JP2004532826A - （ｓ，ｒ，ｒ）−（−）−アクチノニンおよびそのアナログの不斉合成、ならびにそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、以下の構造式を有する(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンおよびそのアナログの不斉合成の方法、ならびにその方法によって合成された化合物を提供する：
【化１】
ここで、Ｒ１は、必要に応じて置換されたまたはハロゲン化されたアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールアミンであり、さらにＲ１は環式構造または二環式構造を含み；Ｒ２は、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、フェニル、３,４−ジクロロフェニル、ビフェニル、ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、ピペリジン、Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン、ＣＨ２-(Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン)、４-テトラヒドロピラン、ＣＨ２-４-テトラヒドロピラン、３-メチルインドリル、２-ナフチル、３-ピリジル、４−ピリジル、３-チエニルであり；Ｒ３は、Ｒ２またはＣ３−８アルキルであり；Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；さらにＲ５は、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、プロリン、または２−ヒドロキシメチルピロリジンである。さらに、本発明は、腫瘍性疾患の治療または腫瘍細胞増殖の阻害の方法を提供し、本方法は、そのような治療を必要とする個体に、薬理学的効果量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
【化１】
ここで、Ｒ１は、必要に応じて置換されたまたはハロゲン化されたアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールアミンであり、さらにＲ１は環式構造または二環式構造を含み；Ｒ２は、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、フェニル、３,４−ジクロロフェニル、ビフェニル、ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、ピペリジン、Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン、ＣＨ２-(Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン)、４-テトラヒドロピラン、ＣＨ２-４-テトラヒドロピラン、３-メチルインドリル、２-ナフチル、３-ピリジル、４−ピリジル、３-チエニルであり；Ｒ３は、Ｒ２またはＣ３−８アルキルであり；Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；さらにＲ５は、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、プロリン、または２−ヒドロキシメチルピロリジンである。さらに、本発明は、腫瘍性疾患の治療または腫瘍細胞増殖の阻害の方法を提供し、本方法は、そのような治療を必要とする個体に、薬理学的効果量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
Description
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この非仮特許出願は、２００１年３月１９日に出願され現在放棄されている米国仮特許出願第６０／２７７,１１６号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は概して、有機化学および抗腫瘍化合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、(Ｓ,Ｒ,Ｒ)- (−)-アクチノニンとその誘導体およびアナログの不斉合成、ならびにそれらの抗癌剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
(Ｓ,Ｒ,Ｒ)- (−)-アクチノニン（１）は、放線菌のマレー株(Malayan strain)、ストレプトミセス種カッター１２（Ｎ.Ｃ.Ｉ.Ｂ．８８４５）から、GreenおよびSinghによって最初に単離された（図１）。アクチノニンが抗菌および抗腫瘍特性を示すことが分かった（非特許文献１−７）。研究によって、アクチノニンがin vitroで癌細胞株に対する細胞傷害性を示すことが実証された（非特許文献４）。さらには、アクチノニンはヒト白血病およびリンパ腫細胞においてＧ１停止およびアポトーシスを誘導する。また、アクチノニンは最小毒性でＡＫＲマウスにおけるＡＫＲ白血病を治療する。
【０００４】
アクチノニンは市販されており、通常、放線菌のストレプトミセス属の細菌、特にストレプトミセス／ロセオパリダス(Streptomyces roseopallidus)から抽出されるが（非特許文献９、１０）、得られる化合物の収率は非常に少ない。例えば、１２リットルの濾液をもたらす通常１０日間の培養から、たった１４６ｍｇの純水なアクチノニンしか単離されない。現在、アクチノニンは２つの合成スキームのいずれかによって合成される。Ollisの１９７５年の合成法において、アクチノニンの合成は非立体選択的であり、ジアステレオマーを分離しなければならない：難しいプロセスで収量は少ない（非特許文献１１）。Daviesの１９９２年の合成法は立体選択的であり、(−)-アクチノニンの初めての不斉合成に相当する。Ｆｅ(II)−ベースのキラル補助基を用いて、カルボン酸のα位置にキラリティを導入する（非特許文献１３、１４）。しかしながら、このプロセスは、処分の問題を生じさせ、従って合成(−)−アクチノニンの商品化は疑問である。
【非特許文献１】
Gordon, et al., Nature, Vol. 195, pg. 701(1962)
【非特許文献２】
Tieku, et al., Biological Pharmacology 1992, 44, 1725
【非特許文献３】
Fujii, et al., Biol. Pharm. Bull., 1996, 19, 6
【非特許文献４】
Xu, Y., Lai, L.T., Gabrilove, J. L., Scheinberg, D.A. Clinical Cancer Research, 1998, 4, 171
【非特許文献５】
Sayama, et al., Cance Letters, 1995, 171
【非特許文献６】
Bouboutou, R., Lelievre, Y., Boiziau, J., Cartwright, T. in Second Forum on Peptides, Eds. A. Aubry, M. Marraud, B. Vitoux. Collogue INSERM: Johm Libbey Eurotext Ltd., 1989, 174, 341
【非特許文献７】
Harper, E. Ann. Rev. Biochem, 1980, 49, 1063
【非特許文献８】
Gordon, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1975, 819-824
【非特許文献９】
Umezawa, et al., J. Antibiotics, 1985, 38, 1629-1630
【非特許文献１０】
Faucher, et al., J. Antibiotics, 1987, 40, 1757-1761
【非特許文献１１】
Anderson, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1975, 825-830
【非特許文献１２】
Bashiardes, G., Bodwell, G. J., Davies, S.G.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 459-469
【非特許文献１３】
Evans, et al., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737
【非特許文献１４】
Gage, J.R., Evans, D.A. Org. Synth. 1989, 68, 83
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、様々な癌細胞株でさらに試験するためおよび動物研究のために、数グラムのアクチノニンの合成方法を開発することが必要である。
【０００６】
先行技術は、抗癌剤として使用するための(Ｓ,Ｒ,Ｒ)- (−)-アクチノニンとその誘導体およびそのアナログを不斉合成する有効な手段を欠いている。本発明は、当業界における長年の要求および要望を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１つの実施形態は、以下の構造を有する(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンのアナログまたは誘導体を含む化合物を提供する：
【化１】
【０００８】
ここで、Ｒ１は、必要に応じて置換されたまたはハロゲン化されたアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールアミンであり、さらにＲ１は環式構造または二環式構造を含み；Ｒ２は、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、フェニル、３,４−ジクロロフェニル、ビフェニル、ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、ピペリジン、Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン、ＣＨ２-(Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン)、４-テトラヒドロピラン、ＣＨ２-４-テトラヒドロピラン、３-メチルインドリル、２-ナフチル、３-ピリジル、４−ピリジル、３-チエニルであり；Ｒ３は、Ｒ２またはＣ３−８アルキルであり；Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；さらにＲ５は、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、プロリン、または２−ヒドロキシメチルピロリジンである。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、腫瘍性疾患の治療方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする個体に、薬理学的効果量の(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンまたは本明細書に開示されている他の化合物、あるいはそれらの薬剤的に許容される塩または水和物を投与する工程を含む。
【００１０】
本発明のさらに別の実施形態は、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、前記細胞に、薬理学的効果量の(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンまたは本明細書に開示されている他の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または水和物を接触させる工程を含む。
【００１１】
本発明の他のさらなる態様、特徴、および利点は、以下の開示の目的で記載されている発明の好ましい実施形態の記載から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
上述した本発明の特徴、利点および目的、ならびに他の明らかになるであろうことが達成されかつ詳細に理解され得るように、上記において簡単に概説されている本発明のより詳細な説明が、添付図面に説明されているそれらの特定の実施形態を参照することによって得られる。添付図面は明細書の一部を構成する。しかしながら、添付図面は本発明の好ましい実施形態を例示するものであり、発明の範囲を限定することを意図していないことに留意すべきである。
【００１３】
以下の定義は、本明細書に開示されている発明の理解を容易にする目的で与える。特に定義されていない任意の用語は、当業界におけるその用語の一般的意味に基づいて解釈される。
【００１４】
本明細書で用いられている「アルキル」の用語は、必要に応じて置換された、直鎖、分枝または環状の炭化水素鎖を称する。
【００１５】
本明細書で用いられている「アリール」の用語は、必要に応じて置換された、芳香族単環式またはニ環式炭化水素を称する。
【００１６】
本明細書で用いられている「個体」の用語は、動物およびヒトを称する。
【００１７】
本明細書で用いられている、増殖性腫瘍細胞の増殖を「阻害する」または「阻害」の用語は、部分的または全体的な増殖阻害を含み、細胞の増殖または成長の速度の低減を含むことが意図されている。本発明の組成物の生理学的阻害用量は、組織培養、動物、および細胞培養または当業者に公知の他の任意の方法において、標的の悪性または異常増殖性細胞の増殖に対する試験要素の効果を評価することによって特定することができる。
【００１８】
以下の略語が本明細書において用いられている：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ｎ-ＢｕＬｉ：ｎ-ブチルリチウム；ＯＨｓｕｃｃｉｎＮＨ：ヒドロキシスクシンアミド；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＥＤＣ：１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩；ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン；およびＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００１９】
本発明の１つの実施形態は、以下の構造を有する(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンのアナログまたは誘導体を含む化合物を提供する：
【化２】
【００２０】
ここで、Ｒ１は、必要に応じて置換されたまたはハロゲン化されたアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールアミンであり、さらにＲ１は環式構造または二環式構造を含み；Ｒ２は、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、フェニル、３,４−ジクロロフェニル、ビフェニル、ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、ピペリジン、Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン、ＣＨ２-(Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン)、４-テトラヒドロピラン、ＣＨ２-４-テトラヒドロピラン、３-メチルインドリル、２-ナフチル、３-ピリジル、４−ピリジル、３-チエニルであり；Ｒ３は、Ｒ２またはＣ３−８アルキルであり；Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；さらにＲ５は、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、プロリン、または２−ヒドロキシメチルピロリジンである。
【００２１】
本実施形態の１つの態様において、Ｒ１は表１に開示されている官能基であってよい。本発明の化合物の代表的例示は、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（２７）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（３５）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（４１）、Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-Ｎ４-ヒドロキシ-２-ペンチル-スクシンアミド（４２）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(４-ヒドロキシ-ベンジル)-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（４３）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-１(１Ｈ-インドール-３-イル-メチル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（４４）、Ｎ１-(５-アミノ-１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-ペンチル)-Ｎ４-ヒドロキシ-２ペンチル-スクシンアミド（４５）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピペリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（４６）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシカルバモイル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（４７）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-メチル-スクシンアミド（４８）、Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（４９）、Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-２-ペンチル-スクシンアミド（５０）、Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５１）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-メチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（５２）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-メチルアミン-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５３）、３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸（５４）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(メチル-２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５５）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５６）、Ｎ４，Ｎ４-ジエチル-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５７）、Ｎ４-エチル-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（５８）、Ｎ４-(２,４-メトキシベンジル)-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（５９）、２-(Ｎ’，Ｎ’-ジメチル-ヒドラジノカルボニルメチル)-ヘプタン酸[１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-アミド（６０）、Ｎ４-(４-ニトロベンジル)-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-２-ペンチル-スクシンアミド（６１）、２-[２-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-ヘプタン酸[１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-アミド（６２）、Ｎ４-(メトキシ)-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（６３）、Ｎ４-(ピペリジン-１-カルボニル)-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（６４）、またはＮ４，Ｎ４-メトキシメチル-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（６５）。これら化合物の医薬組成物も提供する。
【００２２】
本実施形態の別の態様において、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンならびにそのアナログおよび誘導体の合成の一般法を提供する。本方法は、Ｒ１とＮ−保護されたＲ２-アミノ酸２,５-ジオキソ-ピロリジニルエステルとから、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２-(Ｒ２)-メチレンアミンを形成し、さらにトリフルオロ酢酸を含む適当な薬剤で前記Ｎ-保護されたＲ２-アミノ酸を脱保護する；４-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンとＲ３-塩化カルボニルとから、Ｒ３-カルボニル-オキサゾリドンを形成する；４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンを、ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムを含む塩基溶液で処理し、さらにＲ３-塩化カルボニルを添加することによって、Ｒ３-カルボニルオキサゾリジノンを形成する；Ｒ３-カルボニルオキサゾリジノンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミドを含む塩基、およびブロモ-Ｒ４酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで順次処理することによって、オキサゾリジン-Ｒ３-カルボニル-Ｒ４-酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；テトラヒドロフラン中のオキサゾリジン-Ｒ３-カルボニル-Ｒ４-酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルと水との混合物を、水中の過酸化水素、および水中の水酸化リチウムで順次処理することによって、Ｃ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；ジオキサンまたはジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとの混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理することによって、Ｃ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルを形成する；テトラヒドロフランを含む溶媒中の必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-メチレンアミンの溶液を、トリエチルアミンおよびＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルで順次処理することによって、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；塩化メチレンを含む溶媒中の前記必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、トリフルオロ酢酸で処理することによって、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸を形成する；必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸とヒドロキシスクシンアミドとを、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理することによって、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルを形成する；ジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＲ５（ここでＲ５は必要に応じてＯ-保護されている）またはその塩化物の懸濁液を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステル溶液で順次処理することによって、Ｒ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボニル-Ｒ５（ここでＲ１およびＲ５はそれぞれ独立して、必要に応じてＯ-保護されている）を形成する；ならびに
Ｒ１およびＲ５（ここでＲ１およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｏ-保護基を含む）を、水素ガス、および活性炭中の水酸化パラジウムを含む触媒で水素化して、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン、または本明細書に開示されている化合物を形成する；各工程を含む。
【００２３】
本実施形態の１つの態様において、Ｒ１-Ｒ５置換基が、Ｒ１が２-ヒドロキシメチル-ピロリジンであり；Ｒ２がベンジルであり；Ｒ３がペンチルであり；Ｒ４がメチレンであり；さらにＲ５がＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、ピペリジン、または１-メチル-ピペラジンである場合、別の合成方法を用いてもよい。下記の方法によって、Ｌ-フェニルアラニン、２-ヒドロキシメチルピロリジン、およびＲ５を、２-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-４-(２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル)エステルに順次結合させる。
【００２４】
本実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１-Ｒ５置換基は、Ｒ１が２-ヒドロキシメチル-ピロリジン、２-メチルピロリジン、２-メチルアミン-ピロリジン、メチル-２-ピロリジンカルボン酸塩、または２-ヒドロキシカルバモイルであり；Ｒ２が、メチル、ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、メチルエチル、２-メチルプロピル、３-メチルインドリルであり；Ｒ３がメチルまたはペンチルであり；Ｒ４がメチレンであり；さらにＲ５がＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、プロリン、２-ヒドロキシメチルピロリジン、ピペリジン、または１-メチル-ピペラジンである。
【００２５】
本実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１-Ｒ５置換基は、Ｒ１が２-メチルピロリジン、２-ヒドロキシメチルピロリジン、または２-ヒドロキシカルバモイルピロリジンであり；Ｒ２が、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３であり；Ｒ３が、Ｒ２またはＣ４ - ７アルキレンＣＨ３であり；Ｒ４がメチレンであり；さらにＲ５がヒドロキシアミンである。この特定の態様に関する特定の合成法は以下に開示されている。
【００２６】
本実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１-Ｒ５置換基は、Ｒ１が２-ヒドロキシメチルピロリジンであり；Ｒ２がメチルエチルであり；Ｒ３がペンチルであり；Ｒ４がメチレンであり；さらにＲ５がヒドロキシアミンである。(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンは、この態様において、以下に開示されている特定の方法を用いて合成される。
【００２７】
本発明の化合物および方法を用いて、腫瘍性疾患を治療することができる。本発明の別の実施形態は、腫瘍性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする個体に、薬理学的効果量の(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンまたは本明細書に開示されている他の化合物、あるいはそれらの薬剤的に許容される塩または水和物を投与する工程を含む。
【００２８】
治療に用いられる好ましい化合物の代表的な例示は、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（３５）、Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５１）、Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-Ｎ４-ヒドロキシ-２-ペンチル-スクシンアミド（４２）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-メチル-スクシンアミド（４８）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-メチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（５２）、またはＮ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(メチル-２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５５）である。
【００２９】
治療は特にヒトにおいて考えられている。腫瘍性疾患の代表的例示として、限定はされないが、ヒト卵巣癌、前立腺癌、乳癌、頭部および頸部の扁平表皮癌（ＨＮＳＳＣ）、非小細胞肺癌（腺癌）（ＮＳＣＬＣ-ＡｄＣａ）、非小細胞肺癌（扁平上皮癌）（ＮＳＣＬＣ−ＳＳＣ）、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が挙げられる。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態は、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、前記細胞に、薬理学的効果量の(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンまたは本明細書に開示されている他の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または水和物を接触させる工程を含む。再度、これら化合物および腫瘍タイプの代表的例示は、上述した通りである。
【００３１】
したがって、本発明は、in vitroおよびin vivoで腫瘍増殖を阻害する新規な物質を合成および特徴付けすることに関する。より詳細には、本発明は、腫瘍性疾患における腫瘍増殖の阻害剤としての(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン（１）ならびにその誘導体およびアナログの不斉合成および有効な使用を提供する。本発明の新規な(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンアナログおよび誘導体は以下に示す一般化学式を有する：
【化３】
【００３２】
通常、この化合物は、メチレン基としてのＲ４で置換されたスクシンアミドであるが、Ｒ４がエチレンまたはプロピレンのいずれかであるジカルボン酸も合成され得る。アミド官能基Ｒ５は、Ｃ１ - ２−アルキル、−アルコキシ、またはフェノキシ基で一置換または二置換されていてよく、好ましくはＲ５はヒドロキシアミンである。Ｒ２およびＲ３は主としてアルキルであるが、それら側鎖は、例えばピペリジニル、ナフチル、ピリジル、または例えばチエニル等の複素環であってもよい。好ましくは、Ｒ２は分枝Ｃ２ - ３アルキルであり、Ｒ３はペンチルである。
【００３３】
本発明において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたまたはハロゲン化されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールアミンであり、通常、環式またはニ環式構造を含む。Ｒ１は、一置換またはニ置換された、例えばメチル、エチル、またはベンジルアミンのような単純な直鎖または環式アミン、あるいは必要に応じて置換されたプロリン、アゼチジン、アジラジン、またはヘキサもしくはヘプタメチレンアミンであってよい。通常、Ｒ１は複素環であり、必要に応じてその環のＣ２またはＣ３の位置で置換されている。好ましくは複素環はピロリジンであるが、ピロール、インドール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、イソキノリン、またはピペラジンであってもよい。Ｃ２またはＣ３位置での環置換は、メチル、エチル、ベンジル、またはそれらの複素環エステルであってよく、ピロリジンン環での好ましい置換基はヒドロキシメチル、メチル、またはヒドロキシカルバモイルである。さらに、例えばピリジニル、イソニコチニル、またはフルフリル環のような他の複素環で複素環を置換してもよい。複素環は、利用可能な環の任意の位置でハロゲン化されていてよく、代表的例示としてフルオロインドリンが挙げられる。Ｒ１-Ｒ５に関して開示されている置換基はこれらの基に限定されず、いずれにおいても本発明の範囲を限定しない。表１は、これらアクチノニンアナログに関して、Ｒ１基の置換基を示す。
【表１】
【００３４】
(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン（１）（図１Ａ）に関して提供された合成法および本明細書に開示されたアナログまたは誘導体を用いて、対応するアクチノニンアナログまたは誘導体が容易に形成され得ることは明らかである。本明細書において詳述されている合成スキームは、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンならびにそのアナログおよび誘導体の不斉合成の拡張可能な製法を提供する。それら化合物の一般構造は、３つのフラグメントに分けることができる。フラグメントＡは、シュードジペプチド(pseudodipeptide)として記載されている。フラグメントＢはコハク酸または他のジカルボン酸誘導体であり、Ｃ２（または酸に応じてＣ３もしくはＣ４）位置においてＲ３基あるいはα-（またはβ-またはγ-）Ｒ３エステルで官能基化されたジカルボン酸骨格から構成される。フラグメントＣは、必要に応じて適切に保護された、必要に応じて置換されたアミンである。図１Ｂは、アクチノニンに関して、それらフラグメントを示す。
【００３５】
本明細書に開示されている任意の化合物を合成するための一般的合成スキームを以下に示す。（−）-アクチノニンアナログおよび誘導体は、工程で用いる様々なアミノ酸および他の試薬を置換することによって調製される。例えば、Ｒ１およびＲ５での水酸基またはフラグメントＡにおけるＲ２−アミノ酸でのアミンのように、いくつかの置換基をＯ−またはＮ−保護する必要がある。フラグメントＢは市販されておらず、独自にで合成しなければならないであろう。この合成は、Evan’sキラル補助基２（１３）（図１Ｃ）の使用を含む。このキラル補助基経路は、鉄(Ｆｅ)−ベースのキラル補助基に代わり得る、容易に調製できかつ安価な代替法を提供する。本明細書に開示されている方法を用いて、他の構造も合成できることが考えられている。
【００３６】
フラグメントＡ
ａ）Ｒ１と、Ｎ−保護されたＲ２-アミノ酸２，５-ジオキソピロリジニルエステルとから、必要に応じてＯ−保護されたＲ１-１-カルボニルＣ２-(Ｒ２)-メチレンアミンを形成する。例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような適切な薬剤で、Ｎ−保護されたＲ２-アミノを脱保護する：
ＯＨ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ２)-ＮＨ-ｂｏｃ ＋ ＯＨｓｕｃｃｉｎＮＨ２→
ｓｕｃｃｉｎＮ-Ｏ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ２)-ＮＨ-ｂｏｃ
ｓｕｃｃｉｎＮ-Ｏ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ２)-ＮＨ-ｂｏｃ ＋ Ｒ１（必要に応じてＯ-保護）→
Ｒ１-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ２)-ＮＨ２（Ａ）
【００３７】
フラグメントＢ
ｂ）４-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンとＲ３-塩化カルボニルとから、Ｒ３-カルボニル-オキサゾリドンを形成する；
ｃ）４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンの溶液を、例えばヘキサン中のｎ-ブチルリチウムのような塩基溶液で処理し、さらにＲ３-塩化カルボニルを添加して、Ｒ３-カルボニルオキサゾリジノンを形成する；
ｄ）Ｒ３-カルボニルオキサゾリジノンの溶液を、例えばリチウムジイソプロピルアミドのような塩基、およびブロモ-Ｒ４酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで順次処理して、オキサゾリジン-Ｒ３-カルボニル-Ｒ４酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｅ）テトラヒドロフラン中のオキサゾリジン-Ｒ３-カルボニル-Ｒ４酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルと水との混合物を、水中の過酸化水素、および水中の水酸化リチウムで順次処理して、Ｃ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｆ）例えばジオキサンまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中のＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとの混合物を、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等のイミドで処理して、Ｃ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルを形成する；
Ｃｌ-ＣＯ-Ｒ３＋ ４-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オン→Ｒ３-ＣＯ-オキサゾリドン
Ｒ３-ＣＯ-オキサゾリドン ＋ t-ｂｕＢｒＲ４エステル→
ｏｘａｚ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ３)-Ｒ４-ＣＯＯ-tｂｕ
ｏｘａｚ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ３)-Ｒ４-ＣＯＯ-tｂｕ→ＨＯ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ３)-Ｒ４-ＣＯＯ-tｂｕ
ＨＯ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ３)-Ｒ４-ＣＯＯ-tｂｕ ＋ ＯＨｓｕｃｃｉｎＮＨ→
ｓｕｃｃｉｎＮ-ＯＣＯＣＨ(Ｒ３)-Ｒ４-ＣＯＯ-tｂｕ（Ｂ）
【００３８】
フラグメントＡ＋フラグメントＢ
ｇ）例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中の必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-２(Ｒ２)-メチレンアミンの溶液を、トリエチルアミンおよびＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルで順次処理して、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-２-(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｈ）例えば塩化メチレン等の溶媒中の必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理して、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸を形成する；
ｉ）必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸とヒドロキシスクシンアミドとを、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のイミドで処理して、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルを形成する；
ｓｕｃｃｉｎＮ-ＯＣＯＣＨ(Ｒ３)-Ｒ４-ＣＯＯ-ｔｂｕ ＋ Ｒ１-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ２)-ＮＨ２→
Ｒ１-ＣＯＣＨ(Ｒ２)ＮＨＣＯＣＨ(Ｒ３)Ｒ４-ＣＯＯ-ｔｂｕ→
Ｒ１-ＣＯＣＨ(Ｒ２)ＮＨＣＯＣＨ(Ｒ３)Ｒ４-ＣＯＯＨ
Ｒ１-ＣＯＣＨ(Ｒ２)ＮＨＣＯＣＨ(Ｒ３)Ｒ４-ＣＯＯＨ＋ＯＨｓｕｃｃｉｎＮＨ２→
Ｒ１-ＣＯＣＨ(Ｒ２)ＮＨＣＯＣＨ(Ｒ３)Ｒ４-ＣＯＯ-Ｎｓｕｃｃｉｎ（Ａ−Ｂ）
【００３９】
フラグメントＣ＋フラグメントＡ−Ｂ
ｊ）例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中の必要に応じてＯ-保護されているＲ５またはその塩化物の懸濁液を、トリエチルアミン、および例えばＤＭＦ等の溶媒中のＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステル溶液で順次処理して、Ｒ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボニル-Ｒ５（ここでＲ１およびＲ５はそれぞれ独立して、必要に応じてＯ-保護されていてよい）を形成する；
ｋ）Ｒ１およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｏ-保護基を有する場合、Ｒ１およびＲ５を、水素ガスと、例えば活性炭中の水酸化パラジウム等の触媒とで水素化して、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン、あるいはその誘導体またはアナログを形成する；
Ｒ１ＣＯＣＨ(Ｒ２)ＮＨＣＯＣＨ(Ｒ３)Ｒ４-ＣＯＯ-Ｎｓｕｃｃｉｎ＋Ｒ５（必要に応じてＯ保護）→Ｒ１ＣＯＣＨ(Ｒ２)ＮＨＣＯＣＨ(Ｒ３)Ｒ４-ＣＯ-Ｒ５（Ａ−Ｂ−Ｃ）
【００４０】
Ｒ２がベンジルであり、かつＲ５が、例えばＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、ピペリジン、または１-メチル-ピペラジン等の置換アミドである、これらアクチノニンのアナログまたは誘導体に関して、別の合成方法を用いてもよい。この場合、Ｌ-フェニルアラニン、続いて２-ヒドロキシメチルピロリジンをフラグメントＢに添加する。フラグメントＢのｔ−ブチルエステルを除去し、さらにＲ５を添加して、化合物を形成する。スキーム１は、構造式を用いて合成を詳述する（図２）。
【００４１】
フラグメントＢ＋Ｌ−フェニルアラニン
ａ）例えばＤＭＦ等の溶媒中のＬ-フェニルアラニンの溶液を、トリエチルアミンおよび２-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-４-(２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル)エステルで順次処理して、３-(１-カルボキシ-２-フェニル-エチルカルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｓｕｃｃｉｎＮ-ＯＣＯＣＨ((ＣＨ２)４ＣＨ３)-ＣＨ２-ＣＯＯ-tｂｕ ＋ Ｌ-ｐｈｅ→
ＨＯ-ＣＯ-ＣＨ(ＣＨ２(Ｃ６Ｈ５))-ＮＨＣＯ-ＣＨ((ＣＨ２)４ＣＨ３)-ＣＨ２-ＣＯＯ-tｂｕ
Ｒ １ すなわち２ - ヒドロキシメチルピロリジンの付加
ｂ）例えば塩化メチレン等の溶媒中でかつＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下において、２-ヒドロキシメチルピロリジンを、３-(１-カルボキシ-２-フェニル-エチルカルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに結合させて、３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｃ）例えば塩化メチレン等の溶媒中の３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルの溶液を、ＴＦＡで処理して、３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸を形成する；
【００４２】
Ｒ ５ の付加
ｄ）塩化メチレン等の溶媒中でかつＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下において、Ｒ５の懸濁液を、塩化メチレン中の３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸の溶液で処理して、Ｎ４(Ｒ５)-Ｎ１-[１-ベンジル-２(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-２-ペンチルスクシンアミドを形成する；
ＨＯＣＨ２ＮｐｙｒＣＯＣＨ(ＣＨ２(Ｃ６Ｈ５))-ＮＨＣＯ-ＣＨ((ＣＨ２)４ＣＨ３)-ＣＨ２-ＣＯＯＨ＋Ｒ５→
ＨＯＣＨ２ＮｐｙｒＣＯＣＨ(ＣＨ２(Ｃ６Ｈ５))-ＮＨＣＯ-ＣＨ((ＣＨ２)４ＣＨ３)-ＣＨ２-ＣＯ-Ｒ５
【００４３】
本明細書に開示されている方法によって、これらアナログを、抗癌剤としてまたは腫瘍性疾患の治療における使用のために用いることも考えている。特に、本発明の新規なアクチノニンアナログを用いて、医薬組成物を調製することを考えている。そのような場合、医薬組成物は、本発明の新規な化合物と薬剤的に許容される担体とを含む。In vivoで治療に用いる場合、治療的効果量、すなわち、全身腫瘍組織量を排除または軽減する用量で、患者または動物に本発明の化合物を投与する。当業者は、過度の実験無しに、本発明の化合物および誘導体の適切な投与量および投与経路を特定できるであろう。
【００４４】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を説明する目的で与えられており、いずれの態様においても本発明を限定することを意図していない。
【実施例１】
【００４５】
一般的方法および材料
内部標準としてテトラメチルシランを用いて、Bruker 400 MHzにおいて、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを記録した。リバーサイドのカリフォルニア大学にある質量分析施設で、高分解能の質量スペクトルを得た。全ての試薬を、Sigma-Aldrich（登録商標）、またはLancaster（登録商標）から購入し、使用前にＰ２Ｏ５の下、一晩真空乾燥した。全ての溶媒が試薬等級であり、使用前に蒸留した。クロマトグラフィーに使用するシリカゲル、MN-Kieselgel 60は、Brinkman Instruments Inc.から購入した。８０℃のオーブン中で一晩乾燥しさらに真空下で冷却したガラス容器を用いて、アルゴン下で全ての反応を実施した。磁気攪拌子と攪拌プレートとを用いて、反応混合物を機械的に攪拌した。デジタルBarnart 115熱電対温度計を取り付けたMel-Temp II融点測定装置を用いて、融点を特定し、校正はしていない。
【実施例２】
【００４６】
アクチノニンおよび特定のアナログの一般的合成プロトコル
アクチノニン、ならびにＲ１が２-メチルピロリジン、２-ヒドロキシメチルピロリジン、または２-ヒドロキシカルバモイルピロリジンであり；Ｒ２が、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３であり；Ｒ３が、Ｒ２またはＣ４ - ７アルキレンＣＨ３であるようなアナログまたは誘導体に関して、以下のプロトコルを用いることができる：
ａ）適切にＯ-保護されたメトキシピロリジンまたはその誘導体と、適切にＮ-保護さｒたアミノ酸２,５-ジオキソ-ピロリジニルエステルとを結合させて、適切にＮ,Ｏ-保護されたメチルピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアミンを形成する；
ｂ）例えばトリフルオロ酢酸のような適切な脱保護剤でＮ-保護基を脱保護して、対応するピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアミンまたはその誘導体を得る；
ｃ）例えばヘキサン中のｎ-ＢｕＬｉのような適切な塩基溶液で、例えば４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンのようなキラル補助基の溶液を処理し、続いて塩化アルキノイル(alkynoyl chloride)を付加してアルキノイルオキサゾリジノンを得る；
ｄ）アルキノイルオキサゾリジノンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミドまたは類似の塩基、続いてブロモ酢酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで処理して、オキサゾリジン-カルボニル-アルキノン酸(alkynoic acid)ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得る；
ｅ）ＴＨＦ中のオキサゾリジン-カルボニル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと水との混合物を、水中の過酸化水素、続いて水中の水酸化リチウムで処理して、アルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得る；
ｆ）例えばジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中のアルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミド（７）との混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似のイミドで処理して、アルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルを得る；
ｇ）適切な溶媒中のピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアミンまたはその誘導体の溶液を、トリエチルアミン、続いてアルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルで処理して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルまたはその誘導体を得る；
ｈ）適切な溶媒中のピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルまたはその誘導体を、トリフルオロ酢酸で処理して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸またはその誘導体を得る；
ｉ）ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸またはその誘導体と、ヒドロキシスクシンアミド（７）とを、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは任意の適切なイミドで処理して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキルカルバモイル-アルキノン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルまたはその誘導体を得る；
ｊ）適切な溶媒中のＯ-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（１８）を、トリエチルアミン、続いて適切な溶媒中のピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキルカルバモイル-アルキノン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルまたはその誘導体の溶液で処理して、Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルアルキル-２-アルキル-スクシンアミドまたはその誘導体を得る；
ｋ）Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルアルキル-２-アルキル-スクシンアミドまたはその誘導体を、水素ガスおよび適切な触媒で水素化して、アクチノニンまたはそのアナログを形成する。
【実施例３】
【００４７】
( Ｓ , Ｓ , Ｒ )-( − )- アクチノニンの特異的合成
前述したように、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンは、３つのフラグメントＡ，Ｂ、およびＣに分けられる。シュードペプチドとして記載されているフラグメントＡは、(Ｓ)-プロリノールと(Ｓ)-バリンとから構成される。コハク酸誘導体として記載されているフラグメントＢは、Ｃ２においてｎ-ペンチル基で官能基化されているコハク酸骨格、あるいはα-ペンチルコハク酸塩から構成される。フラグメントＣは、適切に保護されたヒドロキシルアミンである（図１Ｂ）。
【００４８】
フラグメントＡの合成
フラグメントＡは、適切にＮ-保護されかつカルボキシ−活性化された(Ｓ)-バリンと、適切にＯ-保護された(Ｓ)-プロリノールとを結合させることによって調製される。α-ペンチルコハク酸塩フラグメントＢは、Evan’sキラル補助基２（１３）を用いて合成される（図１Ｃ）。
【００４９】
フラグメントＢの合成
フラグメントＢの合成は以下の工程から成る：
（ａ）ＴＨＦ中の４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オン２の溶液を、−７８℃の温度で、ヘキサン中のｎ-ＢｕＬｉまたは任意の適切な塩基の溶液で処理する；
（ｂ）塩化ヘプタノイル３を混合物に添加して、３-ヘプタノイル-４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オン４を得る；
（ｃ）ＴＨＦ中の４の溶液を、リチウムジイソプロピルアミドまたは類似の塩基、続いてブロモ酢酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで処理して、３-(４-(Ｓ)-イソプロピル-２-オキソ-オキサゾリジン-３-(Ｓ)-カルボニル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル５を得る；
（ｄ）ＴＨＦ中の５と水との混合物を、０℃で、水中の過酸化水素、続いて水中の水酸化リチウムで処理して、２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル６を得る；
（ｅ）ジメチルホルムアミドまたはジオキサンのような任意の適切な溶媒中の６とヒドロキシスクシニミド７との混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似のイミドで処理して、２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４-ｔ-ブチルエステルである場合、これは１である？）４（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステル８を得る（スキーム２、図３Ａ）。
【００５０】
フラグメントＡの合成
この合成は以下の工程から成る：
（ａ）ＴＨＦ中の２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジン１０の溶液を、トリエチルアミン、続いてＴＨＦ中の２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-メチルブチル酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル１２の溶液で処理して、(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル１３を得る；
（ｂ）塩化メチレンまたは任意の適切な溶媒に１３を溶解させ、トリフルオロ酢酸または任意の適切なＢｏｃ-脱保護剤で処理して、２-アミノ-１-(２-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-イル)-３-メチルブタン-１-オン１４を得る（スキーム３、図３Ｂ）。
【００５１】
ヒドロキシルアミン基が対応するアミドに変換されることを含む、過剰水素化の問題が生じ得る。しかしながら、この問題は、水素化の間に消費される水素の量を注意深くモニターすることによって回避することができる。ある場合には、過剰還元生成物がＴＬＣにおいて観察されたときに、反応を停止させ、生成物を単離し、さらに出発原料に再度水素化を施す。
【００５２】
フラグメントＡ、Ｂ、およびＣを用いた ( − )- アクチノニンの合成
フラグメントＡおよびＢの結合は以下の工程を含む：
（ａ）ジメチルホルムアミドまたは任意の適切な溶媒中の１４の溶液を、トリエチルアミン、続いてジメチルホルムアミドまたは任意の適切な溶媒中の８の溶液で処理して、３-(１-(２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-カルボニル)-２-(Ｓ)-メチルプロピル-カルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル１５を得る；
（ｂ）ジクロロメタン中の１５をトリフルオロ酢酸で処理して、３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル-カルバモイル)-オクタン酸１６を得る；
（ｃ）１６とヒドロキシスクシンアミド７との溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは任意の適切なイミドで処理して、３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルプロピルカルバモイル)-オクタン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステル１７を得る；
（ｄ）ジメチルホルムアミド中のＯ-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩１８の懸濁液を、トリエチルアミン、続いてジメチルホルムアミド中の１７の溶液で処理して、Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド１９を得る；
（ｆ）１９を水素ガスおよび活性炭中の水酸化パラジウムで水素化して、アクチノニン１を形成する（スキーム４、図３Ｃ）。
【実施例４】
【００５３】
スキーム１、２および３での特定化合物の合成
３ - ヘプタノイル - ４ -( Ｓ )- イソプロピル - オキサアゾリジン - ２ - オン（４）の合成
−７８℃の４００ｍＬのＴＨＦ中のオキサゾリドン（２）（３０.２ｇ、０.２３４ｍｏｌ）の溶液に、ｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ、９６.０ｍＬ、０.２４０ｍｏｌ）を３０分間に亘り滴下で添加した。その溶液を−７８℃で１時間撹拌した。塩化ヘプタノイル（３７.１５ｇ、０.２５０ｍｏｌ）をシリンジによって少しずつ添加し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後０℃に温めた。ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、その混合物をゆっくり室温まで温めた。酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出し、合わせた有機相を塩水(brine)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、黄色がかった残渣を、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１）を用いてシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、無色油として４を得た（４６.２７２ｇ、０.１９２ｍｏｌ、８２％）。
【数１】
【００５４】
３ -( Ｓ )-( ４ -( Ｓ )- イソプロピル - ２ - オキソ - オキサアゾリジン - ３ - カルボニル )- オクタン酸ｔｅｒｔ - ブチルエステル（５）の合成
−７８℃で、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４（３７.０８２ｇ、０.１５４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１.０Ｍ、０.１６２ｍｏｌ、１６２ｍＬ）をカニューレで添加する。その溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ-ブチルブロモ酢酸を添加し、さらに３０分間撹拌した。その後ゆっくり０℃まで温めて、その温度で３０分間撹拌した。その溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の飽和水溶液を少しずつ添加した。ロータリーエバポレーターでＴＨＦを除去し、残りの抽出物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、さらに塩水で連続的に洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いてシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、５を得た。
【数２】
【００５５】
２ -( Ｒ )- ペンチルコハク酸４ - ｔｅｒｔ - ブチルエステル（６）の合成
Ａｒ下、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の５（２５.５ｇ、７１.７３ｍｍｏｌ）と水（７５ｍＬ）との溶液を０℃に冷却する。その溶液に、シリンジを介してＨ２Ｏ２（水中３０％、３０.６ｍＬ、０.３００ｍｏｌ）を１５分間に亘り少しずつ添加する。水（１５０ｍＬ）中のＬｉＯＨＨ２Ｏ（４.９２ｇ、０.１２ｍｏｌ）をシリンジを介して添加する。混合物を３時間撹拌し、その後セプタを除いて、水（２２５ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（３７.８ｇ、０.３００ｍｏｌ）をゆっくり添加する。２５−３０℃の間の浴温で、ロータリーエバポレーターによってＴＨＦを除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機相を０.５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、さらに塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄する。その後、溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル中で再結晶化させて、Evan’sキラル補助基２を白い針状結晶として得る。最初の抽出から得られた水相をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍLｘ３）で抽出した。合わせた有機相を０.５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍL）、続いて塩水（１００ｍL）で洗浄する。その後、溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮して、無色油として６を得た（１７.１９８ｇ、７０.３９ｍｍｏｌ、９８％）
【数３】
【００５６】
２ -( Ｒ )- ペンチルコハク酸４ - ｔｅｒｔ - ブチルエステル４ -( ２ , ５ - ジオキソピロリジン - １ - イル ) エステル（８）の合成
室温で、１,４-ジオキサン（４０ｍＬ）中の６（７.１４９ｇ、２９.２６ｍｍｏｌ）とＮ-ヒドロキシスクシニミド（６.９０ｇ、６０.０ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４-ジオキサン（２０ｍＬ）中のＤＣＣ（８.２５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで添加する。その混合物を一晩攪拌し、その後セライトで濾過し、さらに固形物をアセトンで洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、残渣をアセトン中に再溶解させる。そのアセトン溶液を０℃に冷却し、再度濾過する。ろ液を真空下で濃縮し、酢酸エチル／ＴＨＦ中に再溶解させる。その溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）、その後塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮して、白色固形物として８を得た（８.９３ｇ、２５.１６ｍｍｏｌ、８６％）。
【数４】
【００５７】
２ -( Ｓ )- ベンジルオキシメチル - ピロリジン（１０）の合成
ギ酸エチル（５０ｍＬ）中の２-Ｓ-メタノール-ピロリジン（１０.０ｇ、９９.０ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流させる。その後冷却し、真空下で濃縮して、黄色がかった油を得る。それを酢酸エチル（５０ｍＬ）中に入れ、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬｘ３）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄する。その溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、さらに真空下で一晩乾燥する。黄色がかった油をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、さらにＮａＨ（６.０ｇ、０.２５０ｍｏｌ）で処理する。臭化ベンジル（３４.２ｇ、０.２０ｍｏｌ）を滴下する。混合物を一晩攪拌し、その後０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり添加する。相を分離し、ＴＨＦ相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈する。その溶液を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、その後塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。次に、真空下でその溶液を濃縮する。残渣を１０％ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）と混合し、一晩還流する。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせて、５０ｍＬの、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、および塩水で順次洗浄する。次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮する。溶出液として酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、黄色がかった油として１０を得た（５.８４ｇ、３０.６ｍｍｏｌ、３１％）。
【数５】
【００５８】
( １ -( ２ - ベンジルオキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- カルバミン酸ｔｅｒｔ - ブチルエステル（１３）の合成
室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０（２.６７ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５ｍＬ）との溶液に、１２（４.４０ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで添加する。完全に添加した後、溶液を一晩攪拌する。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をエーテル中に入れる。エーテル溶液を、５０ｍＬの、０.５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、および塩水で順次洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮する。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、無色油として１３を得た（４.７５ｇ、１２.１６ｍｍｏｌ、８７％）。
【数６】
【００５９】
２ - アミノ - １ -( ２ - ベンジルオキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ３ - メチル - ブタン - １ - オン（１４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１３（４.７５ｇ、１２.１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加する。その溶液を１時間攪拌し、その後ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させる。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機相を、５０ｍＬの、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、および塩水で順次洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮して、黄色の油として純粋な１４を得た（３.０７ｇ、１０.５６ｍｍｏｌ、８７％）。
【数７】
【００６０】
３ -( Ｒ )-(1-( ２ -( Ｓ )- ベンジルオキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ -( Ｓ )- メチル - プロピルカルバモイル )- オクタン酸ｔｅｒｔ - ブチルエステル（１５）の合成
１４（３.０６ｇ、１０.５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の８の溶液を添加する。その溶液を一晩攪拌し、その後、５０ｍＬの、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、および塩水で順次洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに真空下で濃縮する。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、透明な無色油として１５を得た（５.２５ｇ、１０.１７ｍｍｏｌ、９６％）。
【数８】
【００６１】
３ -( Ｒ )-(1-( ２ -( Ｓ )- ベンジルオキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ -( Ｓ )- メチル - プロピルカルバモイル )- オクタン酸（１６）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１５（５.１６ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加する。その溶液を２時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈する。その溶液を、１Ｎ ＨＣｌ、水、および塩水で順次洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮して、透明な無色油として純粋な１６を得た（４.１９ｇ、９.１０ｍｍｏｌ、９１％）。
【数９】
【００６２】
３ -( Ｒ )-(1-( ２ -( Ｓ )- ベンジルオキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ -( Ｓ )- メチル - プロピルカルバモイル )- オクタン酸２ , ５ - ジオキソ - ピロリジン -1- イルエステル（１７）の合成
１,４-ジオキサン（３０ｍＬ）中の１６（４.１９ｇ、９.１０ｍｍｏｌ）とＮ-ヒドロキシスクシニミド（１.８８ｇ、１６.３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４-ジオキサン（１２ｍＬ）中のＤＣＣ（２.４７２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。その混合物を一晩攪拌し、その後セライトで濾過する。固形物を冷却アセトンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をアセトン中に再溶解させ、０℃に冷却し、さらに濾過する。濾液を濃縮し、残渣をエーテル中に入れる。その溶液を５０ｍＬの、０.５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、および塩水で洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮する。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１０）を用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として１７を得た（４.３１３ｇ、７.７３ｍｍｏｌ、８５％）。
【数１０】
【００６３】
Ｎ４ - ベンジルオキシ - Ｎ１ -(1-( ２ -( Ｓ )- ベンジルオキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ -( Ｓ )- メチル - プロピル )- ２ -( Ｒ )- ペンチルスクシンアミド（１９）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１７（２.５０ｇ、４.４９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１０ｍＬ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１８（１.１２ｇ、７.０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。その混合物を一晩攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、さらに、水（５０ｍＬｘ２）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄する。その溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに真空下で濃縮する。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１０）を用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として１９を得た（２.５０ｇ、４.４２ｍｍｏｌ、９８％収率）。
【数１１】
【００６４】
( Ｓ , Ｓ , Ｒ )- アクチノニン（１）の合成
攪拌子を備えた１００ｍＬの二口丸底フラスコ中のＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(PearIman’s触媒)（５２５ｇ〜１００ｍｇ Ｐｄ含有量）を、フラスコを繰り返し真空引きしさらにハロゲンガスを導入することによって活性化する。活性化すると、メタノール（５０ｍＬ）中の１９（２.５０ｇ、４.４２ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで添加する。消費された水素の量を測定し、ＴＬＣによって反応を綿密にモニターした。計算した水素ガスの量を超え、さらに開始原料の全てが消費されると、水素を除去し、反応混合物をセライトで濾過する。固形物を十分な量のメタノールで洗浄する。真空下でメタノールを除去し、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）を用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、黄色がかった白色の固形物として１を得た（３.７５７ｇ、９.７４ｍｍｏｌ、８２％）。
【数１２】
【実施例５】
【００６５】
( Ｓ , Ｓ , Ｒ )- アクチノニンＮ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - メチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ３ - メチル - プロピル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（２７）の合成
【化４】
【００６６】
この合成は、以下の工程を含む：
（ａ）ジメチルホルムアミド中の２-(Ｓ)-メチルピロリジン臭化水素酸塩２０の溶液を、トリエチルアミン、続いてトリメチルホルムアミド中の２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-メチルブチル酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル１２の溶液で処理して、(１-(２-メチルピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル２１を得る；
（ｂ）塩化メチレンまたは任意の適切な溶媒に２１を溶解させ、トリフルオロ酢酸で処理して、２-アミノ-１-(２-メチルピロリジン-１-イル)-３-メチルブタン-１-オン２２を得る；
（ｃ）ジメチルホルムアミド中の２２の溶液を、トリエチルアミン、続いてジメチルホルムアミド中の８の溶液で処理して、３-(１-(２-(Ｓ)-メチルピロリジン-１-カルボニル)-２-(Ｓ)-メチルプロピル-カルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル２３を得る；
（ｄ）ジクロロメタン中の２３をトリフルオロ酢酸で処理して、３-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピルカルバモイル)-オクタン酸２４を得る；
（ｅ）２４とヒドロキシスクシンアミド７との溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して、３-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルプロピルカルバモイル)-オクタン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステル２５を得る；
（ｆ）ジメチルホルムアミド中のＯ-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩１８の懸濁液を、トリエチルアミン、続いてジメチルホルムアミド中の２５の溶液で処理して、Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド２６を得る；
（ｇ）２６を水素ガスおよび活性炭中の水酸化パラジウムで水素化して、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド２７を形成する。
【００６７】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ３ - メチル - ブチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（３５）の合成
【化５】
【００６８】
この合成は、以下の工程を含む：
（ａ）ＴＨＦ中の２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジン１０の溶液を、トリエチルアミン、続いてＴＨＦ中の２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-メチルペンタン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル２８の溶液で処理して、(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-イソブチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル２９を得る；
（ｂ）塩化メチレンに２９を溶解させ、トリフルオロ酢酸で処理して、２-アミノ-１-(２-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-イル)-４-メチルペンタン-１-オン３０を得る；
（ｃ）ジメチルホルムアミドまたは任意の適切な溶媒中の３０の溶液を、トリエチルアミン、続いてジメチルホルムアミド中の８の溶液で処理して、３-(１-(２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-カルボニル)-２-(Ｓ)-メチルイソプロピル-カルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル３１を得る；
（ｄ）ジクロロメタン中の３１をトリフルオロ酢酸で処理して、３-(１-(２-ベンジリウオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-イソブチルカルバモイル)-オクタン酸３２を得る；
（ｅ）３２とヒドロキシスクシンアミドとの溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは任意の適切なイミドで処理して、３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルイソカルバモイル)-オクタン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステル３３を得る；
（ｆ）ジメチルホルムアミド中のＯ-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩１８の懸濁液を、トリエチルアミン、続いてジメチルホルムアミド中の３３の溶液で処理して、Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-イソブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド３４を得る；
（ｇ）３４を水素ガスおよび活性炭中の水酸化パラジウムで水素化して、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド３５を形成する。
【実施例６】
【００６９】
( Ｓ , Ｓ , Ｒ )- アクチノニンの付加的なアナログの構造および学名
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ３ - メチル - ブチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（４１）
【化６】
【００７０】
Ｎ１ - （１ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル） - Ｎ４ - ヒドロキシ - ２ - ペンチル - スクシンアミド（４２）
【化７】
【００７１】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ４ - ヒドロキシ - ベンジル )- ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（４３）
【化８】
【００７２】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- １ ( １Ｈ - インドール - ３ - イル - メチル )- ２ - オキソ - エチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（４４）
【化９】
【００７３】
Ｎ１ -( ５ - アミノ - １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ペンチル )- Ｎ４ - ヒドロキシ - ２ペンチル - スクシンアミド（４５）
【化１０】
【００７４】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピペリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（４６）
【化１１】
【００７５】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - ヒドロキシカルバモイル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ３ - メチル - ブチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（４７）
【化１２】
【００７６】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- ２ - メチル - スクシンアミド（４８）
【化１３】
【００７７】
Ｎ１ -( １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ３ - メチル - ブチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（４９）
【化１４】
【００７８】
Ｎ１ - （１ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル） - ２ - ペンチル - スクシンアミド（５０）
【化１５】
【００７９】
Ｎ１ -( １ -( ２ - メチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（５１）
【化１６】
【００８０】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - メチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル - ２ - ペンチル - スクシンアミド（５２）
【化１７】
【００８１】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - メチルアミン - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（５３）
【化１８】
【００８２】
３ -[ １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - ベンジルカルバモイル ]- オクタン酸（５４）
【化１９】
【００８３】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( メチル - ２ - カルボキシ - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（５５）
【化２０】
【００８４】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - カルボキシ - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（５６）
【化２１】
【００８５】
Ｎ４，Ｎ４ - ジエチル - Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（５７）
【化２２】
【００８６】
Ｎ４ - エチル - Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル - ２ )- ペンチル - スクシンアミド（５８）
【化２３】
【００８７】
Ｎ４ -( ２ , ４ - メトキシベンジル )- Ｎ１ - （１ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル - ２ - ペンチル - スクシンアミド（５９）
【化２４】
【００８８】
２ -( Ｎ’，Ｎ’ - ジメチル - ヒドラジノカルボニルメチル )- ヘプタン酸 [ １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル ]- アミド（６０）
【化２５】
【００８９】
Ｎ４ -( ４ - ニトロベンジル )- Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（６１）
【化２６】
【００９０】
２ -[ ２ -( ４ - メチル - ピペラジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル ]- ヘプタン酸 [ １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル ]- アミド（６２）
【化２７】
【００９１】
Ｎ４ -( メトキシ )- Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル - ２ - ペンチル - スクシンアミド（６３）
【化２８】
【００９２】
Ｎ４ -( ピペリジン - １ - カルボニル )- Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（６４）
【化２９】
【００９３】
Ｎ４，Ｎ４ - メトキシメチル - Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（６５）
【化３０】
【実施例７】
【００９４】
アクチノニンの細胞傷害性および抗腫瘍活性
腫瘍性疾患の治療における本発明の化合物の治療的使用について説明する。ヒト卵巣癌、前立腺癌、乳癌、頭部および頸部の扁平表皮癌（ＨＮＳＳＣ）、非小細胞肺癌（腺癌）（ＮＳＣＬＣ-ＡｄＣａ）、および非小細胞肺癌（扁平上皮癌）（ＮＳＣＬＣ−ＳＳＣ）において、細胞傷害性に関してアクチノニンを評価した（１５）。また、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞においてもアクチノニンを試験した。結果を表２に示す。アクチノニンは、試験した全ての細胞株に対して、μｇレベルで顕著な細胞傷害性を示した。そのような増殖阻害特性は、それら化合物の抗腫瘍剤としての使用または腫瘍性疾患の治療での使用をもたらす。
【表２】
【００９５】
また、ヌードマウスに異種移植したＣＷＲ２２ヒト前立腺癌において、アクチノニンを評価した（１５）。結果を表３に要約する。アクチノニンは、マウスにおける最大耐量（ＭＴＤ）よりわずかに少ない量で優れた腫瘍増殖阻害を示す。
【表３】
【実施例８】
【００９６】
Daudi リンパ腫細胞およびＨＬ - ６０白血病細胞におけるアクチノニンおよびそのアナログの評価
アクチノニンはSigma(St. Louis, MO)から購入した。ビオチン化−アクチノニンおよび全てのアナログを合成した。アクチノニンストック溶液は、１０％エタノール中５ｍｇ／ｍｌであった。ビオチン化−アクチノニンおよび全ての他のアナログを１０％ＤＭＳＯで希釈して、１−２０ｍｇ／ｍｌの範囲のストック溶液を作成した。
【００９７】
細胞株および培養条件
Daudi細胞（バーキットＢリンパ腫、ＣＤ１３陰性）およびＨＬ６０細胞（急性骨髄性白血病、ＣＤ１３陽性）を、１０％熱非働化ＦＢＳ(Omega Scientific, Inc., Tarzana, CA)および１％Ｌ-グルタミン(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を補足したＲＰＭＩ１６４０を用いて、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で培養した。細胞の生存率は９０％より高く、マイコプラズマ汚染は無かった。
【００９８】
トリチウム化チミジン取り込みの阻害
細胞２００μｌ(１０,０００細胞／ウェル)を洗浄し、アクチノニン／アナログの存在下または不在下、９６穴プレートにおいて３７℃でインキュベートした。完全培地中において連続希釈した。５日間インキュベートした後、５０μｌの１０μＣｉ／ｍＬのトリチウム化チミジン(PerkinElmer, Boston, MA)を各ウェルに添加し、５時間取り込ませた。プレートを−８０℃で一晩凍結し、半自動式ハーベスター(Skatron, Sterling, VA)を用いて、細胞をフィルターマット(Wallac, Finland)上に回収した。1205 Betaplate（商標）液体シンチレーターカウンター(Wallac, Finland)でフィルターマットを計測した。表４および５は、細胞の生存性に対するアクチノニンアナログの効果を示す。参照番号は、実施例６で開示されたアナログに言及する。化合物３５、４２、４８、５２、５３、および５６は、細胞増殖の阻害に有効である。
【表４】
【表５】
【００９９】
本明細書において以下の参考文献を挙げた：
【参考文献】
【０１００】
本明細書において述べられている任意の特許または刊行物は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示唆する。さらに、それら特許および刊行物は、それらが特別かつ個別に参照によって取り込まれることが示唆されたのと同様に、参照によって本明細書に取り込まれる。
【０１０１】
当業者は、本発明を適用して、目的を実施し、さらに前述した目的物および利点、ならびにそれらの本質的なものを容易に得るであろう。本明細書に記載されている、方法、手順、治療、分子、および特定の化合物と共に、本実施例は例示であり、本発明の範囲を限定することを意図していない。それら実施例における変更および他の使用は当業者に考えつくものであり、特許請求の範囲によって特定される本発明の精神に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１Ａ】図１Ａは、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン（１）の構造を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、構造的に、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン（１）がどのようにフラグメントＡ、ＢおよびＣに分けられるかを示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、Evan’sキラル補助基の構造を示す。
【図２】図２は、Ｒ２にベンジル官能基を有する化合物に関して、フラグメントＡおよびＣを合成し、さらにそれらをフラグメントＢに付加する、選択的な合成手順（スキーム１）を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、α-ペンチルコハク酸塩フラグメントＢの合成手順（スキーム１）を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、Ｌ-プロリノールとＬ-バリンとのシュードジペプチド誘導体フラグメントＡの合成手順（スキーム３）を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、フラグメントＡ、Ｂ、およびＣを結合させて(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンを得る合成手順（スキーム４）を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、アクチノニンアナログＮ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（２７）の合成手順（スキーム５）を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、アクチノニンアナログＮ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（３５）の合成手順（スキーム６）を示す。
【０００１】
関連出願の相互参照
この非仮特許出願は、２００１年３月１９日に出願され現在放棄されている米国仮特許出願第６０／２７７,１１６号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は概して、有機化学および抗腫瘍化合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、(Ｓ,Ｒ,Ｒ)- (−)-アクチノニンとその誘導体およびアナログの不斉合成、ならびにそれらの抗癌剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
(Ｓ,Ｒ,Ｒ)- (−)-アクチノニン（１）は、放線菌のマレー株(Malayan strain)、ストレプトミセス種カッター１２（Ｎ.Ｃ.Ｉ.Ｂ．８８４５）から、GreenおよびSinghによって最初に単離された（図１）。アクチノニンが抗菌および抗腫瘍特性を示すことが分かった（非特許文献１−７）。研究によって、アクチノニンがin vitroで癌細胞株に対する細胞傷害性を示すことが実証された（非特許文献４）。さらには、アクチノニンはヒト白血病およびリンパ腫細胞においてＧ１停止およびアポトーシスを誘導する。また、アクチノニンは最小毒性でＡＫＲマウスにおけるＡＫＲ白血病を治療する。
【０００４】
アクチノニンは市販されており、通常、放線菌のストレプトミセス属の細菌、特にストレプトミセス／ロセオパリダス(Streptomyces roseopallidus)から抽出されるが（非特許文献９、１０）、得られる化合物の収率は非常に少ない。例えば、１２リットルの濾液をもたらす通常１０日間の培養から、たった１４６ｍｇの純水なアクチノニンしか単離されない。現在、アクチノニンは２つの合成スキームのいずれかによって合成される。Ollisの１９７５年の合成法において、アクチノニンの合成は非立体選択的であり、ジアステレオマーを分離しなければならない：難しいプロセスで収量は少ない（非特許文献１１）。Daviesの１９９２年の合成法は立体選択的であり、(−)-アクチノニンの初めての不斉合成に相当する。Ｆｅ(II)−ベースのキラル補助基を用いて、カルボン酸のα位置にキラリティを導入する（非特許文献１３、１４）。しかしながら、このプロセスは、処分の問題を生じさせ、従って合成(−)−アクチノニンの商品化は疑問である。
【非特許文献１】
Gordon, et al., Nature, Vol. 195, pg. 701(1962)
【非特許文献２】
Tieku, et al., Biological Pharmacology 1992, 44, 1725
【非特許文献３】
Fujii, et al., Biol. Pharm. Bull., 1996, 19, 6
【非特許文献４】
Xu, Y., Lai, L.T., Gabrilove, J. L., Scheinberg, D.A. Clinical Cancer Research, 1998, 4, 171
【非特許文献５】
Sayama, et al., Cance Letters, 1995, 171
【非特許文献６】
Bouboutou, R., Lelievre, Y., Boiziau, J., Cartwright, T. in Second Forum on Peptides, Eds. A. Aubry, M. Marraud, B. Vitoux. Collogue INSERM: Johm Libbey Eurotext Ltd., 1989, 174, 341
【非特許文献７】
Harper, E. Ann. Rev. Biochem, 1980, 49, 1063
【非特許文献８】
Gordon, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1975, 819-824
【非特許文献９】
Umezawa, et al., J. Antibiotics, 1985, 38, 1629-1630
【非特許文献１０】
Faucher, et al., J. Antibiotics, 1987, 40, 1757-1761
【非特許文献１１】
Anderson, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1975, 825-830
【非特許文献１２】
Bashiardes, G., Bodwell, G. J., Davies, S.G.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 459-469
【非特許文献１３】
Evans, et al., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737
【非特許文献１４】
Gage, J.R., Evans, D.A. Org. Synth. 1989, 68, 83
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、様々な癌細胞株でさらに試験するためおよび動物研究のために、数グラムのアクチノニンの合成方法を開発することが必要である。
【０００６】
先行技術は、抗癌剤として使用するための(Ｓ,Ｒ,Ｒ)- (−)-アクチノニンとその誘導体およびそのアナログを不斉合成する有効な手段を欠いている。本発明は、当業界における長年の要求および要望を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１つの実施形態は、以下の構造を有する(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンのアナログまたは誘導体を含む化合物を提供する：
【化１】
ここで、Ｒ１は、必要に応じて置換されたまたはハロゲン化されたアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールアミンであり、さらにＲ１は環式構造または二環式構造を含み；Ｒ２は、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、フェニル、３,４−ジクロロフェニル、ビフェニル、ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、ピペリジン、Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン、ＣＨ２-(Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン)、４-テトラヒドロピラン、ＣＨ２-４-テトラヒドロピラン、３-メチルインドリル、２-ナフチル、３-ピリジル、４−ピリジル、３-チエニルであり；Ｒ３は、Ｒ２またはＣ３−８アルキルであり；Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；さらにＲ５は、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、プロリン、または２−ヒドロキシメチルピロリジンである。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、腫瘍性疾患の治療方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする個体に、薬理学的効果量の(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンまたは本明細書に開示されている他の化合物、あるいはそれらの薬剤的に許容される塩または水和物を投与する工程を含む。
【００１０】
本発明のさらに別の実施形態は、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、前記細胞に、薬理学的効果量の(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンまたは本明細書に開示されている他の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または水和物を接触させる工程を含む。
【００１１】
本発明の他のさらなる態様、特徴、および利点は、以下の開示の目的で記載されている発明の好ましい実施形態の記載から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
上述した本発明の特徴、利点および目的、ならびに他の明らかになるであろうことが達成されかつ詳細に理解され得るように、上記において簡単に概説されている本発明のより詳細な説明が、添付図面に説明されているそれらの特定の実施形態を参照することによって得られる。添付図面は明細書の一部を構成する。しかしながら、添付図面は本発明の好ましい実施形態を例示するものであり、発明の範囲を限定することを意図していないことに留意すべきである。
【００１３】
以下の定義は、本明細書に開示されている発明の理解を容易にする目的で与える。特に定義されていない任意の用語は、当業界におけるその用語の一般的意味に基づいて解釈される。
【００１４】
本明細書で用いられている「アルキル」の用語は、必要に応じて置換された、直鎖、分枝または環状の炭化水素鎖を称する。
【００１５】
本明細書で用いられている「アリール」の用語は、必要に応じて置換された、芳香族単環式またはニ環式炭化水素を称する。
【００１６】
本明細書で用いられている「個体」の用語は、動物およびヒトを称する。
【００１７】
本明細書で用いられている、増殖性腫瘍細胞の増殖を「阻害する」または「阻害」の用語は、部分的または全体的な増殖阻害を含み、細胞の増殖または成長の速度の低減を含むことが意図されている。本発明の組成物の生理学的阻害用量は、組織培養、動物、および細胞培養または当業者に公知の他の任意の方法において、標的の悪性または異常増殖性細胞の増殖に対する試験要素の効果を評価することによって特定することができる。
【００１８】
以下の略語が本明細書において用いられている：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ｎ-ＢｕＬｉ：ｎ-ブチルリチウム；ＯＨｓｕｃｃｉｎＮＨ：ヒドロキシスクシンアミド；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＥＤＣ：１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩；ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン；およびＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００１９】
本発明の１つの実施形態は、以下の構造を有する(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンのアナログまたは誘導体を含む化合物を提供する：
【化２】
ここで、Ｒ１は、必要に応じて置換されたまたはハロゲン化されたアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールアミンであり、さらにＲ１は環式構造または二環式構造を含み；Ｒ２は、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、フェニル、３,４−ジクロロフェニル、ビフェニル、ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、ピペリジン、Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン、ＣＨ２-(Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン)、４-テトラヒドロピラン、ＣＨ２-４-テトラヒドロピラン、３-メチルインドリル、２-ナフチル、３-ピリジル、４−ピリジル、３-チエニルであり；Ｒ３は、Ｒ２またはＣ３−８アルキルであり；Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；さらにＲ５は、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、プロリン、または２−ヒドロキシメチルピロリジンである。
【００２１】
本実施形態の１つの態様において、Ｒ１は表１に開示されている官能基であってよい。本発明の化合物の代表的例示は、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（２７）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（３５）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（４１）、Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-Ｎ４-ヒドロキシ-２-ペンチル-スクシンアミド（４２）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(４-ヒドロキシ-ベンジル)-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（４３）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-１(１Ｈ-インドール-３-イル-メチル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（４４）、Ｎ１-(５-アミノ-１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-ペンチル)-Ｎ４-ヒドロキシ-２ペンチル-スクシンアミド（４５）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピペリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（４６）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシカルバモイル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（４７）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-メチル-スクシンアミド（４８）、Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（４９）、Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-２-ペンチル-スクシンアミド（５０）、Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５１）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-メチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（５２）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-メチルアミン-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５３）、３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸（５４）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(メチル-２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５５）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５６）、Ｎ４，Ｎ４-ジエチル-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５７）、Ｎ４-エチル-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（５８）、Ｎ４-(２,４-メトキシベンジル)-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（５９）、２-(Ｎ’，Ｎ’-ジメチル-ヒドラジノカルボニルメチル)-ヘプタン酸[１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-アミド（６０）、Ｎ４-(４-ニトロベンジル)-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-２-ペンチル-スクシンアミド（６１）、２-[２-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-ヘプタン酸[１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-アミド（６２）、Ｎ４-(メトキシ)-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（６３）、Ｎ４-(ピペリジン-１-カルボニル)-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（６４）、またはＮ４，Ｎ４-メトキシメチル-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（６５）。これら化合物の医薬組成物も提供する。
【００２２】
本実施形態の別の態様において、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンならびにそのアナログおよび誘導体の合成の一般法を提供する。本方法は、Ｒ１とＮ−保護されたＲ２-アミノ酸２,５-ジオキソ-ピロリジニルエステルとから、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２-(Ｒ２)-メチレンアミンを形成し、さらにトリフルオロ酢酸を含む適当な薬剤で前記Ｎ-保護されたＲ２-アミノ酸を脱保護する；４-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンとＲ３-塩化カルボニルとから、Ｒ３-カルボニル-オキサゾリドンを形成する；４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンを、ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムを含む塩基溶液で処理し、さらにＲ３-塩化カルボニルを添加することによって、Ｒ３-カルボニルオキサゾリジノンを形成する；Ｒ３-カルボニルオキサゾリジノンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミドを含む塩基、およびブロモ-Ｒ４酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで順次処理することによって、オキサゾリジン-Ｒ３-カルボニル-Ｒ４-酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；テトラヒドロフラン中のオキサゾリジン-Ｒ３-カルボニル-Ｒ４-酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルと水との混合物を、水中の過酸化水素、および水中の水酸化リチウムで順次処理することによって、Ｃ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；ジオキサンまたはジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとの混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理することによって、Ｃ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルを形成する；テトラヒドロフランを含む溶媒中の必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-メチレンアミンの溶液を、トリエチルアミンおよびＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルで順次処理することによって、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；塩化メチレンを含む溶媒中の前記必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、トリフルオロ酢酸で処理することによって、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸を形成する；必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸とヒドロキシスクシンアミドとを、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理することによって、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルを形成する；ジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＲ５（ここでＲ５は必要に応じてＯ-保護されている）またはその塩化物の懸濁液を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステル溶液で順次処理することによって、Ｒ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボニル-Ｒ５（ここでＲ１およびＲ５はそれぞれ独立して、必要に応じてＯ-保護されている）を形成する；ならびに
Ｒ１およびＲ５（ここでＲ１およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｏ-保護基を含む）を、水素ガス、および活性炭中の水酸化パラジウムを含む触媒で水素化して、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン、または本明細書に開示されている化合物を形成する；各工程を含む。
【００２３】
本実施形態の１つの態様において、Ｒ１-Ｒ５置換基が、Ｒ１が２-ヒドロキシメチル-ピロリジンであり；Ｒ２がベンジルであり；Ｒ３がペンチルであり；Ｒ４がメチレンであり；さらにＲ５がＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、ピペリジン、または１-メチル-ピペラジンである場合、別の合成方法を用いてもよい。下記の方法によって、Ｌ-フェニルアラニン、２-ヒドロキシメチルピロリジン、およびＲ５を、２-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-４-(２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル)エステルに順次結合させる。
【００２４】
本実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１-Ｒ５置換基は、Ｒ１が２-ヒドロキシメチル-ピロリジン、２-メチルピロリジン、２-メチルアミン-ピロリジン、メチル-２-ピロリジンカルボン酸塩、または２-ヒドロキシカルバモイルであり；Ｒ２が、メチル、ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、メチルエチル、２-メチルプロピル、３-メチルインドリルであり；Ｒ３がメチルまたはペンチルであり；Ｒ４がメチレンであり；さらにＲ５がＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、プロリン、２-ヒドロキシメチルピロリジン、ピペリジン、または１-メチル-ピペラジンである。
【００２５】
本実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１-Ｒ５置換基は、Ｒ１が２-メチルピロリジン、２-ヒドロキシメチルピロリジン、または２-ヒドロキシカルバモイルピロリジンであり；Ｒ２が、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３であり；Ｒ３が、Ｒ２またはＣ４ - ７アルキレンＣＨ３であり；Ｒ４がメチレンであり；さらにＲ５がヒドロキシアミンである。この特定の態様に関する特定の合成法は以下に開示されている。
【００２６】
本実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１-Ｒ５置換基は、Ｒ１が２-ヒドロキシメチルピロリジンであり；Ｒ２がメチルエチルであり；Ｒ３がペンチルであり；Ｒ４がメチレンであり；さらにＲ５がヒドロキシアミンである。(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンは、この態様において、以下に開示されている特定の方法を用いて合成される。
【００２７】
本発明の化合物および方法を用いて、腫瘍性疾患を治療することができる。本発明の別の実施形態は、腫瘍性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする個体に、薬理学的効果量の(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンまたは本明細書に開示されている他の化合物、あるいはそれらの薬剤的に許容される塩または水和物を投与する工程を含む。
【００２８】
治療に用いられる好ましい化合物の代表的な例示は、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（３５）、Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５１）、Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-Ｎ４-ヒドロキシ-２-ペンチル-スクシンアミド（４２）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-メチル-スクシンアミド（４８）、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-メチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド（５２）、またはＮ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(メチル-２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（５５）である。
【００２９】
治療は特にヒトにおいて考えられている。腫瘍性疾患の代表的例示として、限定はされないが、ヒト卵巣癌、前立腺癌、乳癌、頭部および頸部の扁平表皮癌（ＨＮＳＳＣ）、非小細胞肺癌（腺癌）（ＮＳＣＬＣ-ＡｄＣａ）、非小細胞肺癌（扁平上皮癌）（ＮＳＣＬＣ−ＳＳＣ）、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が挙げられる。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態は、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、前記細胞に、薬理学的効果量の(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンまたは本明細書に開示されている他の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または水和物を接触させる工程を含む。再度、これら化合物および腫瘍タイプの代表的例示は、上述した通りである。
【００３１】
したがって、本発明は、in vitroおよびin vivoで腫瘍増殖を阻害する新規な物質を合成および特徴付けすることに関する。より詳細には、本発明は、腫瘍性疾患における腫瘍増殖の阻害剤としての(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン（１）ならびにその誘導体およびアナログの不斉合成および有効な使用を提供する。本発明の新規な(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンアナログおよび誘導体は以下に示す一般化学式を有する：
【化３】
通常、この化合物は、メチレン基としてのＲ４で置換されたスクシンアミドであるが、Ｒ４がエチレンまたはプロピレンのいずれかであるジカルボン酸も合成され得る。アミド官能基Ｒ５は、Ｃ１ - ２−アルキル、−アルコキシ、またはフェノキシ基で一置換または二置換されていてよく、好ましくはＲ５はヒドロキシアミンである。Ｒ２およびＲ３は主としてアルキルであるが、それら側鎖は、例えばピペリジニル、ナフチル、ピリジル、または例えばチエニル等の複素環であってもよい。好ましくは、Ｒ２は分枝Ｃ２ - ３アルキルであり、Ｒ３はペンチルである。
【００３３】
本発明において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたまたはハロゲン化されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールアミンであり、通常、環式またはニ環式構造を含む。Ｒ１は、一置換またはニ置換された、例えばメチル、エチル、またはベンジルアミンのような単純な直鎖または環式アミン、あるいは必要に応じて置換されたプロリン、アゼチジン、アジラジン、またはヘキサもしくはヘプタメチレンアミンであってよい。通常、Ｒ１は複素環であり、必要に応じてその環のＣ２またはＣ３の位置で置換されている。好ましくは複素環はピロリジンであるが、ピロール、インドール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、イソキノリン、またはピペラジンであってもよい。Ｃ２またはＣ３位置での環置換は、メチル、エチル、ベンジル、またはそれらの複素環エステルであってよく、ピロリジンン環での好ましい置換基はヒドロキシメチル、メチル、またはヒドロキシカルバモイルである。さらに、例えばピリジニル、イソニコチニル、またはフルフリル環のような他の複素環で複素環を置換してもよい。複素環は、利用可能な環の任意の位置でハロゲン化されていてよく、代表的例示としてフルオロインドリンが挙げられる。Ｒ１-Ｒ５に関して開示されている置換基はこれらの基に限定されず、いずれにおいても本発明の範囲を限定しない。表１は、これらアクチノニンアナログに関して、Ｒ１基の置換基を示す。
【表１】
(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン（１）（図１Ａ）に関して提供された合成法および本明細書に開示されたアナログまたは誘導体を用いて、対応するアクチノニンアナログまたは誘導体が容易に形成され得ることは明らかである。本明細書において詳述されている合成スキームは、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンならびにそのアナログおよび誘導体の不斉合成の拡張可能な製法を提供する。それら化合物の一般構造は、３つのフラグメントに分けることができる。フラグメントＡは、シュードジペプチド(pseudodipeptide)として記載されている。フラグメントＢはコハク酸または他のジカルボン酸誘導体であり、Ｃ２（または酸に応じてＣ３もしくはＣ４）位置においてＲ３基あるいはα-（またはβ-またはγ-）Ｒ３エステルで官能基化されたジカルボン酸骨格から構成される。フラグメントＣは、必要に応じて適切に保護された、必要に応じて置換されたアミンである。図１Ｂは、アクチノニンに関して、それらフラグメントを示す。
【００３５】
本明細書に開示されている任意の化合物を合成するための一般的合成スキームを以下に示す。（−）-アクチノニンアナログおよび誘導体は、工程で用いる様々なアミノ酸および他の試薬を置換することによって調製される。例えば、Ｒ１およびＲ５での水酸基またはフラグメントＡにおけるＲ２−アミノ酸でのアミンのように、いくつかの置換基をＯ−またはＮ−保護する必要がある。フラグメントＢは市販されておらず、独自にで合成しなければならないであろう。この合成は、Evan’sキラル補助基２（１３）（図１Ｃ）の使用を含む。このキラル補助基経路は、鉄(Ｆｅ)−ベースのキラル補助基に代わり得る、容易に調製できかつ安価な代替法を提供する。本明細書に開示されている方法を用いて、他の構造も合成できることが考えられている。
【００３６】
フラグメントＡ
ａ）Ｒ１と、Ｎ−保護されたＲ２-アミノ酸２，５-ジオキソピロリジニルエステルとから、必要に応じてＯ−保護されたＲ１-１-カルボニルＣ２-(Ｒ２)-メチレンアミンを形成する。例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような適切な薬剤で、Ｎ−保護されたＲ２-アミノを脱保護する：
ＯＨ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ２)-ＮＨ-ｂｏｃ ＋ ＯＨｓｕｃｃｉｎＮＨ２→
ｓｕｃｃｉｎＮ-Ｏ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ２)-ＮＨ-ｂｏｃ
ｓｕｃｃｉｎＮ-Ｏ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ２)-ＮＨ-ｂｏｃ ＋ Ｒ１（必要に応じてＯ-保護）→
Ｒ１-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ２)-ＮＨ２（Ａ）
【００３７】
フラグメントＢ
ｂ）４-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンとＲ３-塩化カルボニルとから、Ｒ３-カルボニル-オキサゾリドンを形成する；
ｃ）４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンの溶液を、例えばヘキサン中のｎ-ブチルリチウムのような塩基溶液で処理し、さらにＲ３-塩化カルボニルを添加して、Ｒ３-カルボニルオキサゾリジノンを形成する；
ｄ）Ｒ３-カルボニルオキサゾリジノンの溶液を、例えばリチウムジイソプロピルアミドのような塩基、およびブロモ-Ｒ４酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで順次処理して、オキサゾリジン-Ｒ３-カルボニル-Ｒ４酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｅ）テトラヒドロフラン中のオキサゾリジン-Ｒ３-カルボニル-Ｒ４酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルと水との混合物を、水中の過酸化水素、および水中の水酸化リチウムで順次処理して、Ｃ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｆ）例えばジオキサンまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中のＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとの混合物を、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等のイミドで処理して、Ｃ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルを形成する；
Ｃｌ-ＣＯ-Ｒ３＋ ４-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オン→Ｒ３-ＣＯ-オキサゾリドン
Ｒ３-ＣＯ-オキサゾリドン ＋ t-ｂｕＢｒＲ４エステル→
ｏｘａｚ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ３)-Ｒ４-ＣＯＯ-tｂｕ
ｏｘａｚ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ３)-Ｒ４-ＣＯＯ-tｂｕ→ＨＯ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ３)-Ｒ４-ＣＯＯ-tｂｕ
ＨＯ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ３)-Ｒ４-ＣＯＯ-tｂｕ ＋ ＯＨｓｕｃｃｉｎＮＨ→
ｓｕｃｃｉｎＮ-ＯＣＯＣＨ(Ｒ３)-Ｒ４-ＣＯＯ-tｂｕ（Ｂ）
【００３８】
フラグメントＡ＋フラグメントＢ
ｇ）例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中の必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-２(Ｒ２)-メチレンアミンの溶液を、トリエチルアミンおよびＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルで順次処理して、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-２-(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｈ）例えば塩化メチレン等の溶媒中の必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理して、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸を形成する；
ｉ）必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸とヒドロキシスクシンアミドとを、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のイミドで処理して、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルを形成する；
ｓｕｃｃｉｎＮ-ＯＣＯＣＨ(Ｒ３)-Ｒ４-ＣＯＯ-ｔｂｕ ＋ Ｒ１-ＣＯ-ＣＨ(Ｒ２)-ＮＨ２→
Ｒ１-ＣＯＣＨ(Ｒ２)ＮＨＣＯＣＨ(Ｒ３)Ｒ４-ＣＯＯ-ｔｂｕ→
Ｒ１-ＣＯＣＨ(Ｒ２)ＮＨＣＯＣＨ(Ｒ３)Ｒ４-ＣＯＯＨ
Ｒ１-ＣＯＣＨ(Ｒ２)ＮＨＣＯＣＨ(Ｒ３)Ｒ４-ＣＯＯＨ＋ＯＨｓｕｃｃｉｎＮＨ２→
Ｒ１-ＣＯＣＨ(Ｒ２)ＮＨＣＯＣＨ(Ｒ３)Ｒ４-ＣＯＯ-Ｎｓｕｃｃｉｎ（Ａ−Ｂ）
【００３９】
フラグメントＣ＋フラグメントＡ−Ｂ
ｊ）例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中の必要に応じてＯ-保護されているＲ５またはその塩化物の懸濁液を、トリエチルアミン、および例えばＤＭＦ等の溶媒中のＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステル溶液で順次処理して、Ｒ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボニル-Ｒ５（ここでＲ１およびＲ５はそれぞれ独立して、必要に応じてＯ-保護されていてよい）を形成する；
ｋ）Ｒ１およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｏ-保護基を有する場合、Ｒ１およびＲ５を、水素ガスと、例えば活性炭中の水酸化パラジウム等の触媒とで水素化して、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン、あるいはその誘導体またはアナログを形成する；
Ｒ１ＣＯＣＨ(Ｒ２)ＮＨＣＯＣＨ(Ｒ３)Ｒ４-ＣＯＯ-Ｎｓｕｃｃｉｎ＋Ｒ５（必要に応じてＯ保護）→Ｒ１ＣＯＣＨ(Ｒ２)ＮＨＣＯＣＨ(Ｒ３)Ｒ４-ＣＯ-Ｒ５（Ａ−Ｂ−Ｃ）
【００４０】
Ｒ２がベンジルであり、かつＲ５が、例えばＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、ピペリジン、または１-メチル-ピペラジン等の置換アミドである、これらアクチノニンのアナログまたは誘導体に関して、別の合成方法を用いてもよい。この場合、Ｌ-フェニルアラニン、続いて２-ヒドロキシメチルピロリジンをフラグメントＢに添加する。フラグメントＢのｔ−ブチルエステルを除去し、さらにＲ５を添加して、化合物を形成する。スキーム１は、構造式を用いて合成を詳述する（図２）。
【００４１】
フラグメントＢ＋Ｌ−フェニルアラニン
ａ）例えばＤＭＦ等の溶媒中のＬ-フェニルアラニンの溶液を、トリエチルアミンおよび２-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-４-(２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル)エステルで順次処理して、３-(１-カルボキシ-２-フェニル-エチルカルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｓｕｃｃｉｎＮ-ＯＣＯＣＨ((ＣＨ２)４ＣＨ３)-ＣＨ２-ＣＯＯ-tｂｕ ＋ Ｌ-ｐｈｅ→
ＨＯ-ＣＯ-ＣＨ(ＣＨ２(Ｃ６Ｈ５))-ＮＨＣＯ-ＣＨ((ＣＨ２)４ＣＨ３)-ＣＨ２-ＣＯＯ-tｂｕ
Ｒ １ すなわち２ - ヒドロキシメチルピロリジンの付加
ｂ）例えば塩化メチレン等の溶媒中でかつＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下において、２-ヒドロキシメチルピロリジンを、３-(１-カルボキシ-２-フェニル-エチルカルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに結合させて、３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｃ）例えば塩化メチレン等の溶媒中の３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルの溶液を、ＴＦＡで処理して、３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸を形成する；
Ｒ ５ の付加
ｄ）塩化メチレン等の溶媒中でかつＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下において、Ｒ５の懸濁液を、塩化メチレン中の３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸の溶液で処理して、Ｎ４(Ｒ５)-Ｎ１-[１-ベンジル-２(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-２-ペンチルスクシンアミドを形成する；
ＨＯＣＨ２ＮｐｙｒＣＯＣＨ(ＣＨ２(Ｃ６Ｈ５))-ＮＨＣＯ-ＣＨ((ＣＨ２)４ＣＨ３)-ＣＨ２-ＣＯＯＨ＋Ｒ５→
ＨＯＣＨ２ＮｐｙｒＣＯＣＨ(ＣＨ２(Ｃ６Ｈ５))-ＮＨＣＯ-ＣＨ((ＣＨ２)４ＣＨ３)-ＣＨ２-ＣＯ-Ｒ５
【００４３】
本明細書に開示されている方法によって、これらアナログを、抗癌剤としてまたは腫瘍性疾患の治療における使用のために用いることも考えている。特に、本発明の新規なアクチノニンアナログを用いて、医薬組成物を調製することを考えている。そのような場合、医薬組成物は、本発明の新規な化合物と薬剤的に許容される担体とを含む。In vivoで治療に用いる場合、治療的効果量、すなわち、全身腫瘍組織量を排除または軽減する用量で、患者または動物に本発明の化合物を投与する。当業者は、過度の実験無しに、本発明の化合物および誘導体の適切な投与量および投与経路を特定できるであろう。
【００４４】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を説明する目的で与えられており、いずれの態様においても本発明を限定することを意図していない。
【実施例１】
【００４５】
一般的方法および材料
内部標準としてテトラメチルシランを用いて、Bruker 400 MHzにおいて、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを記録した。リバーサイドのカリフォルニア大学にある質量分析施設で、高分解能の質量スペクトルを得た。全ての試薬を、Sigma-Aldrich（登録商標）、またはLancaster（登録商標）から購入し、使用前にＰ２Ｏ５の下、一晩真空乾燥した。全ての溶媒が試薬等級であり、使用前に蒸留した。クロマトグラフィーに使用するシリカゲル、MN-Kieselgel 60は、Brinkman Instruments Inc.から購入した。８０℃のオーブン中で一晩乾燥しさらに真空下で冷却したガラス容器を用いて、アルゴン下で全ての反応を実施した。磁気攪拌子と攪拌プレートとを用いて、反応混合物を機械的に攪拌した。デジタルBarnart 115熱電対温度計を取り付けたMel-Temp II融点測定装置を用いて、融点を特定し、校正はしていない。
【実施例２】
【００４６】
アクチノニンおよび特定のアナログの一般的合成プロトコル
アクチノニン、ならびにＲ１が２-メチルピロリジン、２-ヒドロキシメチルピロリジン、または２-ヒドロキシカルバモイルピロリジンであり；Ｒ２が、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３であり；Ｒ３が、Ｒ２またはＣ４ - ７アルキレンＣＨ３であるようなアナログまたは誘導体に関して、以下のプロトコルを用いることができる：
ａ）適切にＯ-保護されたメトキシピロリジンまたはその誘導体と、適切にＮ-保護さｒたアミノ酸２,５-ジオキソ-ピロリジニルエステルとを結合させて、適切にＮ,Ｏ-保護されたメチルピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアミンを形成する；
ｂ）例えばトリフルオロ酢酸のような適切な脱保護剤でＮ-保護基を脱保護して、対応するピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアミンまたはその誘導体を得る；
ｃ）例えばヘキサン中のｎ-ＢｕＬｉのような適切な塩基溶液で、例えば４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンのようなキラル補助基の溶液を処理し、続いて塩化アルキノイル(alkynoyl chloride)を付加してアルキノイルオキサゾリジノンを得る；
ｄ）アルキノイルオキサゾリジノンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミドまたは類似の塩基、続いてブロモ酢酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで処理して、オキサゾリジン-カルボニル-アルキノン酸(alkynoic acid)ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得る；
ｅ）ＴＨＦ中のオキサゾリジン-カルボニル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと水との混合物を、水中の過酸化水素、続いて水中の水酸化リチウムで処理して、アルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得る；
ｆ）例えばジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中のアルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミド（７）との混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似のイミドで処理して、アルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルを得る；
ｇ）適切な溶媒中のピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアミンまたはその誘導体の溶液を、トリエチルアミン、続いてアルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルで処理して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルまたはその誘導体を得る；
ｈ）適切な溶媒中のピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルまたはその誘導体を、トリフルオロ酢酸で処理して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸またはその誘導体を得る；
ｉ）ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸またはその誘導体と、ヒドロキシスクシンアミド（７）とを、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは任意の適切なイミドで処理して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキルカルバモイル-アルキノン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルまたはその誘導体を得る；
ｊ）適切な溶媒中のＯ-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（１８）を、トリエチルアミン、続いて適切な溶媒中のピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキルカルバモイル-アルキノン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルまたはその誘導体の溶液で処理して、Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルアルキル-２-アルキル-スクシンアミドまたはその誘導体を得る；
ｋ）Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルアルキル-２-アルキル-スクシンアミドまたはその誘導体を、水素ガスおよび適切な触媒で水素化して、アクチノニンまたはそのアナログを形成する。
【実施例３】
【００４７】
( Ｓ , Ｓ , Ｒ )-( − )- アクチノニンの特異的合成
前述したように、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンは、３つのフラグメントＡ，Ｂ、およびＣに分けられる。シュードペプチドとして記載されているフラグメントＡは、(Ｓ)-プロリノールと(Ｓ)-バリンとから構成される。コハク酸誘導体として記載されているフラグメントＢは、Ｃ２においてｎ-ペンチル基で官能基化されているコハク酸骨格、あるいはα-ペンチルコハク酸塩から構成される。フラグメントＣは、適切に保護されたヒドロキシルアミンである（図１Ｂ）。
【００４８】
フラグメントＡの合成
フラグメントＡは、適切にＮ-保護されかつカルボキシ−活性化された(Ｓ)-バリンと、適切にＯ-保護された(Ｓ)-プロリノールとを結合させることによって調製される。α-ペンチルコハク酸塩フラグメントＢは、Evan’sキラル補助基２（１３）を用いて合成される（図１Ｃ）。
【００４９】
フラグメントＢの合成
フラグメントＢの合成は以下の工程から成る：
（ａ）ＴＨＦ中の４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オン２の溶液を、−７８℃の温度で、ヘキサン中のｎ-ＢｕＬｉまたは任意の適切な塩基の溶液で処理する；
（ｂ）塩化ヘプタノイル３を混合物に添加して、３-ヘプタノイル-４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オン４を得る；
（ｃ）ＴＨＦ中の４の溶液を、リチウムジイソプロピルアミドまたは類似の塩基、続いてブロモ酢酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで処理して、３-(４-(Ｓ)-イソプロピル-２-オキソ-オキサゾリジン-３-(Ｓ)-カルボニル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル５を得る；
（ｄ）ＴＨＦ中の５と水との混合物を、０℃で、水中の過酸化水素、続いて水中の水酸化リチウムで処理して、２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル６を得る；
（ｅ）ジメチルホルムアミドまたはジオキサンのような任意の適切な溶媒中の６とヒドロキシスクシニミド７との混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似のイミドで処理して、２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４-ｔ-ブチルエステルである場合、これは１である？）４（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステル８を得る（スキーム２、図３Ａ）。
【００５０】
フラグメントＡの合成
この合成は以下の工程から成る：
（ａ）ＴＨＦ中の２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジン１０の溶液を、トリエチルアミン、続いてＴＨＦ中の２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-メチルブチル酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル１２の溶液で処理して、(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル１３を得る；
（ｂ）塩化メチレンまたは任意の適切な溶媒に１３を溶解させ、トリフルオロ酢酸または任意の適切なＢｏｃ-脱保護剤で処理して、２-アミノ-１-(２-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-イル)-３-メチルブタン-１-オン１４を得る（スキーム３、図３Ｂ）。
【００５１】
ヒドロキシルアミン基が対応するアミドに変換されることを含む、過剰水素化の問題が生じ得る。しかしながら、この問題は、水素化の間に消費される水素の量を注意深くモニターすることによって回避することができる。ある場合には、過剰還元生成物がＴＬＣにおいて観察されたときに、反応を停止させ、生成物を単離し、さらに出発原料に再度水素化を施す。
【００５２】
フラグメントＡ、Ｂ、およびＣを用いた ( − )- アクチノニンの合成
フラグメントＡおよびＢの結合は以下の工程を含む：
（ａ）ジメチルホルムアミドまたは任意の適切な溶媒中の１４の溶液を、トリエチルアミン、続いてジメチルホルムアミドまたは任意の適切な溶媒中の８の溶液で処理して、３-(１-(２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-カルボニル)-２-(Ｓ)-メチルプロピル-カルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル１５を得る；
（ｂ）ジクロロメタン中の１５をトリフルオロ酢酸で処理して、３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル-カルバモイル)-オクタン酸１６を得る；
（ｃ）１６とヒドロキシスクシンアミド７との溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは任意の適切なイミドで処理して、３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルプロピルカルバモイル)-オクタン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステル１７を得る；
（ｄ）ジメチルホルムアミド中のＯ-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩１８の懸濁液を、トリエチルアミン、続いてジメチルホルムアミド中の１７の溶液で処理して、Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド１９を得る；
（ｆ）１９を水素ガスおよび活性炭中の水酸化パラジウムで水素化して、アクチノニン１を形成する（スキーム４、図３Ｃ）。
【実施例４】
【００５３】
スキーム１、２および３での特定化合物の合成
３ - ヘプタノイル - ４ -( Ｓ )- イソプロピル - オキサアゾリジン - ２ - オン（４）の合成
−７８℃の４００ｍＬのＴＨＦ中のオキサゾリドン（２）（３０.２ｇ、０.２３４ｍｏｌ）の溶液に、ｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ、９６.０ｍＬ、０.２４０ｍｏｌ）を３０分間に亘り滴下で添加した。その溶液を−７８℃で１時間撹拌した。塩化ヘプタノイル（３７.１５ｇ、０.２５０ｍｏｌ）をシリンジによって少しずつ添加し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後０℃に温めた。ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、その混合物をゆっくり室温まで温めた。酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出し、合わせた有機相を塩水(brine)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、黄色がかった残渣を、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１）を用いてシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、無色油として４を得た（４６.２７２ｇ、０.１９２ｍｏｌ、８２％）。
【数１】
３ -( Ｓ )-( ４ -( Ｓ )- イソプロピル - ２ - オキソ - オキサアゾリジン - ３ - カルボニル )- オクタン酸ｔｅｒｔ - ブチルエステル（５）の合成
−７８℃で、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４（３７.０８２ｇ、０.１５４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１.０Ｍ、０.１６２ｍｏｌ、１６２ｍＬ）をカニューレで添加する。その溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ-ブチルブロモ酢酸を添加し、さらに３０分間撹拌した。その後ゆっくり０℃まで温めて、その温度で３０分間撹拌した。その溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の飽和水溶液を少しずつ添加した。ロータリーエバポレーターでＴＨＦを除去し、残りの抽出物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、さらに塩水で連続的に洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いてシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、５を得た。
【数２】
２ -( Ｒ )- ペンチルコハク酸４ - ｔｅｒｔ - ブチルエステル（６）の合成
Ａｒ下、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の５（２５.５ｇ、７１.７３ｍｍｏｌ）と水（７５ｍＬ）との溶液を０℃に冷却する。その溶液に、シリンジを介してＨ２Ｏ２（水中３０％、３０.６ｍＬ、０.３００ｍｏｌ）を１５分間に亘り少しずつ添加する。水（１５０ｍＬ）中のＬｉＯＨＨ２Ｏ（４.９２ｇ、０.１２ｍｏｌ）をシリンジを介して添加する。混合物を３時間撹拌し、その後セプタを除いて、水（２２５ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（３７.８ｇ、０.３００ｍｏｌ）をゆっくり添加する。２５−３０℃の間の浴温で、ロータリーエバポレーターによってＴＨＦを除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機相を０.５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、さらに塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄する。その後、溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル中で再結晶化させて、Evan’sキラル補助基２を白い針状結晶として得る。最初の抽出から得られた水相をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍLｘ３）で抽出した。合わせた有機相を０.５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍL）、続いて塩水（１００ｍL）で洗浄する。その後、溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮して、無色油として６を得た（１７.１９８ｇ、７０.３９ｍｍｏｌ、９８％）
【数３】
２ -( Ｒ )- ペンチルコハク酸４ - ｔｅｒｔ - ブチルエステル４ -( ２ , ５ - ジオキソピロリジン - １ - イル ) エステル（８）の合成
室温で、１,４-ジオキサン（４０ｍＬ）中の６（７.１４９ｇ、２９.２６ｍｍｏｌ）とＮ-ヒドロキシスクシニミド（６.９０ｇ、６０.０ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４-ジオキサン（２０ｍＬ）中のＤＣＣ（８.２５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで添加する。その混合物を一晩攪拌し、その後セライトで濾過し、さらに固形物をアセトンで洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、残渣をアセトン中に再溶解させる。そのアセトン溶液を０℃に冷却し、再度濾過する。ろ液を真空下で濃縮し、酢酸エチル／ＴＨＦ中に再溶解させる。その溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）、その後塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮して、白色固形物として８を得た（８.９３ｇ、２５.１６ｍｍｏｌ、８６％）。
【数４】
２ -( Ｓ )- ベンジルオキシメチル - ピロリジン（１０）の合成
ギ酸エチル（５０ｍＬ）中の２-Ｓ-メタノール-ピロリジン（１０.０ｇ、９９.０ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流させる。その後冷却し、真空下で濃縮して、黄色がかった油を得る。それを酢酸エチル（５０ｍＬ）中に入れ、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬｘ３）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄する。その溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、さらに真空下で一晩乾燥する。黄色がかった油をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、さらにＮａＨ（６.０ｇ、０.２５０ｍｏｌ）で処理する。臭化ベンジル（３４.２ｇ、０.２０ｍｏｌ）を滴下する。混合物を一晩攪拌し、その後０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり添加する。相を分離し、ＴＨＦ相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈する。その溶液を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、その後塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。次に、真空下でその溶液を濃縮する。残渣を１０％ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）と混合し、一晩還流する。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせて、５０ｍＬの、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、および塩水で順次洗浄する。次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮する。溶出液として酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、黄色がかった油として１０を得た（５.８４ｇ、３０.６ｍｍｏｌ、３１％）。
【数５】
( １ -( ２ - ベンジルオキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- カルバミン酸ｔｅｒｔ - ブチルエステル（１３）の合成
室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０（２.６７ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５ｍＬ）との溶液に、１２（４.４０ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで添加する。完全に添加した後、溶液を一晩攪拌する。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をエーテル中に入れる。エーテル溶液を、５０ｍＬの、０.５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、および塩水で順次洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮する。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、無色油として１３を得た（４.７５ｇ、１２.１６ｍｍｏｌ、８７％）。
【数６】
２ - アミノ - １ -( ２ - ベンジルオキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ３ - メチル - ブタン - １ - オン（１４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１３（４.７５ｇ、１２.１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加する。その溶液を１時間攪拌し、その後ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させる。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機相を、５０ｍＬの、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、および塩水で順次洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮して、黄色の油として純粋な１４を得た（３.０７ｇ、１０.５６ｍｍｏｌ、８７％）。
【数７】
３ -( Ｒ )-(1-( ２ -( Ｓ )- ベンジルオキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ -( Ｓ )- メチル - プロピルカルバモイル )- オクタン酸ｔｅｒｔ - ブチルエステル（１５）の合成
１４（３.０６ｇ、１０.５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の８の溶液を添加する。その溶液を一晩攪拌し、その後、５０ｍＬの、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、および塩水で順次洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに真空下で濃縮する。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、透明な無色油として１５を得た（５.２５ｇ、１０.１７ｍｍｏｌ、９６％）。
【数８】
３ -( Ｒ )-(1-( ２ -( Ｓ )- ベンジルオキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ -( Ｓ )- メチル - プロピルカルバモイル )- オクタン酸（１６）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１５（５.１６ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加する。その溶液を２時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈する。その溶液を、１Ｎ ＨＣｌ、水、および塩水で順次洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮して、透明な無色油として純粋な１６を得た（４.１９ｇ、９.１０ｍｍｏｌ、９１％）。
【数９】
３ -( Ｒ )-(1-( ２ -( Ｓ )- ベンジルオキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ -( Ｓ )- メチル - プロピルカルバモイル )- オクタン酸２ , ５ - ジオキソ - ピロリジン -1- イルエステル（１７）の合成
１,４-ジオキサン（３０ｍＬ）中の１６（４.１９ｇ、９.１０ｍｍｏｌ）とＮ-ヒドロキシスクシニミド（１.８８ｇ、１６.３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４-ジオキサン（１２ｍＬ）中のＤＣＣ（２.４７２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。その混合物を一晩攪拌し、その後セライトで濾過する。固形物を冷却アセトンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をアセトン中に再溶解させ、０℃に冷却し、さらに濾過する。濾液を濃縮し、残渣をエーテル中に入れる。その溶液を５０ｍＬの、０.５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、および塩水で洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに濃縮する。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１０）を用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として１７を得た（４.３１３ｇ、７.７３ｍｍｏｌ、８５％）。
【数１０】
Ｎ４ - ベンジルオキシ - Ｎ１ -(1-( ２ -( Ｓ )- ベンジルオキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ -( Ｓ )- メチル - プロピル )- ２ -( Ｒ )- ペンチルスクシンアミド（１９）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１７（２.５０ｇ、４.４９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１０ｍＬ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１８（１.１２ｇ、７.０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。その混合物を一晩攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、さらに、水（５０ｍＬｘ２）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄する。その溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに真空下で濃縮する。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１０）を用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として１９を得た（２.５０ｇ、４.４２ｍｍｏｌ、９８％収率）。
【数１１】
( Ｓ , Ｓ , Ｒ )- アクチノニン（１）の合成
攪拌子を備えた１００ｍＬの二口丸底フラスコ中のＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(PearIman’s触媒)（５２５ｇ〜１００ｍｇ Ｐｄ含有量）を、フラスコを繰り返し真空引きしさらにハロゲンガスを導入することによって活性化する。活性化すると、メタノール（５０ｍＬ）中の１９（２.５０ｇ、４.４２ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで添加する。消費された水素の量を測定し、ＴＬＣによって反応を綿密にモニターした。計算した水素ガスの量を超え、さらに開始原料の全てが消費されると、水素を除去し、反応混合物をセライトで濾過する。固形物を十分な量のメタノールで洗浄する。真空下でメタノールを除去し、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）を用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、黄色がかった白色の固形物として１を得た（３.７５７ｇ、９.７４ｍｍｏｌ、８２％）。
【数１２】
【００６５】
( Ｓ , Ｓ , Ｒ )- アクチノニンＮ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - メチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ３ - メチル - プロピル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（２７）の合成
【化４】
この合成は、以下の工程を含む：
（ａ）ジメチルホルムアミド中の２-(Ｓ)-メチルピロリジン臭化水素酸塩２０の溶液を、トリエチルアミン、続いてトリメチルホルムアミド中の２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-メチルブチル酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル１２の溶液で処理して、(１-(２-メチルピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル２１を得る；
（ｂ）塩化メチレンまたは任意の適切な溶媒に２１を溶解させ、トリフルオロ酢酸で処理して、２-アミノ-１-(２-メチルピロリジン-１-イル)-３-メチルブタン-１-オン２２を得る；
（ｃ）ジメチルホルムアミド中の２２の溶液を、トリエチルアミン、続いてジメチルホルムアミド中の８の溶液で処理して、３-(１-(２-(Ｓ)-メチルピロリジン-１-カルボニル)-２-(Ｓ)-メチルプロピル-カルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル２３を得る；
（ｄ）ジクロロメタン中の２３をトリフルオロ酢酸で処理して、３-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピルカルバモイル)-オクタン酸２４を得る；
（ｅ）２４とヒドロキシスクシンアミド７との溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して、３-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルプロピルカルバモイル)-オクタン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステル２５を得る；
（ｆ）ジメチルホルムアミド中のＯ-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩１８の懸濁液を、トリエチルアミン、続いてジメチルホルムアミド中の２５の溶液で処理して、Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド２６を得る；
（ｇ）２６を水素ガスおよび活性炭中の水酸化パラジウムで水素化して、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド２７を形成する。
【００６７】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ３ - メチル - ブチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（３５）の合成
【化５】
この合成は、以下の工程を含む：
（ａ）ＴＨＦ中の２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジン１０の溶液を、トリエチルアミン、続いてＴＨＦ中の２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-メチルペンタン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル２８の溶液で処理して、(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-イソブチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル２９を得る；
（ｂ）塩化メチレンに２９を溶解させ、トリフルオロ酢酸で処理して、２-アミノ-１-(２-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-イル)-４-メチルペンタン-１-オン３０を得る；
（ｃ）ジメチルホルムアミドまたは任意の適切な溶媒中の３０の溶液を、トリエチルアミン、続いてジメチルホルムアミド中の８の溶液で処理して、３-(１-(２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-カルボニル)-２-(Ｓ)-メチルイソプロピル-カルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル３１を得る；
（ｄ）ジクロロメタン中の３１をトリフルオロ酢酸で処理して、３-(１-(２-ベンジリウオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-イソブチルカルバモイル)-オクタン酸３２を得る；
（ｅ）３２とヒドロキシスクシンアミドとの溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは任意の適切なイミドで処理して、３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルイソカルバモイル)-オクタン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステル３３を得る；
（ｆ）ジメチルホルムアミド中のＯ-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩１８の懸濁液を、トリエチルアミン、続いてジメチルホルムアミド中の３３の溶液で処理して、Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-イソブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド３４を得る；
（ｇ）３４を水素ガスおよび活性炭中の水酸化パラジウムで水素化して、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド３５を形成する。
【実施例６】
【００６９】
( Ｓ , Ｓ , Ｒ )- アクチノニンの付加的なアナログの構造および学名
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ３ - メチル - ブチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（４１）
【化６】
Ｎ１ - （１ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル） - Ｎ４ - ヒドロキシ - ２ - ペンチル - スクシンアミド（４２）
【化７】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ４ - ヒドロキシ - ベンジル )- ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（４３）
【化８】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- １ ( １Ｈ - インドール - ３ - イル - メチル )- ２ - オキソ - エチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（４４）
【化９】
Ｎ１ -( ５ - アミノ - １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ペンチル )- Ｎ４ - ヒドロキシ - ２ペンチル - スクシンアミド（４５）
【化１０】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピペリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（４６）
【化１１】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - ヒドロキシカルバモイル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ３ - メチル - ブチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（４７）
【化１２】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- ２ - メチル - スクシンアミド（４８）
【化１３】
Ｎ１ -( １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ３ - メチル - ブチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（４９）
【化１４】
Ｎ１ - （１ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル） - ２ - ペンチル - スクシンアミド（５０）
【化１５】
Ｎ１ -( １ -( ２ - メチル - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（５１）
【化１６】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - メチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル - ２ - ペンチル - スクシンアミド（５２）
【化１７】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - メチルアミン - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（５３）
【化１８】
３ -[ １ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - ベンジルカルバモイル ]- オクタン酸（５４）
【化１９】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( メチル - ２ - カルボキシ - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（５５）
【化２０】
Ｎ４ - ヒドロキシ - Ｎ１ -( １ -( ２ - カルボキシ - ピロリジン - １ - カルボニル )- ２ - メチル - プロピル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（５６）
【化２１】
Ｎ４，Ｎ４ - ジエチル - Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（５７）
【化２２】
Ｎ４ - エチル - Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル - ２ )- ペンチル - スクシンアミド（５８）
【化２３】
Ｎ４ -( ２ , ４ - メトキシベンジル )- Ｎ１ - （１ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル - ２ - ペンチル - スクシンアミド（５９）
【化２４】
２ -( Ｎ’，Ｎ’ - ジメチル - ヒドラジノカルボニルメチル )- ヘプタン酸 [ １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル ]- アミド（６０）
【化２５】
Ｎ４ -( ４ - ニトロベンジル )- Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（６１）
【化２６】
２ -[ ２ -( ４ - メチル - ピペラジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル ]- ヘプタン酸 [ １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル ]- アミド（６２）
【化２７】
Ｎ４ -( メトキシ )- Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル - ２ - ペンチル - スクシンアミド（６３）
【化２８】
Ｎ４ -( ピペリジン - １ - カルボニル )- Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（６４）
【化２９】
Ｎ４，Ｎ４ - メトキシメチル - Ｎ１ -( １ - ベンジル - ２ -( ２ - ヒドロキシメチル - ピロリジン - １ - イル )- ２ - オキソ - エチル )- ２ - ペンチル - スクシンアミド（６５）
【化３０】
【００９４】
アクチノニンの細胞傷害性および抗腫瘍活性
腫瘍性疾患の治療における本発明の化合物の治療的使用について説明する。ヒト卵巣癌、前立腺癌、乳癌、頭部および頸部の扁平表皮癌（ＨＮＳＳＣ）、非小細胞肺癌（腺癌）（ＮＳＣＬＣ-ＡｄＣａ）、および非小細胞肺癌（扁平上皮癌）（ＮＳＣＬＣ−ＳＳＣ）において、細胞傷害性に関してアクチノニンを評価した（１５）。また、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞においてもアクチノニンを試験した。結果を表２に示す。アクチノニンは、試験した全ての細胞株に対して、μｇレベルで顕著な細胞傷害性を示した。そのような増殖阻害特性は、それら化合物の抗腫瘍剤としての使用または腫瘍性疾患の治療での使用をもたらす。
【表２】
また、ヌードマウスに異種移植したＣＷＲ２２ヒト前立腺癌において、アクチノニンを評価した（１５）。結果を表３に要約する。アクチノニンは、マウスにおける最大耐量（ＭＴＤ）よりわずかに少ない量で優れた腫瘍増殖阻害を示す。
【表３】
【００９６】
Daudi リンパ腫細胞およびＨＬ - ６０白血病細胞におけるアクチノニンおよびそのアナログの評価
アクチノニンはSigma(St. Louis, MO)から購入した。ビオチン化−アクチノニンおよび全てのアナログを合成した。アクチノニンストック溶液は、１０％エタノール中５ｍｇ／ｍｌであった。ビオチン化−アクチノニンおよび全ての他のアナログを１０％ＤＭＳＯで希釈して、１−２０ｍｇ／ｍｌの範囲のストック溶液を作成した。
【００９７】
細胞株および培養条件
Daudi細胞（バーキットＢリンパ腫、ＣＤ１３陰性）およびＨＬ６０細胞（急性骨髄性白血病、ＣＤ１３陽性）を、１０％熱非働化ＦＢＳ(Omega Scientific, Inc., Tarzana, CA)および１％Ｌ-グルタミン(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を補足したＲＰＭＩ１６４０を用いて、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で培養した。細胞の生存率は９０％より高く、マイコプラズマ汚染は無かった。
【００９８】
トリチウム化チミジン取り込みの阻害
細胞２００μｌ(１０,０００細胞／ウェル)を洗浄し、アクチノニン／アナログの存在下または不在下、９６穴プレートにおいて３７℃でインキュベートした。完全培地中において連続希釈した。５日間インキュベートした後、５０μｌの１０μＣｉ／ｍＬのトリチウム化チミジン(PerkinElmer, Boston, MA)を各ウェルに添加し、５時間取り込ませた。プレートを−８０℃で一晩凍結し、半自動式ハーベスター(Skatron, Sterling, VA)を用いて、細胞をフィルターマット(Wallac, Finland)上に回収した。1205 Betaplate（商標）液体シンチレーターカウンター(Wallac, Finland)でフィルターマットを計測した。表４および５は、細胞の生存性に対するアクチノニンアナログの効果を示す。参照番号は、実施例６で開示されたアナログに言及する。化合物３５、４２、４８、５２、５３、および５６は、細胞増殖の阻害に有効である。
【表４】
本明細書において以下の参考文献を挙げた：
【参考文献】
【０１００】
【０１０１】
当業者は、本発明を適用して、目的を実施し、さらに前述した目的物および利点、ならびにそれらの本質的なものを容易に得るであろう。本明細書に記載されている、方法、手順、治療、分子、および特定の化合物と共に、本実施例は例示であり、本発明の範囲を限定することを意図していない。それら実施例における変更および他の使用は当業者に考えつくものであり、特許請求の範囲によって特定される本発明の精神に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１Ａ】図１Ａは、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン（１）の構造を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、構造的に、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン（１）がどのようにフラグメントＡ、ＢおよびＣに分けられるかを示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、Evan’sキラル補助基の構造を示す。
【図２】図２は、Ｒ２にベンジル官能基を有する化合物に関して、フラグメントＡおよびＣを合成し、さらにそれらをフラグメントＢに付加する、選択的な合成手順（スキーム１）を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、α-ペンチルコハク酸塩フラグメントＢの合成手順（スキーム１）を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、Ｌ-プロリノールとＬ-バリンとのシュードジペプチド誘導体フラグメントＡの合成手順（スキーム３）を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、フラグメントＡ、Ｂ、およびＣを結合させて(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンを得る合成手順（スキーム４）を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、アクチノニンアナログＮ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド（２７）の合成手順（スキーム５）を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、アクチノニンアナログＮ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド（３５）の合成手順（スキーム６）を示す。
Claims (21)
- 以下の構造を有する(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンのアナログまたは誘導体を含む化合物：
Ｒ２は、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、フェニル、３,４−ジクロロフェニル、ビフェニル、ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、ピペリジン、Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン、ＣＨ２-(Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン)、４-テトラヒドロピラン、ＣＨ２-４-テトラヒドロピラン、３-メチルインドリル、２-ナフチル、３-ピリジル、４−ピリジル、３-チエニルであり；
Ｒ３は、Ｒ２またはＣ３−８アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；さらに、
Ｒ５は、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、プロリン、または２−ヒドロキシメチルピロリジンである。 - 前記Ｒ１が、ＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２Ｐｈ)、ヘキサメチレンアミン、メチル２-または３-ヘキサメチレンアミンカルボン酸塩、ヘプタメチレンアミン、ピロール、インドール、アジラジン、イミダゾール、１,４-ジオキサン-２-イルメチレンアミン、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾキサジン-６-オール、６-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン、ピペラジン-１-イル-ピリジン-３-イル-メタノンであり、あるいは、
独立してメチル、エチル、ベンジルまたはｔ-ブチルエステルを形成するように必要に応じて置換されたプロリン；
２-または３-メチルまたはエチル、あるいはメチル-、エチル-、またはベンジル-２-または３-カルボン酸塩の１つで必要に応じて置換されたアゼチジン；
Ｃ２−Ｃ７フルオロまたはメチル-２-カルボン酸塩の１つで必要に応じて置換されたインドリン；
２-メチルアミノ、２-ヒドロキシカルバモイル、２-または３-ヒドロキシメチルの１つ、２-または３-メチル、エチル、ベンジル、またはフェニルの１つ、２,３-、２,４-、または２,５-ジメチルの１つ、２,５-ジエチル、メチル-、エチル-、ｔ-ブチル-、またはベンジル-３-カルボン酸塩の１つ、あるいはメチル-(２-メチル-５-カルボン酸塩)で必要に応じて置換されたピロリジン；
２-または３-メチルまたはエチル、あるいはメチル-、エチル-、またはベンジル-２、３-、または４-カルボン酸塩の１つで必要に応じて置換されたピペリジン；
メチル-、エチル-、またはベンジル-２-または３-カルボン酸塩の１つで必要に応じて置換されたモルホリン；
１-ベンジル、Ｎ-ｔ-ｂｏｃ、１-フルフリル、１-イソニコチノイル、またはピリジン-２-、３-、または４-イルメチルの１つで必要に応じて置換されたピペラジン；をさらに含むことを特徴とする、請求項１記載の化合物あるいは薬剤的に許容されるそれらの塩または水和物。 - Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル)-Ｎ４-ヒドロキシ-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(４-ヒドロキシ-ベンジル)-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-１(１Ｈ-インドール-３-イル-メチル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-(５-アミノ-１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-ペンチル)-Ｎ４-ヒドロキシ-２ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピペリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシカルバモイル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-メチル-スクシンアミド、Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-メチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-メチルアミン-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(メチル-２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４，Ｎ４-ジエチル-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-エチル-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-(２,４-メトキシベンジル)-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、２-(Ｎ’，Ｎ’-ジメチル-ヒドラジノカルボニルメチル)-ヘプタン酸[１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-アミド、Ｎ４-(４-ニトロベンジル)-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-２-ペンチル-スクシンアミド、２-[２-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-ヘプタン酸[１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-アミド、Ｎ４-(メトキシ)-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-(ピペリジン-１-カルボニル)-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、またはＮ４，Ｎ４-メトキシメチル-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミドであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
- 請求項１記載の化合物と、薬剤的に許容される担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 以下の工程を含むことを特徴とする、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンまたは請求項１記載の化合物を不斉合成する方法：
ａ）Ｒ１とＮ−保護されたＲ２-アミノ酸２,５-ジオキソ-ピロリジニルエステルとから、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２-(Ｒ２)-メチレンアミンを形成し、さらにトリフルオロ酢酸を含む適当な薬剤で前記Ｎ-保護されたＲ２-アミノ酸を脱保護する；
ｂ）４-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンとＲ３-塩化カルボニルとからＲ３-カルボニル-オキサゾリドンを形成する；
ｃ）ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムを含む塩基溶液で、４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンを処理し、さらにＲ３-塩化カルボニルを添加することによって、Ｒ３-カルボニルオキサゾリジノンを形成する；
ｄ）Ｒ３-カルボニルオキサゾリジノンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミドを含む塩基、およびブロモ-Ｒ４酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで順次処理することによって、オキサゾリジン-Ｒ３-カルボニル-Ｒ４-酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｅ）テトラヒドロフラン中のオキサゾリジン-Ｒ３-カルボニル-Ｒ４-酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルと水との混合物を、水中の過酸化水素、および水中の水酸化リチウムで順次処理することによって、Ｃ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｆ）ジオキサンまたはジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとの混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理することによって、Ｃ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルを形成する；
ｇ）テトラヒドロフランを含む溶媒中の必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-２-(Ｒ２)-メチレンアミンの溶液を、トリエチルアミンおよびＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルで順次処理することによって、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-２-(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｈ）塩化メチレンを含む溶媒中の前記必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルの溶液を、トリフルオロ酢酸で処理することによって、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸を形成する；
ｉ）必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-２-(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸とヒドロキシスクシンアミドとを、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理することによって、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルを形成する；
ｊ）ジメチルホルムアミドを含む溶媒中の必要に応じてＯ-保護されているＲ５またはその塩化物の懸濁液を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステル溶液で順次処理することによって、Ｒ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボニル-Ｒ５（ここでＲ１およびＲ５はそれぞれ独立して、必要に応じてＯ-保護されている）を形成する；ならびに、
ｋ）Ｒ１およびＲ５（ここでＲ１およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｏ-保護基を含む）を、水素ガス、および活性炭中の水酸化パラジウムを含む触媒で水素化して、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン、または請求項１記載の化合物を形成する。 - Ｒ１が、２-ヒドロキシメチル-ピロリジン、２-メチルピロリジン、２-メチルアミン-ピロリジン、メチル-２-ピロリジンカルボン酸塩、または２-ヒドロキシカルバモイルであり；
Ｒ２が、メチル、ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、メチルエチル、２-メチルプロピル、３-メチルインドリルであり；
Ｒ３がメチルまたはペンチルであり；
Ｒ４がメチレンであり；さらに、
Ｒ５が、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、プロリン、２-ヒドロキシメチルピロリジン、ピペリジン、または１-メチル-ピペラジンである；ことを特徴とする請求項５記載の方法。 - Ｒ１が２-ヒドロキシメチルピロリジンであり；
Ｒ２がベンジルであり；
Ｒ３がペンチルであり；
Ｒ４がメチレンであり；さらに、
Ｒ５が、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、ピペリジン、または１-メチル-ピペラジンである；場合に、
前記化合物が、２-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-(２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル)エステルを含むＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル-(２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル)エステルから、以下の工程を含む方法によって必要に応じて合成されることを特徴とする、請求項６記載の方法：
ａ）ジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＬ-フェニルアラニンの溶液を、トリエチルアミンおよび２-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-４-(２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル)エステルで順次処理して、３-(１-カルボキシ-２-フェニル-エチルカルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｂ）塩化メチレンを含む溶媒中でかつＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下において、２-ヒドロキシメチルピロリジンを、３-(１-カルボキシ-２-フェニル-エチルカルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに結合させて、３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｃ）塩化メチレンを含む溶媒中の３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルの溶液を、トリフルオロ酢酸で処理して、３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸を形成する；
ｄ）塩化メチレンを含む溶媒中でかつＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下において、Ｒ５の懸濁液を、塩化メチレン中の３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸の溶液で処理して、Ｎ４(Ｒ５)-Ｎ１-[１-ベンジル-２(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-２-ペンチルスクシンアミドを形成する。 - Ｒ１が２-メチルピロリジン、２-ヒドロキシメチルピロリジン、または２-ヒドロキシカルバモイルピロリジンであり；
Ｒ２が、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３であり；
Ｒ３が、Ｒ２またはＣ４ - ７アルキレンＣＨ３であり；
Ｒ４がメチレンであり；さらに、
Ｒ５がヒドロキシアミンであり；以下の工程を含むことを特徴とする請求項５記載の方法：
ａ）Ｏ-保護されたメトキシピロリジンまたはその誘導体と、Ｎ-保護されたアミノ酸２,５-ジオキソ-ピロリジニルエステルとを結合させて、Ｎ,Ｏ-保護されたメチルピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアミンまたはその誘導体を形成する；
ｂ）トリフルオロ酢酸を含む脱保護剤でＮ-保護基を脱保護して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアミンまたはその誘導体を形成する；
ｃ）４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンの溶液を、ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムを含む塩基溶液で処理し、続いて塩化アルキノイルを付加して、アルキノイルオキサゾリジノンを形成する；
ｄ）アルキノイルオキサゾリジノンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミドを含む塩基およびブロモ酢酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで順次処理して、オキサゾリジン-カルボニル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｅ）テトラヒドロフラン中のオキサゾリジン-カルボニル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと水との混合物を、水中の過酸化水素および水中の水酸化リチウムで処理して、アルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｆ）ジオキサンまたはジメチルホルムアミドを含む溶媒中のアルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとの混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理して、アルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルを形成する；
ｇ）テトラヒドロフランを含む溶媒中のピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアミンまたはその誘導体の溶液を、トリエチルアミンおよびアルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルで順次処理して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルまたはその誘導体を形成する；
ｈ）メチレンを含む溶媒中のピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルまたはその誘導体を、トリフルオロ酢酸で処理して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸またはその誘導体を形成する；
ｉ）ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸またはその誘導体と、ヒドロキシスクシンアミドとを、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキルカルバモイル-アルキノン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルまたはその誘導体を形成する；
ｊ）ジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＯ-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミドを含む溶媒中のピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキルカルバモイル-アルキノン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルまたはその誘導体の溶液で順次処理して、Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルアルキル-２-アルキル-スクシンアミドまたはその誘導体を形成する；
ｋ）Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルアルキル)-２-アルキル-スクシンアミドまたはその誘導体を、水素ガスおよび活性炭中のパラジウムを含む触媒で水素化する。 - 前記化合物が、Ｒ１が２-ヒドロキシメチルピロリジンであり；Ｒ２がメチルエチルであり；Ｒ３がペンチルであり；Ｒ４がメチレンであり；さらにＲ５がヒドロキシアミンであるところの(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンであり、以下の工程を含むことを特徴とする請求項８記載の方法：
ａ）テトラヒドロフラン中の４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンの溶液を、−７８℃で、ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムの溶液で処理する；
ｂ）塩化ヘプタノイルを混合物に添加して、３-ヘプタノイル-４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンを形成する；
ｃ）テトラヒドロフラン中の３-ヘプタノイル-４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミド、およびブロモ酢酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで順次処理して、３-(４-(Ｓ)-イソプロピル-２-オキソ-オキサゾリジン-３-(Ｓ)-カルボニル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｄ）ＴＨＦ中の３-(４-(Ｓ)-イソプロピル-２-オキソ-オキサゾリジン-３-(Ｓ)-カルボニル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと水との混合物を、０℃で、水中の過酸化水素、および水中の水酸化リチウムで順次処理して、２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｅ）ジメチルホルムアミドまたはジオキサン中の２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとを混合し、その混合物をジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して、２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルを形成する；
ｆ）テトラヒドロフラン中の２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジンの溶液を、トリエチルアミン、およびテトラヒドロフラン中の２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-メチルブチル酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルの溶液で処理して、(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｇ）(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸でその溶液を処理して、２-アミノ-１-(２-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-イル)-３-メチルブタン-１-オンを形成する；
ｈ）ジメチルホルムアミド中の２-アミノ-１-(２-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-イル)-３-メチルブタン-１-オンの溶液を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミド中の２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-(２,５-ジオキソピロリジン-１-イル)エステルの溶液で順次処理して、３-(１-(２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-カルボニル)-２-(Ｓ)-メチルプロピル-カルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｉ）ジクロロメタン中の３-(１-(２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-カルボニル)-２-(Ｓ)-メチルプロピル-カルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で処理して、３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル-カルバモイル)-オクタン酸を形成する；
ｊ）３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル-カルバモイル)-オクタン酸とヒドロキシスクシンアミドとの溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して、３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルプロピルカルバモイル)-オクタン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルを形成する；
ｋ）ジメチルホルムアミド中のＯ-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩の懸濁液を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミド中の３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルプロピルカルバモイル)-オクタン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルの溶液で処理して、Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミドを形成する；
ｌ）Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミドを水素ガスおよび活性炭中の水酸化パラジウムで水素化して、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンを形成する。 - 腫瘍性疾患の治療方法において、そのような治療を必要とする個体に、薬理学的効果量の請求項１記載の化合物を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
- 前記化合物が、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-Ｎ４-ヒドロキシ-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-メチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-メチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、またはＮ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(メチル-２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミドであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
- 前記個体が、ヒトまたは動物であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
- 前記腫瘍性疾患が、ヒト卵巣癌、前立腺癌、乳癌、頭部および頸部の扁平表皮癌、非小細胞肺癌（腺癌）、非小細胞肺癌（扁平上皮癌）、および急性骨髄性白血病よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１０記載の方法。
- 腫瘍細胞の増殖を阻害する方法において、前記細胞に、薬理学的効果量の請求項１記載の化合物を接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
- 前記化合物が、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-Ｎ４-ヒドロキシ-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-メチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-メチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、またはＮ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(メチル-２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミドであることを特徴とする請求項１４記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、ヒト卵巣癌細胞、前立腺癌細胞、乳癌細胞、頭部および頸部の扁平表皮癌細胞、非小細胞肺癌（腺癌）細胞、非小細胞肺癌（扁平上皮癌）細胞、および急性骨髄性白血病細胞よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
- 腫瘍性疾患の治療方法において、そのような治療を必要とする個体に、薬理学的効果量の(Ｓ,Ｒ,Ｒ)- (−)-アクチノニンを投与する工程を含むことを特徴とする方法。
- 前記個体が、ヒトまたは動物であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
- 前記腫瘍性疾患が、ヒト卵巣癌、前立腺癌、乳癌、頭部および頸部の扁平表皮癌、非小細胞肺癌（腺癌）、非小細胞肺癌（扁平上皮癌）、および急性骨髄性白血病よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１７記載の方法。
- 腫瘍細胞の増殖を阻害する方法において、前記細胞に、薬理学的効果量の(Ｓ,Ｒ,Ｒ)- (−)-アクチノニンを接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
- 前記腫瘍細胞が、ヒト卵巣癌細胞、前立腺癌細胞、乳癌細胞、頭部および頸部の扁平表皮癌細胞、非小細胞肺癌（腺癌）細胞、非小細胞肺癌（扁平上皮癌）細胞、および急性骨髄性白血病細胞よりなる群から選択されることを特徴とする請求項２０記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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