JP2004532826A5 - - Google Patents
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- IYCDIISXJXNLFP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-n-[1-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl]-2-pentylbutanediamide Chemical compound CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(CCC)C(=O)N1CCCC1C IYCDIISXJXNLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFYOBMQUIFULQS-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-n-[1-[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-2-pentylbutanediamide Chemical compound CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCCC1CO OFYOBMQUIFULQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYULAZLWWZSMEO-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-n-[1-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-pentylbutanediamide Chemical compound C1CCC(CO)N1C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)NO)CCCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 ZYULAZLWWZSMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWICPGLRCPUIIC-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-2-pentylbutanediamide Chemical compound CCCCCC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1CO DWICPGLRCPUIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QXFCFSXRMNQKKE-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-1-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-1-oxobutan-2-yl]-2-pentylbutanediamide Chemical compound CCCCCC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1C QXFCFSXRMNQKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUKMDANBKRNTSV-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-1-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxohexan-2-yl]-n'-hydroxy-2-pentylbutanediamide Chemical compound CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1CO IUKMDANBKRNTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYQJQGXEBNURRW-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C1CCCN1 KYQJQGXEBNURRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 claims 1
- MYSFLUCHHGIXIT-UHFFFAOYSA-N octanoic acid;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCC(O)=O MYSFLUCHHGIXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
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- VYSFCBZMPSKWOF-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl(pyridin-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)N1CCNCC1 VYSFCBZMPSKWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
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- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
Claims (12)
- 以下の構造を有する(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンのアナログまたは誘導体を含む化合物：
Ｒ２は、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、フェニル、３,４−ジクロロフェニル、ビフェニル、ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、ピペリジン、Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン、ＣＨ２-(Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジン)、４-テトラヒドロピラン、ＣＨ２-４-テトラヒドロピラン、３-メチルインドリル、２-ナフチル、３-ピリジル、４−ピリジル、３-チエニルであり；
Ｒ３は、Ｒ２またはＣ３−８アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；さらに、
Ｒ５は、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、プロリン、または２−ヒドロキシメチルピロリジンである。 - 前記Ｒ１が、ＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２Ｐｈ)、ヘキサメチレンアミン、メチル２-または３-ヘキサメチレンアミンカルボン酸塩、ヘプタメチレンアミン、ピロール、インドール、アジラジン、イミダゾール、１,４-ジオキサン-２-イルメチレンアミン、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾキサジン-６-オール、６-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン、ピペラジン-１-イル-ピリジン-３-イル-メタノンであり、あるいは、
独立してメチル、エチル、ベンジルまたはｔ-ブチルエステルを形成するように必要に応じて置換されたプロリン；
２-または３-メチルまたはエチル、あるいはメチル-、エチル-、またはベンジル-２-または３-カルボン酸塩の１つで必要に応じて置換されたアゼチジン；
Ｃ２−Ｃ７フルオロまたはメチル-２-カルボン酸塩の１つで必要に応じて置換されたインドリン；
２-メチルアミノ、２-ヒドロキシカルバモイル、２-または３-ヒドロキシメチルの１つ、２-または３-メチル、エチル、ベンジル、またはフェニルの１つ、２,３-、２,４-、または２,５-ジメチルの１つ、２,５-ジエチル、メチル-、エチル-、ｔ-ブチル-、またはベンジル-３-カルボン酸塩の１つ、あるいはメチル-(２-メチル-５-カルボン酸塩)で必要に応じて置換されたピロリジン；
２-または３-メチルまたはエチル、あるいはメチル-、エチル-、またはベンジル-２、３-、または４-カルボン酸塩の１つで必要に応じて置換されたピペリジン；
メチル-、エチル-、またはベンジル-２-または３-カルボン酸塩の１つで必要に応じて置換されたモルホリン；
１-ベンジル、Ｎ-ｔ-ｂｏｃ、１-フルフリル、１-イソニコチノイル、またはピリジン-２-、３-、または４-イルメチルの１つで必要に応じて置換されたピペラジン；をさらに含むことを特徴とする、請求項１記載の化合物あるいは薬剤的に許容されるそれらの塩または水和物。 - Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル)-Ｎ４-ヒドロキシ-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(４-ヒドロキシ-ベンジル)-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-１(１Ｈ-インドール-３-イル-メチル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-(５-アミノ-１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-ペンチル)-Ｎ４-ヒドロキシ-２ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピペリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシカルバモイル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-メチル-スクシンアミド、Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-メチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-メチルアミン-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(メチル-２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４，Ｎ４-ジエチル-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-エチル-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-(２,４-メトキシベンジル)-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、２-(Ｎ’，Ｎ’-ジメチル-ヒドラジノカルボニルメチル)-ヘプタン酸[１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-アミド、Ｎ４-(４-ニトロベンジル)-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-２-ペンチル-スクシンアミド、２-[２-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-ヘプタン酸[１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-アミド、Ｎ４-(メトキシ)-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-(ピペリジン-１-カルボニル)-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、またはＮ４，Ｎ４-メトキシメチル-Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミドであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
- 以下の工程を含むことを特徴とする、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンまたは請求項１記載の化合物を不斉合成する方法：
ａ）Ｒ１とＮ−保護されたＲ２-アミノ酸２,５-ジオキソ-ピロリジニルエステルとから、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２-(Ｒ２)-メチレンアミンを形成し、さらにトリフルオロ酢酸を含む適当な薬剤で前記Ｎ-保護されたＲ２-アミノ酸を脱保護する；
ｂ）４-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンとＲ３-塩化カルボニルとからＲ３-カルボニル-オキサゾリドンを形成する；
ｃ）ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムを含む塩基溶液で、４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンを処理し、さらにＲ３-塩化カルボニルを添加することによって、Ｒ３-カルボニルオキサゾリジノンを形成する；
ｄ）Ｒ３-カルボニルオキサゾリジノンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミドを含む塩基、およびブロモ-Ｒ４酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで順次処理することによって、オキサゾリジン-Ｒ３-カルボニル-Ｒ４-酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｅ）テトラヒドロフラン中のオキサゾリジン-Ｒ３-カルボニル-Ｒ４-酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルと水との混合物を、水中の過酸化水素、および水中の水酸化リチウムで順次処理することによって、Ｃ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｆ）ジオキサンまたはジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとの混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理することによって、Ｃ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルを形成する；
ｇ）テトラヒドロフランを含む溶媒中の必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-２-(Ｒ２)-メチレンアミンの溶液を、トリエチルアミンおよびＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルで順次処理することによって、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-２-(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｈ）塩化メチレンを含む溶媒中の前記必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルの溶液を、トリフルオロ酢酸で処理することによって、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸を形成する；
ｉ）必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-２-(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸とヒドロキシスクシンアミドとを、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理することによって、必要に応じてＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルを形成する；
ｊ）ジメチルホルムアミドを含む溶媒中の必要に応じてＯ-保護されているＲ５またはその塩化物の懸濁液を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＯ-保護されたＲ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボン酸-２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステル溶液で順次処理することによって、Ｒ１-１-カルボニル-Ｃ２(Ｒ２)-カルバモイル-メチレン(Ｒ３)-Ｒ４-カルボニル-Ｒ５（ここでＲ１およびＲ５はそれぞれ独立して、必要に応じてＯ-保護されている）を形成する；ならびに、
ｋ）Ｒ１およびＲ５（ここでＲ１およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｏ-保護基を含む）を、水素ガス、および活性炭中の水酸化パラジウムを含む触媒で水素化して、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニン、または請求項１記載の化合物を形成する。 - Ｒ１が、２-ヒドロキシメチル-ピロリジン、２-メチルピロリジン、２-メチルアミン-ピロリジン、メチル-２-ピロリジンカルボン酸塩、または２-ヒドロキシカルバモイルであり；
Ｒ２が、メチル、ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、メチルエチル、２-メチルプロピル、３-メチルインドリルであり；
Ｒ３がメチルまたはペンチルであり；
Ｒ４がメチレンであり；さらに、
Ｒ５が、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、プロリン、２-ヒドロキシメチルピロリジン、ピペリジン、または１-メチル-ピペラジンである；ことを特徴とする請求項４記載の方法。 - Ｒ１が２-ヒドロキシメチルピロリジンであり；
Ｒ２がベンジルであり；
Ｒ３がペンチルであり；
Ｒ４がメチレンであり；さらに、
Ｒ５が、ＮＨＯＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、ＮＨＣＨ２(２,４-(ＯＣＨ３)２Ｐｈ)、ＮＨＣＨ２(４-ＮＯ２)Ｐｈ、ＮＨＮ(ＣＨ３)２、ピペリジン、または１-メチル-ピペラジンである；場合に、
前記化合物が、２-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-(２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル)エステルを含むＣ２(Ｒ３)-Ｒ４-ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル-(２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル)エステルから、以下の工程を含む方法によって必要に応じて合成されることを特徴とする、請求項５記載の方法：
ａ）ジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＬ-フェニルアラニンの溶液を、トリエチルアミンおよび２-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル-４-(２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル)エステルで順次処理して、３-(１-カルボキシ-２-フェニル-エチルカルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｂ）塩化メチレンを含む溶媒中でかつＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下において、２-ヒドロキシメチルピロリジンを、３-(１-カルボキシ-２-フェニル-エチルカルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに結合させて、３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｃ）塩化メチレンを含む溶媒中の３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルの溶液を、トリフルオロ酢酸で処理して、３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸を形成する；
ｄ）塩化メチレンを含む溶媒中でかつＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下において、Ｒ５の懸濁液を、塩化メチレン中の３-[１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-ベンジルカルバモイル]-オクタン酸の溶液で処理して、Ｎ４(Ｒ５)-Ｎ１-[１-ベンジル-２(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-２-ペンチルスクシンアミドを形成する。 - Ｒ１が２-メチルピロリジン、２-ヒドロキシメチルピロリジン、または２-ヒドロキシカルバモイルピロリジンであり；
Ｒ２が、メチル、ＣＨ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３であり；
Ｒ３が、Ｒ２またはＣ４-７アルキレンＣＨ３であり；
Ｒ４がメチレンであり；さらに、
Ｒ５がヒドロキシアミンであり；以下の工程を含むことを特徴とする請求項４記載の方法：
ａ）Ｏ-保護されたメトキシピロリジンまたはその誘導体と、Ｎ-保護されたアミノ酸２,５-ジオキソ-ピロリジニルエステルとを結合させて、Ｎ,Ｏ-保護されたメチルピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアミンまたはその誘導体を形成する；
ｂ）トリフルオロ酢酸を含む脱保護剤でＮ-保護基を脱保護して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアミンまたはその誘導体を形成する；
ｃ）４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンの溶液を、ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムを含む塩基溶液で処理し、続いて塩化アルキノイルを付加して、アルキノイルオキサゾリジノンを形成する；
ｄ）アルキノイルオキサゾリジノンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミドを含む塩基およびブロモ酢酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで順次処理して、オキサゾリジン-カルボニル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｅ）テトラヒドロフラン中のオキサゾリジン-カルボニル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと水との混合物を、水中の過酸化水素および水中の水酸化リチウムで処理して、アルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｆ）ジオキサンまたはジメチルホルムアミドを含む溶媒中のアルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとの混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理して、アルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルを形成する；
ｇ）テトラヒドロフランを含む溶媒中のピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアミンまたはその誘導体の溶液を、トリエチルアミンおよびアルキルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルで順次処理して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルまたはその誘導体を形成する；
ｈ）メチレンを含む溶媒中のピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルまたはその誘導体を、トリフルオロ酢酸で処理して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸またはその誘導体を形成する；
ｉ）ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキル-カルバモイル-アルキノン酸またはその誘導体と、ヒドロキシスクシンアミドとを、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むイミドで処理して、ピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキルカルバモイル-アルキノン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルまたはその誘導体を形成する；
ｊ）ジメチルホルムアミドを含む溶媒中のＯ-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミドを含む溶媒中のピロリジン-１-カルボニル-２-メチルアルキルカルバモイル-アルキノン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルまたはその誘導体の溶液で順次処理して、Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルアルキル-２-アルキル-スクシンアミドまたはその誘導体を形成する；
ｋ）Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルアルキル)-２-アルキル-スクシンアミドまたはその誘導体を、水素ガスおよび活性炭中のパラジウムを含む触媒で水素化する。 - 前記化合物が、Ｒ１が２-ヒドロキシメチルピロリジンであり；Ｒ２がメチルエチルであり；Ｒ３がペンチルであり；Ｒ４がメチレンであり；さらにＲ５がヒドロキシアミンであるところの(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンであり、以下の工程を含むことを特徴とする請求項７記載の方法：
ａ）テトラヒドロフラン中の４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンの溶液を、−７８℃で、ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムの溶液で処理する；
ｂ）塩化ヘプタノイルを混合物に添加して、３-ヘプタノイル-４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンを形成する；
ｃ）テトラヒドロフラン中の３-ヘプタノイル-４-(Ｓ)-イソプロピル-オキサゾリジン-２-オンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミド、およびブロモ酢酸-ｔｅｒｔ-ブチルエステルで順次処理して、３-(４-(Ｓ)-イソプロピル-２-オキソ-オキサゾリジン-３-(Ｓ)-カルボニル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｄ）ＴＨＦ中の３-(４-(Ｓ)-イソプロピル-２-オキソ-オキサゾリジン-３-(Ｓ)-カルボニル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと水との混合物を、０℃で、水中の過酸化水素、および水中の水酸化リチウムで順次処理して、２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｅ）ジメチルホルムアミドまたはジオキサン中の２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステルとヒドロキシスクシニミドとを混合し、その混合物をジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して、２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-（２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）エステルを形成する；
ｆ）テトラヒドロフラン中の２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジンの溶液を、トリエチルアミン、およびテトラヒドロフラン中の２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-メチルブチル酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルの溶液で処理して、(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｇ）(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸でその溶液を処理して、２-アミノ-１-(２-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-イル)-３-メチルブタン-１-オンを形成する；
ｈ）ジメチルホルムアミド中の２-アミノ-１-(２-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-イル)-３-メチルブタン-１-オンの溶液を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミド中の２-(Ｒ)-ペンチルコハク酸４-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-(２,５-ジオキソピロリジン-１-イル)エステルの溶液で順次処理して、３-(１-(２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-カルボニル)-２-(Ｓ)-メチルプロピル-カルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを形成する；
ｉ）ジクロロメタン中の３-(１-(２-(Ｓ)-ベンジルオキシメチルピロリジン-１-カルボニル)-２-(Ｓ)-メチルプロピル-カルバモイル)-オクタン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で処理して、３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル-カルバモイル)-オクタン酸を形成する；
ｊ）３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル-カルバモイル)-オクタン酸とヒドロキシスクシンアミドとの溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して、３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルプロピルカルバモイル)-オクタン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルを形成する；
ｋ）ジメチルホルムアミド中のＯ-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩の懸濁液を、トリエチルアミン、およびジメチルホルムアミド中の３-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチルプロピルカルバモイル)-オクタン酸２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルエステルの溶液で処理して、Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミドを形成する；
ｌ）Ｎ４-ベンジルオキシ-Ｎ１-(１-(２-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミドを水素ガスおよび活性炭中の水酸化パラジウムで水素化して、(Ｓ,Ｓ,Ｒ)-(−)-アクチノニンを形成する。 - 請求項１記載の化合物を含有することを特徴とする腫瘍性疾患の治療用組成物。
- 前記化合物が、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-３-メチル-ブチル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-(１-(２-メチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ１-（１-ベンジル-２-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル）-Ｎ４-ヒドロキシ-２-ペンチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-メチル-スクシンアミド、Ｎ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-ベンジル-２-(２-メチル-ピロリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル-２-ペンチル-スクシンアミド、またはＮ４-ヒドロキシ-Ｎ１-(１-(メチル-２-カルボキシ-ピロリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル)-２-ペンチル-スクシンアミドであることを特徴とする請求項９記載の組成物。
- 前記腫瘍性疾患が、ヒト卵巣癌、前立腺癌、乳癌、頭部および頸部の扁平表皮癌、非小細胞肺癌（腺癌）、非小細胞肺癌（扁平上皮癌）、および急性骨髄性白血病よりなる群から選択されることを特徴とする請求項９記載の組成物。
- 腫瘍性細胞の増殖を阻害することを特徴とする請求項９記載の組成物。
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