JP2004532826A5 - - Google Patents
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- IYCDIISXJXNLFP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-n-[1-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl]-2-pentylbutanediamide Chemical compound CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(CCC)C(=O)N1CCCC1C IYCDIISXJXNLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFYOBMQUIFULQS-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-n-[1-[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-2-pentylbutanediamide Chemical compound CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCCC1CO OFYOBMQUIFULQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYULAZLWWZSMEO-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-n-[1-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-pentylbutanediamide Chemical compound C1CCC(CO)N1C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)NO)CCCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 ZYULAZLWWZSMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWICPGLRCPUIIC-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-2-pentylbutanediamide Chemical compound CCCCCC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1CO DWICPGLRCPUIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QXFCFSXRMNQKKE-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-1-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxobutan-2-yl]-2-pentylbutanediamide Chemical compound CCCCCC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1C QXFCFSXRMNQKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUKMDANBKRNTSV-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-1-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxohexan-2-yl]-n'-hydroxy-2-pentylbutanediamide Chemical compound CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1CO IUKMDANBKRNTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
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- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 claims 1
- MYSFLUCHHGIXIT-UHFFFAOYSA-N octanoic acid;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCC(O)=O MYSFLUCHHGIXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
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- VYSFCBZMPSKWOF-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl(pyridin-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)N1CCNCC1 VYSFCBZMPSKWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
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- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
Claims (12)
- 以下の構造を有する(S,S,R)-(−)-アクチノニンのアナログまたは誘導体を含む化合物:
R2は、メチル、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、フェニル、3,4−ジクロロフェニル、ビフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、ピペリジン、N-Boc-4-ピペリジン、CH2-(N-Boc-4-ピペリジン)、4-テトラヒドロピラン、CH2-4-テトラヒドロピラン、3-メチルインドリル、2-ナフチル、3-ピリジル、4−ピリジル、3-チエニルであり;
R3は、R2またはC3−8アルキルであり;
R4はC1−3アルキルであり;さらに、
R5は、NH2、OH、NHOH、NHOCH3、N(CH3)OH、N(CH3)OCH3、NHCH2CH3、NH(CH2CH3)、NHCH2(2,4-(OCH3)2Ph)、NHCH2(4-NO2)Ph、NHN(CH3)2、プロリン、または2−ヒドロキシメチルピロリジンである。 - 前記R1が、NHCH2Ph、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2(2,4-(OCH3)2Ph)、NHCH2(4-NO2Ph)、ヘキサメチレンアミン、メチル2-または3-ヘキサメチレンアミンカルボン酸塩、ヘプタメチレンアミン、ピロール、インドール、アジラジン、イミダゾール、1,4-ジオキサン-2-イルメチレンアミン、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-オール、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イル-メタノンであり、あるいは、
独立してメチル、エチル、ベンジルまたはt-ブチルエステルを形成するように必要に応じて置換されたプロリン;
2-または3-メチルまたはエチル、あるいはメチル-、エチル-、またはベンジル-2-または3-カルボン酸塩の1つで必要に応じて置換されたアゼチジン;
C2−C7フルオロまたはメチル-2-カルボン酸塩の1つで必要に応じて置換されたインドリン;
2-メチルアミノ、2-ヒドロキシカルバモイル、2-または3-ヒドロキシメチルの1つ、2-または3-メチル、エチル、ベンジル、またはフェニルの1つ、2,3-、2,4-、または2,5-ジメチルの1つ、2,5-ジエチル、メチル-、エチル-、t-ブチル-、またはベンジル-3-カルボン酸塩の1つ、あるいはメチル-(2-メチル-5-カルボン酸塩)で必要に応じて置換されたピロリジン;
2-または3-メチルまたはエチル、あるいはメチル-、エチル-、またはベンジル-2、3-、または4-カルボン酸塩の1つで必要に応じて置換されたピペリジン;
メチル-、エチル-、またはベンジル-2-または3-カルボン酸塩の1つで必要に応じて置換されたモルホリン;
1-ベンジル、N-t-boc、1-フルフリル、1-イソニコチノイル、またはピリジン-2-、3-、または4-イルメチルの1つで必要に応じて置換されたピペラジン;をさらに含むことを特徴とする、請求項1記載の化合物あるいは薬剤的に許容されるそれらの塩または水和物。 - N4-ヒドロキシ-N1-(1-(2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-3-メチル-プロピル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-3-メチル-ブチル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-3-メチル-ブチル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N1-(1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル)-N4-ヒドロキシ-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1(1H-インドール-3-イル-メチル)-2-オキソ-エチル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N1-(5-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-ペンチル)-N4-ヒドロキシ-2ペンチル-スクシンアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(1-(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(1-(2-ヒドロキシカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル)-3-メチル-ブチル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-2-メチル-スクシンアミド、N1-(1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-3-メチル-ブチル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N1-(1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N1-(1-(2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(1-ベンジル-2-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(1-(2-メチルアミン-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-2-ペンチル-スクシンアミド、3-[1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸、N4-ヒドロキシ-N1-(1-(メチル-2-カルボキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(1-(2-カルボキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N4,N4-ジエチル-N1-(1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-エチル-N1-(1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-(2,4-メトキシベンジル)-N1-(1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル-2-ペンチル-スクシンアミド、2-(N’,N’-ジメチル-ヒドラジノカルボニルメチル)-ヘプタン酸[1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド、N4-(4-ニトロベンジル)-N1-(1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル)-2-ペンチル-スクシンアミド、2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ヘプタン酸[1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド、N4-(メトキシ)-N1-(1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-(ピペリジン-1-カルボニル)-N1-(1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル-2-ペンチル-スクシンアミド、またはN4,N4-メトキシメチル-N1-(1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル-2-ペンチル-スクシンアミドであることを特徴とする請求項2記載の化合物。
- 以下の工程を含むことを特徴とする、(S,S,R)-(−)-アクチノニンまたは請求項1記載の化合物を不斉合成する方法:
a)R1とN−保護されたR2-アミノ酸2,5-ジオキソ-ピロリジニルエステルとから、必要に応じてO-保護されたR1-1-カルボニル-C2-(R2)-メチレンアミンを形成し、さらにトリフルオロ酢酸を含む適当な薬剤で前記N-保護されたR2-アミノ酸を脱保護する;
b)4-イソプロピル-オキサゾリジン-2-オンとR3-塩化カルボニルとからR3-カルボニル-オキサゾリドンを形成する;
c)ヘキサン中のn-ブチルリチウムを含む塩基溶液で、4-(S)-イソプロピル-オキサゾリジン-2-オンを処理し、さらにR3-塩化カルボニルを添加することによって、R3-カルボニルオキサゾリジノンを形成する;
d)R3-カルボニルオキサゾリジノンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミドを含む塩基、およびブロモ-R4酸-tert-ブチルエステルで順次処理することによって、オキサゾリジン-R3-カルボニル-R4-酸-tert-ブチルエステルを形成する;
e)テトラヒドロフラン中のオキサゾリジン-R3-カルボニル-R4-酸-tert-ブチルエステルと水との混合物を、水中の過酸化水素、および水中の水酸化リチウムで順次処理することによって、C2(R3)-R4-ジカルボン酸-tert-ブチルエステルを形成する;
f)ジオキサンまたはジメチルホルムアミドを含む溶媒中のC2(R3)-R4-ジカルボン酸-tert-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとの混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理することによって、C2(R3)-R4-ジカルボン酸-tert-ブチルエステル-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)エステルを形成する;
g)テトラヒドロフランを含む溶媒中の必要に応じてO-保護されたR1-1-カルボニル-2-(R2)-メチレンアミンの溶液を、トリエチルアミンおよびC2(R3)-R4-ジカルボン酸-tert-ブチルエステル-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)エステルで順次処理することによって、必要に応じてO-保護されたR1-1-カルボニル-2-(R2)-カルバモイル-メチレン(R3)-R4-カルボン酸-tert-ブチルエステルを形成する;
h)塩化メチレンを含む溶媒中の前記必要に応じてO-保護されたR1-1-カルボニル-C2(R2)-カルバモイル-メチレン(R3)-R4-カルボン酸-tert-ブチルエステルの溶液を、トリフルオロ酢酸で処理することによって、必要に応じてO-保護されたR1-1-カルボニル-C2(R2)-カルバモイル-メチレン(R3)-R4-カルボン酸を形成する;
i)必要に応じてO-保護されたR1-1-カルボニル-2-(R2)-カルバモイル-メチレン(R3)-R4-カルボン酸とヒドロキシスクシンアミドとを、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理することによって、必要に応じてO-保護されたR1-1-カルボニル-C2(R2)-カルバモイル-メチレン(R3)-R4-カルボン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルを形成する;
j)ジメチルホルムアミドを含む溶媒中の必要に応じてO-保護されているR5またはその塩化物の懸濁液を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミドを含む溶媒中のO-保護されたR1-1-カルボニル-C2(R2)-カルバモイル-メチレン(R3)-R4-カルボン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル溶液で順次処理することによって、R1-1-カルボニル-C2(R2)-カルバモイル-メチレン(R3)-R4-カルボニル-R5(ここでR1およびR5はそれぞれ独立して、必要に応じてO-保護されている)を形成する;ならびに、
k)R1およびR5(ここでR1およびR5はそれぞれ独立して、O-保護基を含む)を、水素ガス、および活性炭中の水酸化パラジウムを含む触媒で水素化して、(S,S,R)-(−)-アクチノニン、または請求項1記載の化合物を形成する。 - R1が、2-ヒドロキシメチル-ピロリジン、2-メチルピロリジン、2-メチルアミン-ピロリジン、メチル-2-ピロリジンカルボン酸塩、または2-ヒドロキシカルバモイルであり;
R2が、メチル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、メチルエチル、2-メチルプロピル、3-メチルインドリルであり;
R3がメチルまたはペンチルであり;
R4がメチレンであり;さらに、
R5が、NH2、OH、NHOH、NHOCH3、N(CH3)OH、N(CH3)OCH3、NHCH2CH3、NH(CH2CH3)、NHCH2(2,4-(OCH3)2Ph)、NHCH2(4-NO2)Ph、NHN(CH3)2、プロリン、2-ヒドロキシメチルピロリジン、ピペリジン、または1-メチル-ピペラジンである;ことを特徴とする請求項4記載の方法。 - R1が2-ヒドロキシメチルピロリジンであり;
R2がベンジルであり;
R3がペンチルであり;
R4がメチレンであり;さらに、
R5が、NHOCH3、N(CH3)OCH3、NHCH2CH3、NH(CH2CH3)、NHCH2(2,4-(OCH3)2Ph)、NHCH2(4-NO2)Ph、NHN(CH3)2、ピペリジン、または1-メチル-ピペラジンである;場合に、
前記化合物が、2-ペンチルコハク酸4-tert-ブチルエステル4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)エステルを含むC2(R3)-R4-ジカルボン酸tert−ブチルエステル-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)エステルから、以下の工程を含む方法によって必要に応じて合成されることを特徴とする、請求項5記載の方法:
a)ジメチルホルムアミドを含む溶媒中のL-フェニルアラニンの溶液を、トリエチルアミンおよび2-ペンチルコハク酸4-tert-ブチルエステル-4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)エステルで順次処理して、3-(1-カルボキシ-2-フェニル-エチルカルバモイル)-オクタン酸tert-ブチルエステルを形成する;
b)塩化メチレンを含む溶媒中でかつEDCおよびHOBTの存在下において、2-ヒドロキシメチルピロリジンを、3-(1-カルボキシ-2-フェニル-エチルカルバモイル)-オクタン酸tert-ブチルエステルに結合させて、3-[1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸4-tert-ブチルエステルを形成する;
c)塩化メチレンを含む溶媒中の3-[1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸4-tert-ブチルエステルの溶液を、トリフルオロ酢酸で処理して、3-[1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸を形成する;
d)塩化メチレンを含む溶媒中でかつEDCおよびHOBTの存在下において、R5の懸濁液を、塩化メチレン中の3-[1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸の溶液で処理して、N4(R5)-N1-[1-ベンジル-2(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-2-ペンチルスクシンアミドを形成する。 - R1が2-メチルピロリジン、2-ヒドロキシメチルピロリジン、または2-ヒドロキシカルバモイルピロリジンであり;
R2が、メチル、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3であり;
R3が、R2またはC4-7アルキレンCH3であり;
R4がメチレンであり;さらに、
R5がヒドロキシアミンであり;以下の工程を含むことを特徴とする請求項4記載の方法:
a)O-保護されたメトキシピロリジンまたはその誘導体と、N-保護されたアミノ酸2,5-ジオキソ-ピロリジニルエステルとを結合させて、N,O-保護されたメチルピロリジン-1-カルボニル-2-メチルアミンまたはその誘導体を形成する;
b)トリフルオロ酢酸を含む脱保護剤でN-保護基を脱保護して、ピロリジン-1-カルボニル-2-メチルアミンまたはその誘導体を形成する;
c)4-(S)-イソプロピル-オキサゾリジン-2-オンの溶液を、ヘキサン中のn-ブチルリチウムを含む塩基溶液で処理し、続いて塩化アルキノイルを付加して、アルキノイルオキサゾリジノンを形成する;
d)アルキノイルオキサゾリジノンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミドを含む塩基およびブロモ酢酸-tert-ブチルエステルで順次処理して、オキサゾリジン-カルボニル-アルキノン酸tert-ブチルエステルを形成する;
e)テトラヒドロフラン中のオキサゾリジン-カルボニル-アルキノン酸tert-ブチルエステルと水との混合物を、水中の過酸化水素および水中の水酸化リチウムで処理して、アルキルコハク酸4-tert-ブチルエステルを形成する;
f)ジオキサンまたはジメチルホルムアミドを含む溶媒中のアルキルコハク酸4-tert-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとの混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理して、アルキルコハク酸4-tert-ブチルエステル4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)エステルを形成する;
g)テトラヒドロフランを含む溶媒中のピロリジン-1-カルボニル-2-メチルアミンまたはその誘導体の溶液を、トリエチルアミンおよびアルキルコハク酸4-tert-ブチルエステル4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)エステルで順次処理して、ピロリジン-1-カルボニル-2-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸tert-ブチルエステルまたはその誘導体を形成する;
h)メチレンを含む溶媒中のピロリジン-1-カルボニル-2-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸tert-ブチルエステルまたはその誘導体を、トリフルオロ酢酸で処理して、ピロリジン-1-カルボニル-2-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸またはその誘導体を形成する;
i)ピロリジン-1-カルボニル-2-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸またはその誘導体と、ヒドロキシスクシンアミドとを、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理して、ピロリジン-1-カルボニル-2-メチルアルキルカルバモイル-アルキノン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルまたはその誘導体を形成する;
j)ジメチルホルムアミドを含む溶媒中のO-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミドを含む溶媒中のピロリジン-1-カルボニル-2-メチルアルキルカルバモイル-アルキノン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルまたはその誘導体の溶液で順次処理して、N4-ベンジルオキシ-N1-(1-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチルアルキル-2-アルキル-スクシンアミドまたはその誘導体を形成する;
k)N4-ベンジルオキシ-N1-(1-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチルアルキル)-2-アルキル-スクシンアミドまたはその誘導体を、水素ガスおよび活性炭中のパラジウムを含む触媒で水素化する。 - 前記化合物が、R1が2-ヒドロキシメチルピロリジンであり;R2がメチルエチルであり;R3がペンチルであり;R4がメチレンであり;さらにR5がヒドロキシアミンであるところの(S,S,R)-(−)-アクチノニンであり、以下の工程を含むことを特徴とする請求項7記載の方法:
a)テトラヒドロフラン中の4-(S)-イソプロピル-オキサゾリジン-2-オンの溶液を、−78℃で、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの溶液で処理する;
b)塩化ヘプタノイルを混合物に添加して、3-ヘプタノイル-4-(S)-イソプロピル-オキサゾリジン-2-オンを形成する;
c)テトラヒドロフラン中の3-ヘプタノイル-4-(S)-イソプロピル-オキサゾリジン-2-オンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミド、およびブロモ酢酸-tert-ブチルエステルで順次処理して、3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-(S)-カルボニル)-オクタン酸tert-ブチルエステルを形成する;
d)THF中の3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-(S)-カルボニル)-オクタン酸tert-ブチルエステルと水との混合物を、0℃で、水中の過酸化水素、および水中の水酸化リチウムで順次処理して、2-(R)-ペンチルコハク酸4-tert-ブチルエステルを形成する;
e)ジメチルホルムアミドまたはジオキサン中の2-(R)-ペンチルコハク酸4-tert-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとを混合し、その混合物をジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して、2-(R)-ペンチルコハク酸4-tert-ブチルエステル4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)エステルを形成する;
f)テトラヒドロフラン中の2-(S)-ベンジルオキシメチルピロリジンの溶液を、トリエチルアミン、およびテトラヒドロフラン中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブチル酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルの溶液で処理して、(1-(2-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを形成する;
g)(1-(2-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸でその溶液を処理して、2-アミノ-1-(2-ベンジルオキシメチルピロリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オンを形成する;
h)ジメチルホルムアミド中の2-アミノ-1-(2-ベンジルオキシメチルピロリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オンの溶液を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミド中の2-(R)-ペンチルコハク酸4-tert-ブチルエステル4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エステルの溶液で順次処理して、3-(1-(2-(S)-ベンジルオキシメチルピロリジン-1-カルボニル)-2-(S)-メチルプロピル-カルバモイル)-オクタン酸tert-ブチルエステルを形成する;
i)ジクロロメタン中の3-(1-(2-(S)-ベンジルオキシメチルピロリジン-1-カルボニル)-2-(S)-メチルプロピル-カルバモイル)-オクタン酸tert-ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で処理して、3-(1-(2-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル-カルバモイル)-オクタン酸を形成する;
j)3-(1-(2-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル-カルバモイル)-オクタン酸とヒドロキシスクシンアミドとの溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して、3-(1-(2-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチルプロピルカルバモイル)-オクタン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルを形成する;
k)ジメチルホルムアミド中のO-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩の懸濁液を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミド中の3-(1-(2-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチルプロピルカルバモイル)-オクタン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルの溶液で処理して、N4-ベンジルオキシ-N1-(1-(2-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-2-ペンチル-スクシンアミドを形成する;
l)N4-ベンジルオキシ-N1-(1-(2-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-2-ペンチル-スクシンアミドを水素ガスおよび活性炭中の水酸化パラジウムで水素化して、(S,S,R)-(−)-アクチノニンを形成する。 - 請求項1記載の化合物を含有することを特徴とする腫瘍性疾患の治療用組成物。
- 前記化合物が、N4-ヒドロキシ-N1-(1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-3-メチル-ブチル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N1-(1-(2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-2-ペンチル-スクシンアミド、N1-(1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル)-N4-ヒドロキシ-2-ペンチル-スクシンアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-2-メチル-スクシンアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(1-ベンジル-2-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル-2-ペンチル-スクシンアミド、またはN4-ヒドロキシ-N1-(1-(メチル-2-カルボキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル)-2-ペンチル-スクシンアミドであることを特徴とする請求項9記載の組成物。
- 前記腫瘍性疾患が、ヒト卵巣癌、前立腺癌、乳癌、頭部および頸部の扁平表皮癌、非小細胞肺癌(腺癌)、非小細胞肺癌(扁平上皮癌)、および急性骨髄性白血病よりなる群から選択されることを特徴とする請求項9記載の組成物。
- 腫瘍性細胞の増殖を阻害することを特徴とする請求項9記載の組成物。
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