好ましくはフィッナー・モハット法
で知られるジメチルスルホキシド（DMSO）とその活性化
試薬の組み合せを用いる酸化反応が良く、中でも、DMSO
とピリジン−無水硫酸錯体 との組み合わせにより式（Ia）の目的化合物が高収率で
得られる。
一方、コハク酸誘導体（III）の遊離カルボン酸を、所
望のアルコールでエステル化する事により対応のエステ
ル体（IV）を得る。このエステル化は従来より知られて
いる一般的な方法でよく、アルコールと酸触媒、又はア
ルコールと脱水縮合剤を反応させるか、あるいは化合物
（III）と酸塩化物又は混合無水物等の活性体に導き、
次いで式Ｒ−OH（但しＲは前記と同じ）で示される所望
のアルコールで処理しても良い。化合物（III）と所望
のアルコールを、４−ジメチルアミノピリジン及び脱水
縮合剤DCCの存在下に反応させると、簡便で収率よくエ
ステル体（IV）が得られる。
望のアルコールでエステル化する事により対応のエステ
ル体（IV）を得る。このエステル化は従来より知られて
いる一般的な方法でよく、アルコールと酸触媒、又はア
ルコールと脱水縮合剤を反応させるか、あるいは化合物
（III）と酸塩化物又は混合無水物等の活性体に導き、
次いで式Ｒ−OH（但しＲは前記と同じ）で示される所望
のアルコールで処理しても良い。化合物（III）と所望
のアルコールを、４−ジメチルアミノピリジン及び脱水
縮合剤DCCの存在下に反応させると、簡便で収率よくエ
ステル体（IV）が得られる。
次いで、エステル化合物（IV）を、化合物（III）を酸
化する場合と同様に、酸化する事により本発明の一般式
（Ｉ）で、Ｒがエスチル基、メチル基、イソプロピル基
等のアルキル基である化合物（Ｉ´）が得られる。
化する場合と同様に、酸化する事により本発明の一般式
（Ｉ）で、Ｒがエスチル基、メチル基、イソプロピル基
等のアルキル基である化合物（Ｉ´）が得られる。
（発明の効果） （イ） 本発明による一般式（Ｉ）の化合物が酸素特異
性を有する事を示すため、二つのペプチド分解酵素、す
なわち第一は血圧調整に関与するアンジオテンシン変換
酵素（ACE）、第二は記憶に関与するポスト−プロリン
クリーベイジング酵素（PPCE）に対する阻害作用を、ア
クチノニンを対照に測定した。
性を有する事を示すため、二つのペプチド分解酵素、す
なわち第一は血圧調整に関与するアンジオテンシン変換
酵素（ACE）、第二は記憶に関与するポスト−プロリン
クリーベイジング酵素（PPCE）に対する阻害作用を、ア
クチノニンを対照に測定した。
PPCEに対する阻害活性は、酵素液に基質としてＺ−GLy
−Pro−PNAを加え、これに、検定する酵素阻害剤化合物
を加え、37℃、15分間反応させ、その後、基質の消失を
紫外部吸収を測定する事で測定した。なおPPCEなブタ腎
臓より調製し、硫安分画、DEAE−セファデックスで精製
して用いた。
−Pro−PNAを加え、これに、検定する酵素阻害剤化合物
を加え、37℃、15分間反応させ、その後、基質の消失を
紫外部吸収を測定する事で測定した。なおPPCEなブタ腎
臓より調製し、硫安分画、DEAE−セファデックスで精製
して用いた。
また、ACEに対する阻害活性は文献記載「アナリティカ
ル・バイオケミストリー」84巻、361頁（1978年）の方
法に従って測定した。その結果を次表に示す。
ル・バイオケミストリー」84巻、361頁（1978年）の方
法に従って測定した。その結果を次表に示す。
表１の結果で明らかの様に、対照のアクチノニンは２種
の酵素ACE及びPPCEに対して中程度の阻害活性を示し
た。一方、本発明の一般式（Ｉ）の化合物である実施例
１および実施例２の化合物は強いPPCE阻害活性を示す
が、ACEに対する阻害活性は無い。従って本発明の一般
式（Ｉ）の化合物は、アクチノニンの幅広いペプチド分
解酵素阻害活性の内、PPCEに対する阻害活性を増強し、
他の阻害活性を弱めて酵素特異性を発現している。
の酵素ACE及びPPCEに対して中程度の阻害活性を示し
た。一方、本発明の一般式（Ｉ）の化合物である実施例
１および実施例２の化合物は強いPPCE阻害活性を示す
が、ACEに対する阻害活性は無い。従って本発明の一般
式（Ｉ）の化合物は、アクチノニンの幅広いペプチド分
解酵素阻害活性の内、PPCEに対する阻害活性を増強し、
他の阻害活性を弱めて酵素特異性を発現している。
（ロ） 更に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の生理活
性の一つとしては、マウスに於ける実験的健忘症の治療
効果がある。マウスのサイクロヘキシイミドで誘発した
実験的健忘症治療効果をステップダウン受動回避反応で
測定した。
性の一つとしては、マウスに於ける実験的健忘症の治療
効果がある。マウスのサイクロヘキシイミドで誘発した
実験的健忘症治療効果をステップダウン受動回避反応で
測定した。
この実験は平均体重25gのddy系マウス（雄）を用い、ケ
ージ内に一辺4cmの立方体プラットホームを設置し、プ
ラットホーム上にマウスを乗せ、プラットホーム外のケ
ージ床には通電装置を設け、マウスがプラットホームか
ら床に降りると60V電圧の電流を0.5秒間通電して、学習
させた。学習後、直ちにサイクロヘキシイミドの30mg/k
gを皮下投与して実験的健忘症を誘発させた。供試化合
物は学習前15分に腹腔内に投与し、マウスは学習終了
後、24時間目に再び同条件の実験ケージ、プラットホー
ム上に乗せ、上限を300秒とするプラットホーム上の滞
留時間を測定した。
ージ内に一辺4cmの立方体プラットホームを設置し、プ
ラットホーム上にマウスを乗せ、プラットホーム外のケ
ージ床には通電装置を設け、マウスがプラットホームか
ら床に降りると60V電圧の電流を0.5秒間通電して、学習
させた。学習後、直ちにサイクロヘキシイミドの30mg/k
gを皮下投与して実験的健忘症を誘発させた。供試化合
物は学習前15分に腹腔内に投与し、マウスは学習終了
後、24時間目に再び同条件の実験ケージ、プラットホー
ム上に乗せ、上限を300秒とするプラットホーム上の滞
留時間を測定した。
表２の結果で明らかの様に、本発明の実施例２の化合物
はマウスの実験的健忘症に対し顕著な治療効果を示し
た。
はマウスの実験的健忘症に対し顕著な治療効果を示し
た。
次に、一般式（Ｉ）の化合物の製造例を、参考例、およ
び実施例について更に説明する。
び実施例について更に説明する。
参考例１ （2S）−２−ペンチルサクシニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリノール（III）の合成。
ロリノール（III）の合成。
アクチノニン（1.0g）を水（100ml）に懸濁し、1.5N−
過ヨウ素酸ソーダ水溶液（25ml）を加え、室温で終夜撹
拌して脱ヒドロキシアミノ化反応を行った。反応液を食
塩で飽和し、エチルエーテル（100ml）で抽出した。次
いでエーテル層を飽和重曹水溶液（50ml）で２回抽出し
た。水槽を合せ1N−HClでpH2に調整後、食塩で飽和しエ
チルエーテル（150ml）で抽出した。エーテル層を芒硝
で乾燥後濾過し、瀘液を濃縮乾固し、表題化合物（II
I）を無色飴状残渣（790mg）として得た。
過ヨウ素酸ソーダ水溶液（25ml）を加え、室温で終夜撹
拌して脱ヒドロキシアミノ化反応を行った。反応液を食
塩で飽和し、エチルエーテル（100ml）で抽出した。次
いでエーテル層を飽和重曹水溶液（50ml）で２回抽出し
た。水槽を合せ1N−HClでpH2に調整後、食塩で飽和しエ
チルエーテル（150ml）で抽出した。エーテル層を芒硝
で乾燥後濾過し、瀘液を濃縮乾固し、表題化合物（II
I）を無色飴状残渣（790mg）として得た。
マススペクトル:m/z370（M+） IRスペクトル（クロロホルム溶液）:3300,1600,1650,15
80cm-1 NMRスペクトル（90MHz、CDCl3）： δ0.85（9H,m,CH3×３）、 δ1.2〜1.6（8H,m,−CH2×４）、 δ1.7〜2.1（5H,m,−CH2×2,−CH×１）、 δ2.2〜2.9（3H,m,−CH2×1,−CH×１）、 δ3.3〜3.9（4H,m,−CH2×２）、 δ4.3〜4.7（2H,m,−CH×２） 実施例１ （2S）−２−ペンチルサクシニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリナール（Ia）の合成。
80cm-1 NMRスペクトル（90MHz、CDCl3）： δ0.85（9H,m,CH3×３）、 δ1.2〜1.6（8H,m,−CH2×４）、 δ1.7〜2.1（5H,m,−CH2×2,−CH×１）、 δ2.2〜2.9（3H,m,−CH2×1,−CH×１）、 δ3.3〜3.9（4H,m,−CH2×２）、 δ4.3〜4.7（2H,m,−CH×２） 実施例１ （2S）−２−ペンチルサクシニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリナール（Ia）の合成。
参考例１で得られた化合物（III）（98mg）とトリエチ
ルアミン（10μ）を無水ジメチルスルホキシド（1m
l）に溶解し、撹拌下に三酸化イオウ・ピリジン錯体（1
24mg）のジメチルスルホキシド（1ml）溶液を加えた。
室温で15分間撹拌して酸化反応を行った。その後、氷水
（10ml）に注ぎ、酢酸エチル（15ml）で抽出した。有機
層を水、飽和重曹水、水で順次洗滌し、次いで芒硝で乾
燥、濾過し、瀘液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝
10:1）で精製し表題化合物（Ia）を飴状残渣（81mg）と
して得た。
ルアミン（10μ）を無水ジメチルスルホキシド（1m
l）に溶解し、撹拌下に三酸化イオウ・ピリジン錯体（1
24mg）のジメチルスルホキシド（1ml）溶液を加えた。
室温で15分間撹拌して酸化反応を行った。その後、氷水
（10ml）に注ぎ、酢酸エチル（15ml）で抽出した。有機
層を水、飽和重曹水、水で順次洗滌し、次いで芒硝で乾
燥、濾過し、瀘液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝
10:1）で精製し表題化合物（Ia）を飴状残渣（81mg）と
して得た。
TLC（シリカゲル）:Rf0.5（展開溶媒：クロロホルム−
メタノール＝10:1） IRスペクトル（クロロホルム溶液）:3300,1720,1690,16
50,1580cm-1 NMRスペクトル（90MHz、CDCl3）： δ0.85（9H,m,−CH3×３）、 δ1.2〜1.6（8H,m,−CH2×４）、 δ1.7〜2.1（5H,m,−CH2×2,−CH×１）、 δ4.3〜4.7（2H,m,−CH×２）、 δ9.5（1H,d,−CHO） 実施例２ （2S）−３−エトキシカルボニル−２−ペンチルプロピ
オニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリナール（Ib）の合成。
メタノール＝10:1） IRスペクトル（クロロホルム溶液）:3300,1720,1690,16
50,1580cm-1 NMRスペクトル（90MHz、CDCl3）： δ0.85（9H,m,−CH3×３）、 δ1.2〜1.6（8H,m,−CH2×４）、 δ1.7〜2.1（5H,m,−CH2×2,−CH×１）、 δ4.3〜4.7（2H,m,−CH×２）、 δ9.5（1H,d,−CHO） 実施例２ （2S）−３−エトキシカルボニル−２−ペンチルプロピ
オニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリナール（Ib）の合成。
（Ａ） 参考例１で得た化合物（III）（100mg）をエタ
ノール（2ml）に溶解し、撹拌下にDCC、すなわちジシク
ロヘキシルカルボジイミド（55mg）のエタノール（1m
g）溶解と４−ジメチルアミノピリジン（5mg）を加え、
室温で終夜撹拌してエステル化反応を行った。析出した
不溶物を濾別後、瀘液を減圧濃縮した。その油状残渣を
酢酸エチル（15ml）に溶解し2N−HCl、水で順次洗滌し
有機層を芒硝で乾燥した。芒硝を濾過後、瀘液を減圧濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラグ
フィー（展開溶媒：クロロホルム−酢酸エチル3:1）で
精製し、前記の工程図で式（IV）で示した化合物、但し
Ｒ＝エチル基の化合物、すなわち（2S）−３−エトキシ
カルボニル−２−ペンチルプロピオニル−Ｌ−バリル−
Ｌ−プロリノール（73mg）を得た。
ノール（2ml）に溶解し、撹拌下にDCC、すなわちジシク
ロヘキシルカルボジイミド（55mg）のエタノール（1m
g）溶解と４−ジメチルアミノピリジン（5mg）を加え、
室温で終夜撹拌してエステル化反応を行った。析出した
不溶物を濾別後、瀘液を減圧濃縮した。その油状残渣を
酢酸エチル（15ml）に溶解し2N−HCl、水で順次洗滌し
有機層を芒硝で乾燥した。芒硝を濾過後、瀘液を減圧濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラグ
フィー（展開溶媒：クロロホルム−酢酸エチル3:1）で
精製し、前記の工程図で式（IV）で示した化合物、但し
Ｒ＝エチル基の化合物、すなわち（2S）−３−エトキシ
カルボニル−２−ペンチルプロピオニル−Ｌ−バリル−
Ｌ−プロリノール（73mg）を得た。
TLC（シリカゲル）:Rf0.4（展開溶媒：クロロホルム−
酢酸エチル＝3:1） （Ｂ） 得られた化合物（IV）（但しＲ＝エチル）を実
施例１と同様にジメチルスルホキシドと三酸化イオウ・
ピリジン錯体で酸化し、表題化合物（Ib）を得た。
酢酸エチル＝3:1） （Ｂ） 得られた化合物（IV）（但しＲ＝エチル）を実
施例１と同様にジメチルスルホキシドと三酸化イオウ・
ピリジン錯体で酸化し、表題化合物（Ib）を得た。
IRスペクトル（クロロホルム溶液）:1720,1710,1655,16
05cm-1 NMRスペクトル（90MHz、CDCl3）： δ0.75〜0.9（12H,m,−CH3×３）、 δ1.2〜1.6（8H,m,−CH2×４）、 δ1.7〜2.1（5H,m,−CH2×2,−CH×１）、 δ4.05（2H,q,−CH2）、 δ9.4（1H,d,−CHO×１） 実施例３ （2S）−３−メトキシカルボニル−２−ペンチルプロピ
オニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリナール（Ic）の合成。
05cm-1 NMRスペクトル（90MHz、CDCl3）： δ0.75〜0.9（12H,m,−CH3×３）、 δ1.2〜1.6（8H,m,−CH2×４）、 δ1.7〜2.1（5H,m,−CH2×2,−CH×１）、 δ4.05（2H,q,−CH2）、 δ9.4（1H,d,−CHO×１） 実施例３ （2S）−３−メトキシカルボニル−２−ペンチルプロピ
オニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリナール（Ic）の合成。
実施例２と同様に化合物（III）をメタノール、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドでエステル化、対応のメチル
エステル（化合物（IV）、Ｒ＝メチル）を得た。次い
で、ジメチルスルホキシドと三酸化イオウ・ピリジン錯
体で酸化し、表題化合物（Ic）を得た。
ロヘキシルカルボジイミドでエステル化、対応のメチル
エステル（化合物（IV）、Ｒ＝メチル）を得た。次い
で、ジメチルスルホキシドと三酸化イオウ・ピリジン錯
体で酸化し、表題化合物（Ic）を得た。
マススペクトル:m/z383（M+＋１） IRスペクト（クロロホルム溶液）:3300,1720,1705,165
0,1580cm-1 NMRスペクトル（90MHz、CDCl3）： δ0.75〜0.9（9H,m,CH3×３）、 δ1.2〜1.6（8H,m,−CH2×４）、 δ1.7〜2.2（5H,m,−CH2×2,−CH×１）、 δ4.2（3H,S,−CH3×１）、 δ9.4（1H,d,−CHO×１）
0,1580cm-1 NMRスペクトル（90MHz、CDCl3）： δ0.75〜0.9（9H,m,CH3×３）、 δ1.2〜1.6（8H,m,−CH2×４）、 δ1.7〜2.2（5H,m,−CH2×2,−CH×１）、 δ4.2（3H,S,−CH3×１）、 δ9.4（1H,d,−CHO×１）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市緑区市ヶ尾町1157−１ 市 尾アネツクス801 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５−１−11 (72)発明者 青柳 高明 神奈川県藤沢市本鵠沼３−３−６
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基である）で示
されるアクチノニン誘導体。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）におけるＲが水素、メチル基
又はエチル基である化合物である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
Priority Applications (4)
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| JP62144176A JPH0774194B2 (ja) | 1987-06-11 | 1987-06-11 | 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体 |
| US07/203,888 US4929633A (en) | 1987-06-11 | 1988-06-08 | Actinonin derivatives having physiological activities |
| DE88401437T DE3880561T2 (de) | 1987-06-11 | 1988-06-10 | Actinoninderivate mit physiologischen Aktivitäten. |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62144176A JPH0774194B2 (ja) | 1987-06-11 | 1987-06-11 | 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
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Family Applications (1)
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| JP (1) | JPH0774194B2 (ja) |
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-
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-
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- 1988-06-10 EP EP88401437A patent/EP0296040B1/en not_active Expired - Lifetime
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