FI116056B - N-(2-pyrrolidinyyli-1)-1-fenyylietyyli)asetamideja kappareseptoriantagonisteina - Google Patents

N-(2-pyrrolidinyyli-1)-1-fenyylietyyli)asetamideja kappareseptoriantagonisteina Download PDF

Info

Publication number
FI116056B
FI116056B FI970746A FI970746A FI116056B FI 116056 B FI116056 B FI 116056B FI 970746 A FI970746 A FI 970746A FI 970746 A FI970746 A FI 970746A FI 116056 B FI116056 B FI 116056B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
phenylethyl
dichlorophenyl
compound
alkyl
Prior art date
Application number
FI970746A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI970746A (fi
FI970746A0 (fi
Inventor
Fumitaka Ito
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI970746A publication Critical patent/FI970746A/fi
Publication of FI970746A0 publication Critical patent/FI970746A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI116056B publication Critical patent/FI116056B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

116056 N-(2-pyrrolidinyyli-l)-1-fenyylietyyli)asetamideja kappa-reseptoriantagonisteina
Tekninen alue 5 Tämä keksintö koskee uusia karboksiamidiyhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia. Nämä yhdisteet ja koostumukset ovat käyttökelpoisia analgeettisinä, antiini lammatorisina, diureettisina tai neuroprotektiivisina 10 aineina nisäkäskohteen, erityisesti ihmiskohteen, hoidossa.
Taustaa
Opioidianalgeetit, kuten morfiini, ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia, mutta niiden käyttö on hyvin ra-15 joitettua niiden sivuvaikutuksien, kuten lääkeriippuvuuden, vuoksi. Siten analgeetit, jotka ovat hyvin käyttökelpoisia ja joilla on pienempi taipumus aiheuttaa lääke-riippuvuutta, ovat toivottuja. On suoritettu huomattavasti farmakologisia ja biokemiallisia kokeita opioidipepti-20 dien ja opioidireseptorien löytämiseksi, ja opioidiresep- . torialatyypin, kuten myyn, deltan, kapan, löytäminen pe- rifeerisestä hermosta eri lajeissa, ihminen mukaan luki-en, on ollut alku uusien analgeettien kehittämistä kohti. Koska uskotaan, että opioidianalgeetit, kuten morfiini, 25 toimivat μ-reseptoriagonistina, on tutkittu kappa-resep- ·' ” toriagonistiin perustuvan toiminnan erottamista μ-resep- v : toriagonistiin perustuvasta toiminnasta. Kappa-selektii- visistä agonisteista on äskettäin raportoitu edellä esi-: : : tetystä näkökulmasta esimerkiksi julkaisussa EMD-60 400: 30 A. Barber et ai., Naunyn-Schmled. Arch. Pharmacol., 345 (Suppl.): Abst 456. Joitakin niistä on jopa tutkittu ,,, kliinisissä kokeissa (Med. Res. Rev. , 12, 525 (1992)).
Kuitenkin jopa selektiivistä kappa-reseptoriago-‘l· nistia käytettäessä suurien annosten käyttö voi aiheuttaa 35 sivuvaikutuksia, kuten sedaatiota. Sen vuoksi olisi toi- 116056 2 vottavaa aikaansaada yhdisteitä, joilla on parempi agonistiaktiivisuus opioidi-kappa-reseptoria kohtaan. Keksinnön lyhyt kuvaus Tämä keksintö tarjoaa yhdisteen, jolla on seuraava 5 kaava:
Ar ° (I)
A
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, jossa kaavassa 10 R on hydroksi;
Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, Ci-4-alkyyli ja Ci-4-alkoksi; X on fenyyli tai heterosyklinen, monosyklinen tai 15 bisyklinen hiilivetyryhmä, jossa on 4 - 10 hiiliatomia ja 1 - 3 heteroatomia renkaassa; fenyyliryhmä tai heterosyklinen, monosyklinen tai bisyklinen hiilivetyryhmä, jossa on 4 .·. - 10 hiiliatomia ja 1 - 3 heteroatomia renkaassa, joka on » · substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryh-20 mästä, jonka muodostavat halogeeni, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkok- S · » si ja metoksikarbonyyli; mono-, di- tai trihalogeenimetyy- [;··’ li; syaani; COR1, CH=NOR2, OR2, SR2, CH2CN, CH2OR2, CH2SR2, : ’’* CH2S(0)R2, CH2S(0)2R2, CH2(R2)R3, CH2N(R2)R3, ch2nr2oh, • » * : CH2N (COR2)OH, CH2NR2COR3, CH2NR2S (0)2R3 tai CH2OCOR2, jolloin 25 R1 on vety, hydroksi, amino, NHOH, NHOCH3, pyridyyliamino, : : : NHN (CH3) 2, Ci-4-alkoksi, bentsyylioksi, Ci-4-alkyyliamino, j‘”: di-Ci-4-alkyyliamino, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkyylitio; ja R2 ja R3 merkitsevät kumpikin erikseen vetyä, Ci-4-alkyyliä, • Ci-4-alkoksia tai C7-n-fenyylialkyyliä; ja 30 X1 on fenyyli, naftyyli, furyyli, tienyyli, pyridyyli, ·;♦ tiatsolyyli, bentsofuryyli tai bentsotienyyli; fenyyli, naftyyli, furyyli, tienyyli, pyridyyli, tiatsolyyli, bentsofuryyli tai bentsotienyyli, joka on substituoitu 1-3 116056 3 substituentilia, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi, amino, hydroksi, nitro, trifluorimetyyli ja mesyyli.
Edelleen tämä keksintö tarjoaa yhdisteen, jolla on 5 kaava: _ Αχ
Γ\ 1 (ID
jossa R, Ar jaX ovat jo määritellyt. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 10 valmistuksessa.
Tämän keksinnön mukaisilla karboksiamidiyhdisteil-lä, joilla on kaava (I), on merkittävä agonistiaktiivisuus opioidi-kappa-reseptoria kohtaan ja siten ne ovat käyttökelpoisia analgeettisina, anti-inflammatorisina, diureetti-15 sinä ja neuroprotektiivisina aineina nisäkkäissä, erityi sesti ihmisessä.
Siten tämä keksintö tarjoaa myös farmaseuttisen koostumuksen, joka on käyttökelpoinen analgeettisena, anti-inflammatorisena, diureettisena tai neuroprotektiivisena i *·· 20 aineena nisäkkäässä, erityisesti ihmisessä, joka koostumus : sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista karboksiamidiyhdistettä tai sen farmaseuttisesti .*·.·. hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.
. 25 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus * » » *“,* Tässä selityksessä termi "heterosyklinen, monosyk- *·;·’ linen tai bisyklinen hiilivetyryhmä" tarkoittaa ryhmää, jonka : renkaassa on 4 - 10 hiiliatomia ja 1 - 3 heteroatomia, ja se käsittää piperidinon, morfolinon, tiamorfolinon, pyrroli- • at \ 30 dinon, pyratsolinon, pyratsolidinon, pyratsolyylin, piperat- sinyylin, furyylin, bentsofuryylin, tienyylin, bentso- 116056 4 tienyylin, oksatsolyylin, tetratsolyylin, tiatsolyylin, imidatsolyylin, pyratsolyylin, pyridyylin, pyrimidinyy-lin, pyrrolyylin, pyrrolidinyylin, kinolyylin ja kinukli-dinyylin.
5 Edullinen tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä käsittää kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on hydroksi; Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti substitu-oitu 1-3 halogeeniatomilla, edullisesti fenyyli; X on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 substi-10 tuentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, C1_4-alkyyli, C1_4~alkoksi ja metoksikarbonyy-li; ja X1 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 halogeeniatomilla, edullisesti 3,4-dikloorifenyyli.
Vielä eräs edullinen tämän keksinnön mukaisten yh-15 disteiden ryhmä käsittää kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on hydroksi; Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 halogeeniatomilla, edullisemmin fenyyli; X on mono-, di- tai trihalogeenimetyyli, syaani, hydroksikarbonyyli, butyylioksikarbonyyli, bentsyylioksi-20 karbonyyli, karbamoyyli tai hydroksimetyyli; ja X1 on fe-: nyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 halogeeni* niatomilla, edullisesti 3,4-dikloorifenyyli .
Vielä eräs edullinen tämän keksinnön mukaisten yh- • * * .···, disteiden ryhmä käsittää kaavan (I) mukaiset yhdisteet, 25 joissa R on hydroksi; Ar on fenyyli, joka on mahdollises-ti substituoitu 1-3 halogeeniatomilla, edullisemmin fe-• ’ nyyli; X on furyyli, tienyyli, pyridyyli tai oksadiatso- lyyli; ja X1 on fenyyli, joka on mahdollisesti substitu-:*: > oitu 1-3 halogeeniatomilla, edullisesti 3,4-dikloorife- '.., ‘ 3 0 nyy1i.
•\# Edullisia yksittäisiä keksinnön mukaisia yhdistei- . · . tä ovat: N-karboksimetyyli-2 -(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3- (S)- t t > ···! hydroksipyrrolidin-1-yyli) -1- (S) - fenyylietyyli] asetamidi; 116056 5 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-(2-hydroksietyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrrolidin-1-yyli)-l-(s)-fenyylietyyli]asetamidi; 2 - (3,4 - dikloorif enyyli) -N- [ (2 - (3 - (S) -hydroksipyrrolidin- 1- yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-N-(2,2,2-trifluorietyyli)- 5 asetamidi; 2- (3,4-dikloorifenyyli) -N-furfuryyli-N- [2- (3- (S) -hydroksipyrrolidin-1-yyli) -1-(S)-fenyylietyyli]asetamidi; 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrrolidin-1-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-N-(4-pyridyyli)metyyliasetami-10 di; 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrrolidin-1-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-N-(3-pyridyyli)metyyliasetamidi; N-syaanimetyyli-2- (3,4-dikloorifenyyli) -N- [2- (3- (S) -hyd-15 roksipyrrolidin-1-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]asetamidi; 2 - (3,4-dikloorifenyyli)-N-(2,2-difluorietyyli)-N-[2-(3 -(S) -hydroksipyrrolidin-1-yyli) -1- (S) - fenyylietyyli] asetamidi ; N-2-syaanietyyli-2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hyd-20 roksipyrrolidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]asetamidi; 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrrolidin-1-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] -N-metoksikarbonyylimetyyliase-‘ tamidi ja *ti< 2- (3,4-dikloorifenyyli) -N- [2- (3- (S) -hydroksipyrrolidin-1- "*·' 2 5 yyli) -1- (S) - fenyylietyyli] -N- (1,2,4 -oksadiatsol -3 -yyli) me- : " tyyliasetamidi.
: Yleinen synteesi Tämän keksinnön mukaisen karboksiamidiyhdisteet, : joilla on kaava (I) , voidaan valmistaa erilaisilla syn- 30 teesimenetelmillä. Kaavan (I) mukaiset karboksiamidiyh- disteet voidaan valmistaa esimerkiksi asyloimalla yhdiste •>>( (II) , kuten seuraavassa valmistusmenetelmässä A-I on esi- '··** tetty.
116056 6
Valmistusmenetelmä A-I: 5 ^ kx
(Π) (D
(jolloin R, Ar, X ja X1 ovat edellä määritellyt)
Valmistusmenetelmässä A-I amiiniyhdiste (II) saa-10 tetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa käyttäen tavanomaisia alan ammattimiehen tuntemia asylointimenetelmiä. Tyypillisessä asylointimenetelmässä amiiniyhdiste (II) voidaan saattaa reagoimaan asyylihalogenidin (esim. X1CH2COCl) kanssa sopivassa reaktiolle inertissä liuotti-15 messa. Sopivia inerttejä reaktioliuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; eetterit, kuten etyylieetteri, dioksaani ja tetrahydrofuraani; halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, dikloorimetaani ja dikloorietaani; amidit, kuten 20 Ν,Ν-dimetyyliformamidi; ja nitriilit, kuten asetonitrii-:,· li. Haluttaessa tätä reaktiota voidaan katalysoida emäk- ;* sellä, kuten trietyyliamiinilla, pyridiinillä tai alkok- sidilla. Reaktio voidaan toteuttaa lämpötilassa -30 °C:sta 100 °C:seen, edullisesti 0 °C:sta 25 °C:seen, 10 minuu-25 tin - 48 tunnin aikana, edullisesti 30 minuutin - 24 tun-nin aikana.
Keksinnön mukainen yhdiste (I) voidaan myös saada , , amiiniyhdisteestä (II) muilla asylointimenetelmillä, esi- * merkiksi (1) reaktiolla anhydridin (esim. (X^^CO) 20) tai 30 seka-anhydridin kanssa emäksen läsnä ollessa; (2) reakti-i*\. olla karboksyylihapon (X1CH2COOH) kanssa niin, että läsnä on kytkentäaine, kuten disykloheksyylikarbodi-imidi (DCC), vesiliukoinen karbodi-imidi (WSCD), 2-etoksi-N-etoksikar-'; (‘ bonyyli-1,2-dihydrokinoliini, Βορ-aine (bentsotriatsol-1- ··’ 35 yylioksitris (dimetyyliamino) fosfoniumheksaf luorifosf aat- 116056 7 ti), dietyyliatsodikarboksylaattitrifenyylifosfiini, di-etyylisyaanifosfonaatti, karbonyylidi-imidatsoli ja dife-nyylifosfolyyliatsidi; tai (3) reaktiolla karboksyylihap-poesterin (esim. X1CH2COORl, jossa R' on alempi alkyyli) 5 kanssa mahdollisesti emäksen läsnä ollessa. Alan ammattimies osaa valita oikein asylointimenetelmiin käytettävät olosuhteet.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä tämän keksinnön mukainen yhdiste (I) voidaan valmistaa seuraavalla valmis-10 tusmenetelmällä A-II.
Valmistusmenetelmä A-II: ^yloin kXXAnJL* 15 H tx (m) © Tässä menetelmässä yhdiste (I) voidaan saada alky-loimalla amidiyhdiste (III) . Voidaan käyttää alan ämmät-20 timiehen tuntemia alkylointimenetelmiä. Esimerkiksi ami- ·’ \} diyhdiste (III) voidaan saattaa reagoimaan alkyylihaloge- :· nidin (esim. XCH2L, jossa X on edellä määritelty ja L on i‘*,, halogeeni, kuten kloori) kanssa reaktiolle inertissä li- uottimessa. Haluttaessa tätä reaktiota voidaan katalysoi-25 da emäksellä, kuten natriumilla, natriumhydridillä, nat-riumhydroksidilla, kaliumhydroksidilla, faasisiirtokata- * · · lyytin kanssa tai sitä ilman. Reaktio voidaan toteuttaa , , lämpötilassa 0 °C:sta 200 °C:seen, edullisesti 60 °C:sta · 150 °C:seen, 5 minuutin - 24 tunnin, edullisesti 30 mi- ’·*·* 30 nuutin - 12 tunnin, aikana.
Vaihtoehtoisesti yhdisteen (III) alkylointi voi-daan toteuttaa saattamalla yhdiste (III) reagoimaan for-maldehydin ja metallisuolojen (esim. MX, jossa X on edel-lä määritelty ja M on alkalimetalli, kuten natrium tai ka-35 lium) kanssa reaktiolle inertissä liuottimessa. Lisäksi 116056 8 amidiyhdiste (III) voidaan saada asyloimalla amiiniyhdis-te (IV) samanlaisella menetelmällä kuin valmistusmenetelmässä A-I edellä on kuvattu.
Tässä keksinnössä amiiniyhdiste (II) voidaan saada 5 seuraavalla valmistusmenetelmällä B-I.
Valmistusmenetelmä B-I: ___ Ar __ Ar /^ I Alkylointi /^ .
'-^KNH2 -► NH
io l (IV) (Π) Tässä menetelmässä amiiniyhdiste (II) voidaan saada alkyloimalla amiiniyhdiste (IV) käyttäen tavanomaisia 15 alan ammattimiehen tuntemia alkylointimenetelmiä. Edulli nen alkylointimenetelmä on pelkistävä alkylointi, jossa amiiniyhdiste (IV) voidaan saattaa reagoimaan aldehydin XCHO (jossa X on jo määritelty) kanssa niin, että läsnä on pelkistin, kuten NaBH4, NaBH3CN tai NaBH(OAc)3- Tämä reak-20 tio voidaan toteuttaa sopivassa reaktiolle inertissä liu- ; ottimessa lämpötilassa -20 °C:sta 60 °C:seen, edullisesti • h 0 °C-.sta 25 °C:seen, 10 minuutin - 48 tunnin, edullisesti
IMI
:·. 60 minuutin - 5 tunnin, aikana. Vaihtoehtoisessa alkyloin- • * · ,···, timenetelmässä amiiniyhdiste (II) voidaan saada saattamal-
25 la amiiniyhdiste (IV) reagoimaan alkyylihalogenidin XCH2L
(jossa X ja L ovat jo määritellyt) kanssa alan ammattimie-’ hen tuntemissa olosuhteissa. Voidaan käyttää myös Mannich- tyyppistä alkylointia, joka käsittää yhdisteen (IV) reak- * ? » *.*· tion formaldehydin ja metallisuolan kanssa. Amiiniyhdis- 30 teet (IV) ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa ^ tunnetuilla menetelmillä, kuten on kuvattu EP-patentissa t nro 254 545.
Vaihtoehtoisesti amiiniyhdiste (II) voidaan saada ; asyloimalla yhdiste (IV), minkä jälkeen suoritetaan pel- 116056 9 kistys, kuten seuraavassa valmistusmenetelmässä B-II on esitetty.
Valmistusmenetelmä B-II: 5 / ^ 1) Asylointi .—. ^ »Ay av) 2) Pelkistys ^ kx
Tyypillisessä menettelyssä amiiniyhdiste (IV) saa-10 tetaan ensin reagoimaan asylointlaineiden SCOOH (jossa X on edellä määritelty) kanssa niin, että läsnä on sopiva kytkentäaine, kuten edellä on mainittu, sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa, minkä jälkeen suoritetaan pelkistys käyttäen pelkistintä, kuten LiAlH4:ä, BH3-Me2S:ä 15 tai BH3-THF:a. Tämä reaktio voidaan toteuttaa lämpötilassa 0 °C:sta 100 °C:seen, edullisesti 20 °C:sta 80 °C:seen, 30 minuutin - 24 tunnin, edullisesti 60 minuutin - 12 tunnin, aikana. Muita mahdollisia asylointimenetelmiä ennen pelkistystä ovat mm. yhdisteen (IV) reaktio asyylihalogenidin 20 XCOL kanssa emäksen läsnä ollessa ja yhdisteen (IV) reak-tio anhydridin (XCO) 20 kanssa emäksen läsnä ollessa. Alan ammattimies osaa valita tarkoituksenmukaisesti näissä asy-| ’.· lointimenetelmissä käytettävät olosuhteet, h”: Edelleen yhdiste (II) voidaan saada asyloimalla 25 seuraavan kaavan (V) mukainen yhdiste, minkä jälkeen suo- • ritetaan pelkistys, kuten seuraavassa valmistusmenetelmässä B-III on esitetty.
; Valmistusmenetelmä B-III: 30 Γ\ ^ 1) Asylointi ^
i ' Y^NHj _^ R-V/ \^NH
' 111! ® 2) Pelkistys (V) (Π) 116056 10 Tässä menetelmässä amidiyhdisteelle (V) suoritetaan ensin asylointi, kuten edellä valmistusmenetelmässä B-II on mainittu, ja sitten suoritetaan pelkistys, niin että saadaan yhdiste (II). Olosuhteet tätä reaktiota var-5 ten voivat olla samanlaiset kuin edellä valmistusmenetelmässä B-II kuvatut olosuhteet. Lisäksi amidiyhdiste (V) on joko tunnettu tai se voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten on kuvattu esimerkiksi EP-patentissa nro 254 545 ja julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 42(3), 690 - 10 693, 1994.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja edellä valmistusmenetelmissä esitetyt välituotteet vodiaan erottaa ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten uudelleenki-teyttämällä tai kromatografiapuhdistuksella.
15 Koska tämän keksinnön mukaisissa karboksiamidiyh- disteissä on ainakin kaksi asymmetriakeskusta, ne voivat esiintyä erilaisissa stereoisomeerisissä muodoissa tai konfiguraatioissa. Siten yhdisteet voivat olla erotettuina optisesti aktiivisina (+)- ja (-)-muotoina sekä niiden 20 seoksina. Tämän keksinnön piiri käsittää kaikki tällaiset . muodot. Yksittäiset isomeerit voidaan saada tunnetuilla > · • · menetelmillä, kuten optisesti selektiviisellä reaktiolla ;*·* tai kromatografisella erotuksella valmistettaessa loppu- • · : “ tuotetta tai sen välituotetta.
< « t 25 Tämän keksinnön mukaisia karboksiamidiyhdisteitä * · • ’· voidaan käyttää epäorgaanisina suoloina sellaisen hapon kuin kloorivetyhapon, bromivetyhapon, sulfonihapon, typpihapon, ortofosforihapon ja niiden kaltaisten kanssa, ja * orgaanisina suoloina sellaisen hapon kuin etikkahapon, 30 muurahaishapon, bentsoehapon, oksaalihapon, meripihkaha- * t * pon, fumaarihapon, maleiinihapon, sitruunahapon tai al-I ” kyylisulfonihapon kanssa.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla on * ·;· kaava (I) , on merkittävä agonistiaktiivisuus opioidi-kap- ”, 35 pa-reseptoria kohtaan ja siten ne ovat käyttökelpoisia 11 1 1 6056 analgeettisina, anti-inf1ammatorisinä, diureettisina ja neuroprotektiivisina aineina hoidettaessa nisäkkäitä, erityisesti ihmisiä, jotka tarvitsevat tällaisia aineita.
Tämän keksinnön mukaisten kaavan (I) omaavien kar-5 boksiamidiyhdisteiden aktiivisuus opioidi-kappa-agonisti- na osoitetaan opioidireseptorisitoutumisaktiivisuuden avulla. Tällainen aktiivisuus voidaan määrittää marsun kokoaivoista saaduissa homogenaateissa, kuten on kuvattu julkaisussa Regina, A. et ai., J. Receptor Res. 12: 171 -10 180, 1992. Yhteenvetona kudoshomogenaattia inkuboidaan 25 °C:ssa 30 minuuttia leimatun ligandin ja koeyhdistei-den läsnä ollessa. μ-kohdat leimataan 1 nM (3H) - [D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]enkefaliinilla (DAMGO), δ-kohdat 1 nM (3H)-[D-Pen2,5]enkefaliinilla (DPDPE) ja kappa-kohdat 15 0,5 nM (3H)-CI-977:llä. Ei-spesifinen sitoutuminen mita taan käyttäen 1 mM CI-977:ä (kappa), 1 mM (DAMGO):a (μ), 1 mM (DPDPE) :ä (δ) . Tulokset ilmaistaan IC5Q-arvoina, jotka saadaan ei-lineaarisella sovitusohjelmalla käyttäen Chen-gin ja Prusoffin yhtälöä. Kaikki jäljempänä kuvatuissa 20 sovellutusesimerkeissä valmistetut yhdisteet tutkittiin tällä menetelmällä ja niillä oli IC5Q-arvo 0,01 nM - 10 μΜ reseptoriinsa sitoutumisen inhibition suhteen.
i t >
Agonistiaktiivisuus opioidi-kappa-reseptoria koh- • » * *’ taan voidaan myös osoittaa formaliinikokeella, kuten on '·««’ 25 kuvattu julkaisussa Wheeler-Aceto, H. et ai., Psychophar- * f ; ’* macology 104: 35 - 44, 1991. Tässä kokeessa koiraspuoli- V : siin SD-rottiin (80 - 100 g) injektoidaan ihonalaisesti koeyhdistettä, joka on liuotettu 0,l-%:iseen metyylisel- * luloosasuolaliuokseen tai vehikkeliin. 30 minuutin kulut-30 tua takakäpälään injektoidaan 50 ml 2-%:ista formaliinia.
Injektoidun käpälän nuolemisten määrä havaintojaksoa koh- * ]’ ti mitataan 15 - 30 minuuttia formaliini-injektion jälkeen ***·' ja ilmoitetaan inhibition prosentuaalisena osuutena vas- ··· taavaan vehikke li ryhmään verrattuna.
116056 12
Agonistiaktiivisuus opioidi-kappa-reseptoria kohtaan voidaan myös osoittaa Rotarod-kokeella, kuten on kuvattu julkaisussa Hayes, A.G. et ai., Br. J. Pharmacol., 79: 731 - 736, 1983. Tässä kokeessa valitaan 6-10 koi- 5 raspuolisen SD-rotan (100 - 120 g) ryhmä sen tutkimiseksi, mikä oli niiden kyky pysyä tasapainossa pyörivällä sauvalla (halkaisija 9 cm, pyörimisnopeus 5 rpm) . Sen jälkeen valittuihin rottiin injektoidaan ihonalaisesti koeyhdistettä, joka on liuotettu 0,l-%:iseen metyylisel-10 luloosasuolaliuokseen. Eläimet tutkitaan jälleen 30 minuutin kuluttua käsittelystä; rotalla, joka putoaa pois sauvalta useammin kuin kaksi kertaa 150 sekunnin aikana, katsotaan motoriikan heikentyneen, ja eläimen suorituskyky (so. aika kiertosauvalla) rekisteröidään. ED5Q-arvo, 15 joka määritellään lääkeannoksena, joka puolittaa suoritusajan, todetaan vertailuryhmässä.
Tämän keksinnön mukaiset karboksiamidiyhdisteet, joilla on kaava (I), voidaan antaa joko oraalisilla, pa-renteraalisilla tai paikallisilla tavoilla nisäkkäille. 20 Yleensä nämä yhdisteet annetaan edullisimmin ihmisille annoksina, jotka ovat välillä 0,01 mg - 100 mg vuorokau-dessa, vaikkakin muunnelmia ilman muuta esiintyy hoidet-tavan kohteen painon ja tilan, hoidettavan sairaustilan ja ; ’·· valitun kyseessä olevan antotavan mukaan. Leikkauksen jäl- : 25 keen potilaan kivun hoitoon käytetään kuitenkin edullisim- min annostustasoa, joka on välillä 0,01 mg - 50 mg kg:aa kohti kehon painosta vuorokaudessa.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa : .·. yksinään tai yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien • · ♦ ["·/ 30 kantajien tai laimentimien kanssa millä tahansa edellä 'Γ ilmoitetuista tavoista, ja tällainen antaminen voidaan : '·· toteuttaa yksittäisinä tai useina annoksina. Tarkemmin sanoen keksinnön mukaiset uudet terapeuttiset aineet voi-daan antaa useissa erilaisissa annostusmuodoissa, so. ne 35 voidaan yhdistää erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttä- 116056 13 vien inerttien kantajien kanssa tablettien, kapselien, pastillien, pillerien, kovakaramellien, jauheiden, suihkeiden, ihovoiteiden, salvojen, peräpuikkojen, hyytelöiden, geelien, tahnojen, huuhtelunesteiden, voiteiden, ve-5 sipitoisten suspensioiden, injektoitavien liuosten, eliksiirien, siirappien ja niiden kaltaisten muotoon. Tällaisia kantajia ovat kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriilit vesipitoiset väliaineet ja erilaiset ei-toksi-set orgaaniset liuottimet, jne. Lisäksi oraalisia farma-10 seuttisia koostumuksia voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa. Yleensä tämän keksinnön mukaisia terapeuttisesti tehokkaita yhdisteitä on läsnä tällaisissa annostusmuo-doissa pitoisuustasoina, jotka ovat välillä 5-70 pai-no-%, edullisesti 10 - 50 paino-%.
15 Oraalista antamista varten voidaan käyttää tablet teja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten mik-rokiteistä selluloosaa, natriumsitraattia, kalsiumkarbo-naattia, dikaliumfosfaattia ja glysiiniä, sekä erilaisia hajottavia aineita, kuten tärkkelystä ja edullisesti 20 maissi-, peruna- tai tapiokatärkkelystä, algiinihappoa ja tiettyjä kompleksisilikaatteja, yhdessä granulointiside- '· *' aineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, ge- ‘ < > latiinin ja akaasian, kanssa. Lisäksi voiteluaineet, ku- t t • ’· ten magnesiumstearaatti , natriumlauryylisulfaatti ja talk- 25 ki, ovat usein hyvin käyttökelpoisia tabletointitarkoituk-i’·.. siin. Saman tyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täyteaineina gelatiinikapseleissa; edullisia ai-neita tässä yhteydessä ovat myös laktoosi tai maitosokeri : ,·. sekä suuren moolimassan omaavat polyetyleeniglykolit. Kun 30 oraalista antamista varten halutaan saada vesipitoista ‘1* suspensioita ja/tai eliksiirejä, aktiivinen aineosa voi- • ’·· daan yhdistää erilaisten makeutus- tai aromiaineiden kans- :/ sa, väriaineen tai värien kanssa ja haluttaessa myös emul- gointi- ja/tai suspendointiaineiden kanssa, yhdessä sel-'!!! 35 laisten laimentimien kuin veden, etanolin, propyleenigly- 116056 14 kolin, glyserolin ja niiden muiden samankaltaisten yhdistelmien kanssa.
Parenteraalista antamista varten voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisen yhdisteen liuoksia joko seesami-5 tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisessa propyleenigly- kolissa. Vesipitoisten liuosten pitäisi olla tarvittaessa sopivasti puskuroituja (edullisesti pH > 8) ja nestemäinen laimennin pitäisi ensin tehdä isotoniseksi. Nämä vesipitoiset liuokset sopivat laskimonsisäisen injektoinnin 10 tarkoituksiin. Öljypitoiset liuokset sopivat nivelensisäi sen, lihaksensisäisen ja ihonalaisen injektoinnin tarkoituksiin. Näiden liuosten valmistus steriileissä olosuhteissa toteutetaan helposti alan ammattimiehen hyvin tuntemilla tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä.
15 Lisäksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet on mahdollista antaa paikallisesti, kun hoidetaan ihon tulehdustiloja, ja se voidaan suorittaa edullisesti ihovoiteiden, hyytelöiden, geelien, tahnojen, voiteiden ja niiden kaltaisten avulla tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti.
20 Esimerkit Tätä keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
; Pitäisi kuitenkin ymmärtää, että näiden esimerkkien spesi- fiset yksityiskohdat eivät rajoita keksintöä. Sulamis- ;·. pisteet saatiin Buchi-mikrosulamispistelaitteella ja ne • · · 25 ovat korjaamattomia. Inf rapunasädeabsorptiospektrit (IR) mitattiin Shimazu-infrapunaspektrometrillä (IR-470) . XH- ja • ‘‘ 13C-ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitattiin : CDC13: ssa JEOL-NMR-spektrometrillä (JNM-GX270, 270 MHz), ellei toisin ole ilmoitettu, ja piikkien sijainnit on ·,· j 30 ilmaistu miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaanista las-kien. Piikkien muodot on ilmaistu seuraavasti: s, sing- • » » ..j letti; d, dupletti; t, tripletti; m, multipletti; br, leveä.
•y* Esimerkit 33, 35 ja 36 eivät kuvaa esillä olevan itN’ 35 keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
116056 15
Valmistus 1 (S)-fenyyliglysyyli-3-(S)-hydroksipyrrolidiini
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat 3-(S)-pyrrolidinoli (3,054 g, 35 mmol) ja N-bentsyyliok-5 sikarbonyyli-(S)-fenyyliglysiini (10,00 g, 35 mmol) DMFrssa (40 ml) , lisättiin dietyylifosforosyanidaattia (6,28 ml, 42 mmol), minkä jälkeen lisättiin N-metyylimor-foliinia (4,65 ml, 42 mmol) huoneenlämpötilassa. Kun re-aktioseosta oli sekoitettu 1 tunti huoneenlämpötilassa, se 10 kaadettiin veteen (200 ml), uutettiin liuotinseoksella (etyyliasetaatti/heksaani/eetteri: 2/1/1, 100 ml x 3).
Yhdistetty uute pestiin 1 N HCl-liuoksella, kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 11,395 g (91,9 %) 15 N-bentsyylioksikarbonyyli- (S) -fenyyliglysyyli-3- (S) -hyd-roksipyrrolidiinia keltaisena öljynä. Suspensioseosta, jonka muodostivat tämä öljy (11,395 g, 32 mmol) ja 10-%:inen palladium hiilellä (1,14 g) metanolissa (100 ml) , sekoitettiin vetyatmosfäärissä huoneenlämpöti-20 lassa 17 tuntia. Katalyytti poistettiin Celite-suodatuksella ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 8,255 g (100 % raakatuotetta) otsikon yhdistettä ruskeana öljynä. XH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,45 - 7,25 (5H, m), 4,56 (0,7H, ί s), 4,49 (0,3H, s), 4,45 - 4,35 (1H, m), 3,74 - 3,36 (3H, 25 m), 3,25 - 3,15 (0,7H, m), 3,10 - 2,98 (0,3H, m), 2,70 ·*'·· (2H, br s), 2,30 (1H, br s), 2,05 - 1,75 (2H, m).
IR (puhdas) : 3 350, 3 300, 1 640 cm'1.
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat • 3-(S)-pyrrolidinoli (14,70 g, 169 mmol) ja N-t-butoksi- 30 karbonyyli-(S)-fenyyliglysinaatti (42,46 g, 169 mmol) DMF:ssa (250 ml), lisättiin dietyylifosforosyanidaattia • ” (30,3 ml, 203 mmol), minkä jälkeen lisättiin N-metyyli- morfoliinia (22,5 ml, 203 mmol) huoneenlämpötilassa. Kun >· reaktioseosta oli sekoitettu 1 tunti huoneenlämpötilassa, 35 se kaadettiin veteen (1250 ml), uutettiin liuotinseoksel- ' 1 t 16 11 6 G 5 6 la (etyyliasetaatti/heksaani/eetteri: 2/1/1, 400 ml x 3). Yhdistetty uute pestiin 1 N HCl-liuoksella, kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 34,81 g (64,3 %) N-5 t-butoksikarbonyyli- (S) -fenyyliglysyyli-3- (S) -hydroksipyr-rolidiinia valkoisena jauheena. Suspensioon, jota sekoitettiin ja jonka muodosti N-t-butoksikarbonyyli-(S)-fenyyliglysyyli-3- (S)-hydroksipyrrolidiini (10,13 g, 31,6 mmol) CH2Cl2:ssa (10 ml) , lisättiin trifluorietikkahappoa (25 ml) 10 0 °C:ssa ja saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilas sa 1 tunti. Kun ylimääräinen trifluorietikkahappo ja liuotin oli haihdutettu, jäännös tehtiin emäksiseksi NH3:n vesiliuoksella (20 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (30 ml x 3). Kuivattiin (Na2S04) , minkä jälkeen liuotin haihdutettiin, 15 jolloin saatiin 4,974 g (71,5 %) otsikon yhdistettä.
Valmistus 2 (2S,3S)-1-(2-amino-2-fenyylietyyli)-3-hydroksipyrrolidiini
Suspensioon, jota sekoitettiin ja jonka muodosti 2 0 litiumalumiinihydridi (3,795 g, 100 mmol) THF.-ssa , ,·, (200 ml), lisättiin (S)-fenyyliglysyyli-3 - (S) -hydroksipyr- rolidiinin (7,049 g, 32 mmol) liuos THF:ssa (100 ml) ti- poittain huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta refluksoitiin :ti< 1,5 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen- *···’ 25 lämpötilaan ja reaktioseokseen lisättiin Na2S04·10H2O:a • '* (10,31 g) ja KF:a (1,86 g). Kun oli sekoitettu 1 tunti, V : saostunut valkoinen kiinteä aine poistettiin Celite-suo- datuksella ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 4,21 g ·'· j kirkkaan keltaista öljyä. Tämä puhdistettiin pylväskroma- 30 tografialla (silikageeli: 180 g, eluenttina CH2Cl2/MeOH/ ;·[ NH4OH: 50/5/1), jolloin saatiin 3,584 g (54,3 %) kirkkaan » * * "... keltaista öljyä.
'h' 1H-NMR (270 MHz, CDC13)δ 7,38 - 7,15 (5H, m), 4,37 - 4,29 ...T (1H, m), 4,08 (1H, dd, J = 4,0, 10,3 Hz), 3,08 - 3,01 (1H, 116056 17 m), 2,77 (1H, dd, J = 10,3, 12,1 Hz), 2,69 - 2,61 (1H, m), 2,43 (1H, dd, J = 4,0, 12,1 Hz), 2,31 - 2,00 (6H, m), 1,83 - 1,70 (1H, m).
IR (puhdas): 3 350, 3 200 cm-1.
5 Valmistus 3 (2S,3S) -1- [2-N- (bentsyylioksikarbonyyli)metyyliami-no-2-fenyylietyyli]-3-hydroksipyrrolidiini
Seosta, jonka muodostivat (2S,3S)-1-(2-amino-2-fe-nyylietyyli)-3-hydroksipyrrolidiini (1,65 g, 8 mmol), 10 bentsyyli-2-bromiasetaatti (1,52 ml, 9,6 mmol) ja tri-etyyliamiini (1,34 ml, 9,6 mmol) CH2Cl2:ssa (30 ml), ref-luksoitiin 7 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä (50 ml), sitten uutettiin CH2Cl2:lla (50 ml x 3) . Yhdistetty uute pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04) .
15 Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2,18 g ruskeaa öljyä, joka puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikagee-li: 70 g, eluenttina CH2Cl2/MeOH: 20/1 - 10/1), jolloin saatiin 1,218 g (42,9 %) kirkkaan keltaista öljyä.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,22 (10H, m), 5,13 (2H, 20 s), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,82 (1H, dd, J = 3,7, 11,0 Hz), . 3,43 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,22 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,16 - 3,06 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 4,8, 10,3 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 1,8, :ti” 9,9 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 3,7, 12,1 Hz), 2,26 - 2,15 (4H, *··*' 25 m), 1,82 - 1,71 (1H, m).
I ’* IR (puhdas) : 3 350, 1 740 cm-1.
V ' Esimerkki 1 N- (bentsyylioksikarbonyyli)metyyli-2- (3,4-dikloo-jj l rifenyyli) -N- [2- (3- (S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1- (S) - : 3 0 fenyylietyyli]asetamidi
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodosti (2 S,3 S)-1-[2-N-(bentsyylioksikarbonyyli)metyyliamino-2-fenyylietyyli]-3-hydroksipyrrolidiini (354 g, 1 mmol) di-oksaanissa (4 ml) , lisättiin 1 N NaOH:n vesiliuosta 116056 18 (1 ml), minkä jälkeen lisättiin tipoittain 3,4-dikloorife-nyyliasetyylikloridia huoneenlämpötilassa. Kun reaktiose-osta oli sekoitettu 2,5 tuntia, sitä uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetty uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) 5 ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,952 g ruskeaa viskoosia öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika-geeli: 30 g, eluenttina CH2Cl2/MeOH: 30/1 - 10/1), jolloin saatiin 152 mg (28,1 %) otsikon yhdistettä keltaisen ruskeana viskoosina öljynä.
10 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,27 (UH, m), 7,15 - 7,08 (1,5H, m), 7,01 (0,5H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 6,04 (0,5H, dd, J = 5,9, 9,9 Hz), 5,10 (1H, s), 5,07 (0,5H, d, J = 12.1 Hz), 5,00 (0,5H, t, J = 7,5 Hz), 4,99 (0,5H, d, J = 12.1 Hz), 4,28 (0,5H, d, J = 16,8 Hz), 4,30 - 4,20 (1H, 15 m), 3,97 (0,5H, d, J = 18,7 Hz), 3,92 (0,5H, d, J = 16,5
Hz), 3,89 (0,5H, d, J = 15,7 Hz), 3,76 (1H, s), 3,71 (0,5H, d, J = 16,1 Hz), 3,60 (0,5H, d, J = 15,7 Hz), 3,14 - 2,42 (5H, m), 2,27 - 2,01 (2H, m), 1,80 - 1,60 (2H, m) .
20 IR (puhdas): 3 450, 1 750, 1 650 cm"1.
Tämä öljy muutettiin HCl-suolaksi käyttäen HCl-kaa-sulia kyllästettyä metanolia, jolloin saatiin 77 mg amor-fista kiinteää ainetta.
:tt’’ Analyysi, laskettu yhdisteelle C2gH30Cl2N2O4 ·HCl · 1,5H20: • · 25 C 57,58; H 5,66; N 4,63; Cl 17,58.
i *·· Todettu: C 57,56; H 5,37; N 4,71; Cl 17,67.
V : Esimerkki 2 (2S, 3S) -1- [2-N- (t-butoksikarbonyyli)metyyliamino-J ; : 2-fenyylietyyli]-3-hydroksipyrrolidiini 30 Tämä yhdiste valmistettiin 70 %:n saannolla val- mistuksessa 3 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen mene- i * telmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,34 - 7,28 (5H, m),4,38 - 4,30 (1H, m), 3,81 (1H, dd, J = 3,7, 10,6 Hz), 3,25 (1H, d, J = 19 11 6 O 5 6 17,6 Hz), 3,19 - 3,13 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 10,6, 12,1 Hz), 2,75 - 2,65 (2H, m), 2,34 (1H, dd, J = 3,7, 11,7 Hz), 2,27 - 2,15 (4H, m), 1,85 - 1,75 (1H, m), 1,44 (9H, s).
5 IR (puhdas): 3 300, 1 730 cm"1.
Esimerkki 3 N- (t-butoksikarbonyyli) metyyli-2 - (3,4-dikloorife-nyyli) -N- [2- (3- (S) -hydroksipyrrolidin-1-yyli) -1- (S) -fenyy-lietyyli]asetamidi 10 Tämä yhdiste valmistettiin 37,1 %:n saannolla esi merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,41 - 7,10 (8H, m), 6,10 (0,7H, dd, J = 6,6, 9,6 Hz), 5,03 (0,3H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 15 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,93 (0,3H, d, J = 16,8 Hz), 3,82 (0,6H, s), 3,82 (0,7H, d, J = 18,7 Hz), 3,76 (0,3H, d, J = 15,4 Hz), 3,71 (0,7H, d, J = 18,7 Hz), 3,62 (0,7H, d, J = 15,8 Hz), 3,55 (0,7H, d, J = 15,8 Hz), 3,17 - 2,05 (9H, m), 1,80 - 1,65 (1H, m), 1,39 (2,7H, s), 1,30 (6,3H, s). 20 IR (puhdas): 3 400, 1 740, 1 650 cm-1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2gH32Cl2N204 · 0,5H20: C 60,47; H 6,44; N 5,42.
Todettu: C 60,24; H 6,41; N 5,24.
: " Esimerkki 4 «»a 25 N-karboksimetyyli-2- (3,4-dikloorifenyyli) -N- [2-(3- • · • *·· (S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli)-1-(S) - f enyylietyyli] asetti · amidi
Seosta, jonka muodostivat N-(t-butoksikarbonyyli)- • metyyli-2- (3,4-dikloorifenyyli) -N- [2- (3- (S) -hydroksipyr- • · a a 30 rolidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli] asetamidi (306 mg, r « » 0,6 mmol), HCl-kaasulla kyllästetty metanoliliuos (8 ml) » · : “ ja metanoli (2 ml), refluksoitiin sekoittaen 2 tuntia. Kun i a liuotin oli haihdutettu, saatu öljy kiteytettiin ·;· CH2C12: sta/MeOH: sta, jolloin saatiin 153 mg (52,3 %) ha- 35 luttua yhdistettä HCl-suolana valkoisena jauheena.
116056 20
Sp. 161,9 - 163,5 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H24C12N204 ·HCl: C 54,17; H 5,17; N 5,74.
Todettu: C 54,40; H 5,47; N 5,62.
5 1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 11,30 (1H, br s), 7,45 - 7,25 (8H, m), 6,45 (1H, m), 4,65 - 2,00 (15H, m).
IR (KBr): 3 300, 1 740, 1 665 cm'1.
Esimerkki 5 (2S, 3S) -1- [2-N- (2-hydroksietyyliamino) -2-fenyyli-10 etyyli]-3-hydroksipyrrolidiini
Suspensioon, jota sekoitettiin ja jonka muodosti litiumalumiinihydridi (380 mg, 10 mmol) THFrssa (10 ml), lisättiin (2S,3S)-1-[2-N-(t-butoksikarbonyyli)metyyliami-no-2-fenyylietyyli]-3-hydroksipyrrolidiinin (1,602 g, 15 5 mmol) liuos THF:ssa (15 ml) tipoittain huoneenlämpöti lassa. Sen jälkeen reaktioseosta refluksoitiin sekoittaen 1 tunti. Kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin Na2S04·10H2O:ta (3,80 g) ja KF:a (0,38 g) . Kun oli sekoitettu 1 tunti, syntynyt kiinteä 20 aine poistettiin Celite-suodatuksella. Suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 1,32 g (raakatuotetta 100 %) haluttua yh-distettä keltaisena öljynä.
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,34 - 7,24 (5H, m), 4,33 (1H, br • ’·* s), 3,77 (1H, dd, J = 3,7, 11,0 Hz), 3,77 - 3,57 (2H, m), 25 3,20 - 3,05 (1H, m), 2,88 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), i'·.. 3,05 - 2,55 (6H, m), 2,35 (1H, dd, J = 3,7, 12,1 Hz), ;T: 2,30 - 2,15 (2H, m), 1,95 - 1,75 (2H, m).
> IR (puhdas): 3 350 cm"1.
t * * » 1 · I I · iti 1 ; « » i » 116056 21
Esimerkki 6 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-(2-hydroksietyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrrolidin-1-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-asetamidi 5 Tämä yhdiste valmistettiin 48 %:n saannolla esi merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7,38 - 7,02 (8H, m), 6,13 (0,75H, br d, J = 9,2 Hz), 5,05 (0,25H, m), 4,45 - 4,35 (1H, m), 10 4,10 - 3,10 (9H, m), 2,90 - 2,15 (6H, m), 1,90 - 1,75 (1H, m) .
IR (puhdas): 3 400, 1 640 cm-1.
HCl-suola: amorfinen kiinteä aine.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H26C12N203 ·HC1 · 2,5H20: 15 C 50,93; H 6,22; N 5,40.
Todettu: C 51,20; H 6,02; N 5,66.
Esimerkki 7 (2S,3S)-3-hydroksi-l-[2 - fenyyli-2-N-(2,2,2-tri-fluorietyyliamino)etyyli]pyrrolidiini 20 Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodosti (S)- fenyyliglysyyli-3-(S)-hydroksipyrrolidiini (1,00 g, 4,5 *·*·* mmol) THF.-ssa (20 ml), lisättiin trifluorietikkahappoan- ·.; hydridiä (0,7 ml, 5 mmol) huoneenlämpötilassa. Kun oli ; *·* sekoitettu 1 tunti, liuotin haihdutettiin ja jäännös puh- 25 distettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli: 100 g, eluenttina CH2Cl2/MeOH: 20/1), jolloin saatiin 0,90 g ; I : amidijohdannaista, joka liuotettiin THF:iin (14 ml), min kä jälkeen lisättiin boraani-metyylisulfidikompleksia : .·. (1,33 ml, 14 mol) 0 °C:ssa. Sen jälkeen reaktioseosta I * t * .*·, 30 refluksoitiin 13 tuntia. Tähän reaktioseokseen lisättiin 1 » ·’ HC1:n 1 N vesiliuosta (10 ml) 0 °C:ssa ja seosta refluk- : " soitiin 1 tunti. Kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, reaktioseos tehtiin emäksiseksi NaOHrn 1 N vesiliuoksella ja uutettiin CH2Cl2:lla. Kun oli kuivattu (Na2S04) , liuo- 116056 22 tin haihdutettiin, jolloin saatiin 0,821 g väritöntä öljyä, joka pian kiteytyi.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7,38 - 7,20 (5H, m), 4,38 - 4,30 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 3,3, 11,0 Hz), 3,13 - 2,95 (3H, 5 m), 2,81 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), 2,85 - 2,60 (3H, m), 2,38 - 2,11 (3H, m), 1,95 (1H, br s), 1,85 - 1,65 (1H, m). IR (puhdas): 3 350 cm-1.
Esimerkki 8 2- (3,4-dikloorifenyyli) -N-[(2 -(3 -(S) -hydroksipyr-10 rolidin-l-yyli) -1- (S) - f enyyl ie tyyli] -N- (2 # 2,2 - tri f luori-etyyli)asetamidi Tämä yhdiste valmistettiin 38,9 %:n saannolla esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
15 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,40 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 -7,26 (5H, m), 7,16 (1H, br s), 7,07 (1H, br d, J = 8,1 Hz), 5,78 ja 5,06 (yhteensä 1H, kumpikin br s), 4,2 7 (1,5H, br s), 3,90 - 3,60 (3,5H, m), 3,80 - 2,80 (3H, m), 2,75 - 2,60 (2H, m), 2,45 - 2,05 (2H, m), 1,95 - 1,60 (2H, 20 m) .
IR (puhdas): 3 450, 1 660 cm'1.
t ’ * HCl-suola: amorfinen kiinteä aine.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H23Cl2F3N202-HCl : ! '· C 51,63; H 4,73; N 5,47.
25 Todettu: C 51,78; H 5,19; N 5,28.
1 1 : '·· Esimerkki 9 * : (2S, 3S) -1- [2-N- (2-furyyli)metyyliamino-2-fenyyli- etyyli]-3-hydroksipyrrolidiini ! ,*. Seosta, jonka muodostivat (2S, 3S)-1-(2-amino-2-fe- • I « » /··, 30 nyylietyyli)-3-hydroksipyrrolidiini (619 mg, 3 mmol) ja 2- furaldehydi (0,37 ml, 4,5 mmol) etanolissa (8 ml), refluk-" soitiin sekoittaen 4,5 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdu- tettiin ja saatu Schiffin emäs liuotettiin metanoliin (10 ml) ja tähän liuokseen lisättiin NaBH4:ä annoksittain 116056 23 huoneenlämpötilassa. Kun oli sekoitettu 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa, liuotin haihdutettiin. Sitten jäännökseen lisättiin vettä (30 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla. Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, 5 jolloin saatiin 857 mg (99,8 %) ruskeaa öljyä.
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,40 - 7,28 (6H, m), 6,30 (1H, dd, J = 1,8, 2,9 Hz), 6,08 (1H, d, J = 2,9 Hz), 4,33 - 4,25 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 3,7, 11,4 Hz), 3,49 (1H, d, J = 14,7 Hz), 2,84 (1H, dd, 10 J = 11,4, 12,1 Hz), 2,83 - 2,75 (1H, m), 2,62 - 2,51 (2H, m), 2,35 (2H, br s), 2,27 (1H, dd, J = 3,7, 12,1 Hz), 2,21 - 2,10 (2H, m), 1,80 - 1,65 (1H, m).
IR (puhdas): 3 300 cm'1.
Esimerkki 10 15 2- (3,4-dikloorifenyyli) -N-furfuryyli-N- [2- (3- (S) - hydroksipyrrolidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]asetamidi Tämä yhdiste valmistettiin 96,5 %:n saannolla esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
20 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,31 - 7,22 (5H, m), 7,10 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 6,19 ·*-’ (1H, dd, J = 1,9, 2,9 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 5,1, 9,5 Hz), i » : ·· 5,71 (1H, d, J = 2,9 Hz), 4,40 - 4,33 (1H, m), 4,30 (1H, 25 d, J = 17,9 Hz), 4,22 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,72 (1H, d, Γ*·· J = 13,2 Hz), 3,66 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = ίΤί 9,5, 12,8 Hz), 3,49 (1H, s), 3,45 - 3,35 (1H, m), 3,20 - 3,05 (2H, m), 2,83 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 2,65 - 2,55 ; (1H, m), 2,55 - 2,10 (1H, m), 1,95 - 1,80 (1H, m).
',···! 30 IR (puhdas) : 3 400, 1 650 cm"1.
1 ( HC1-suola: sp. 181,0 - 183,5 °C.
: '' Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H26C12N2°3: C 58,89; H 5,34; N 5,49.
;· Todettu: C 58,58; H 5,61; N 5,63.
116056 24
Esimerkki 11 (2S,3S) -1- [2-fenyylietyyli-2-N- (2-tienyyli)metyyli-amino]-3-hydroksipyrrolidiini Tämä yhdiste valmistettiin 100 %:n saannolla esi-5 merkissä 9 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7,42 - 7,24 (5H, m), 7,20 (1H, dd, J = 1,1, 5,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 3,3, 5,1 Hz), 6,83 (1H, br d, J = 2,9 Hz), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,90 (1H, d, 10 J = 14,3 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 3,7, 11,0 Hz), 3,73 (1H, d, J = 14,3 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), 2,88 -2,77 (1H, m), 2,62 - 2,52 (2H, m), 2,29 (1H, dd, J = 3,7, 12,1 Hz), 2,32 - 2,10 (4H, m), 1,77 - 1,64 (1H, m).
IR (puhdas): 3 300 cm'1.
15 Esimerkki 12 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrro-lidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-N-(2-tienyyliJmetyyli-asetamidi Tämä yhdiste valmistettiin 62,6 %:n saannolla esi-20 merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 - 7,26 (3H, m), 7,15 - 7,09 (3H, m), 6,94 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 3,7, 25 5,1 Hz), 6,61 (1H, br d, J = 2,9 Hz), 5,99 (1H, dd, J = : ’·· 5,1, 9,5 Hz), 4,59 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,47 (1H, d, J = * » · ·' 17,6 Hz) , 4,43 - 4,35 (1H, m) , 3,67 - 3,35 (5H, m) , 3,21 - 3,08 (2H, m), 2,87 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 2,68 - 2,56 i (1H, m), 2,26 - 2,14 (1H, m), 1,96 - 1,85 (1H, m).
;***; 30 IR (puhdas) : 3 400, 1 650 cm-1.
* * · HCl -suola: sp. 180,7 - 184,0 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H2gCl2N202S-HCl · 0,4 H20: ’·;·* C 56,32; H 5,26; N 5,25.
Todettu: C 56,67; H 5,38; N 4,77.
116056 25
Esimerkki 13 (2S,3S) -1- [2-fenyylietyyli-2-N- (3-pyridyyli)mety-yliamino]-3-hydroksipyrrolidiini Tämä yhdiste valmistettiin 63,9 %:n saannolla esi-5 merkissä 9 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
^H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8,49 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,42 - 7,27 (5H, m), 7,24 (1H, dd, J = 4,8, 7,7 Hz), 4,35 - 4,25 (1H, m), 10 3,74 (1H, dd, J = 3,7, 11,0 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,8
Hz), 3,55 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), 2,88 - 2,82 (1H, m), 2,60 (2H, d, J = 4,0 Hz), 2,42 (2H, br s), 2,31 (1H, dd, J = 3,7, 12,1 Hz), 2,27 - 2.09 (2H, m), 1,80 - 1,65 (1H, m).
15 IR (puhdas): 3 300 cm-1.
Esimerkki 14 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrro-lidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] -N- (3-pyridyyli)metyy-liasetamidi 20 Tämä yhdiste valmistettiin 56,7 %:n saannolla esi- . merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel- * » · *'! män mukaisesti.
^H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8,51 (0,7H, s), 8,48 (0,7H, d, :,t” J = 4,4 Hz), 8,40 (0,3H, d, J = 2,9 Hz), 8,26 (0,3H, s), 25 7,55 - 6,99 (10H, m), 6,26 (0,7H, dd, J = 4,0, 11,0 Hz), : ’·· 5,17 (0,3H, t) , 4,70 (0,3H, d) , 4,41 - 4,20 (2,7H, m), V : 3,90 (0,6H, S), 3,58 (0,7H, d) , 3,50 (0,7H, d) , 3,25 - 2,35 (5H, m), 2,28 - 1,95 (2H, m), 1,85 - 1,60 (2H, m).
: IR (puhdas) : 3 300, 1 650 cm'1.
30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C2gH27Cl2N302 · 2HC1 · 1,5H20 : ;·] C 53,44; H 5,52; N 7,19.
Todettu: C 53,17; H 5,21; N 6,91.
116056 26
Esimerkki 15 (2S,3S)-1- [2-fenyylietyyli-2-N-(2-pyridyyli)metyy-liamino]-3-hydroksipyrrolidiini Tämä yhdiste valmistettiin 37,9 %:n saannolla esi-5 merkissä 9 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8,56 (1H, br d, J = 4,8 Hz), 7,61 (1H, dt, J = 1,8, 7,7 Hz), 7,42 - 7,13 (7H, m), 4,33 - 4,25 (1H, m), 3,83 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 10 3,7, 10,6 Hz), 3,67 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,00 - 2,80 (3H, m), 2,92 (1H, dd, J = 10,6, 12,1 Hz), 2,70 (1H, br d, J = 9,5 Hz), 2,59 (1H, dd, J = 4,4, 9,9 Hz), 2,36 (1H, dd, J = 3,7, 12,1 Hz), 2,25 - 2,09 (2H, m), 1,85 - 1,70 (1H, m). IR (puhdas): 3 300 cm”1.
15 Esimerkki 16 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrro-lidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] -N- (2-pyridyyli)metyy-liasetamidi Tämä yhdiste valmistettiin 68,5 %:n saannolla esi-20 merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel- . män mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8,79 (1H, br s), 7,66 - 7,60 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 - 7,23 (6H, m), 7,18 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, br d, J = 7,7 Hz), 6,97 :···: 25 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 3,7, 12,1 i ·* Hz), 4,70 - 4,55 (2H, m), 4,37 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,20 V : (1H, dd, J = 12,5, 12,8 Hz), 3,95 - 3,25 (8H, m), 2,50 - 2,30 (1H, m), 2,25 - 2,10 (1H, m).
; IR (puhdas) : 3 400, 1 650 cm"1.
30 HCl- suola: sp. 126,5 - 132,0 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H27C12N302 · 2HC1 2H20: C 52,63; H 5,61; N 7,08.
Todettu: C 52,31; H 5,39; N 6,75.
116056 27
Esimerkki 17 (2S, 3S) -1- [2-fenyylietyyli-2-N- (4-pyridyyli)mety-yliamino]-3-hydroksipyrrolidiini Tämä yhdiste valmistettiin 81,8 %:n saannolla esi-5 merkissä 9 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8,52 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,40 - 7,25 (5H, m), 7,22 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,37 - 4,27 (1H, m), 3,72 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,75 - 3,70 (1H, m), 3,56 10 (1H, d, J = 14,7 Hz), 2,86 (1H, t, J = 11,4 Hz), 2,90 - 2,82 (1H, m), 2,62 (2H, app d), 2,39 (2H, br s), 2,35 - 2,10 (3H, m), 1,85 - 1,68 (1H, m).
IR (puhdas): 3 300 cm'1.
Esimerkki 18 15 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrro- lidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] -N- (4-pyridyyli) metyyli -asetamidi Tämä yhdiste valmistettiin 10,9 %:n saannolla esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel-20 män mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8,48 (1,4H, d, J = 5,9 Hz), 8,40 ;:* (0,6H, d, J = 5,9 Hz), 7,44 - 6,97 (10H, m), 6,26 (0,7H, dd, J = 4,4, 11,0 Hz), 5,17 (0,3H, app t) , 4,62 (0,3H, d, J = 16,1 Hz), 4,40 - 4,30 (1H, m), 4,29 (1,4H, s), 4,26 25 (0,3H, d, J = 16,9 Hz), 3,92 (0,6H, s), 3,49 (0,7H, d, J = ί '*· 15,4 Hz), 3,41 (0,7H, d, J = 15,4 Hz), 3,20 - 2,45 (5H, 0’: m) , 2,35 - 2,00 (2H, m), 1,92 (1H, br s), 1,85 - 1,65 (1H, m) .
• IR (puhdas) : 3 400, 1 650 cm-1.
30 HCl-suola: sp. 161,1 - 164,2.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H27C12N302 2HC1 · 3H20 : LI* C 51,08; H 5,77; N 6,87.
Todettu: C 50,75; H 5,26; N 6,83.
116056 28
Esimerkki 19 (2S#3S) -1- [2-N- (4-metoksikarbonyylifenyyli)metyy-liamino-2-fenyylietyyli]-3-hydroksipyrrolidiini Tämä yhdiste valmistettiin 81,3 %:n saannolla esi-5 merkissä 9 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,99 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 -7,29 (7H, m), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,79 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 3,57 10 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 10,6, 12,1 Hz), 2,85 - 2,81 (1H, m), 2,62 - 2,52 (2H, m), 2,30 (1H, dd, J = 3,3, 12,1 Hz), 2,27 - 2,00 (4H, m), 1,80 - 1,65 (1H, m) .
IR (puhdas): 3 280, 3 200, 1 720 cm-1.
15 Esimerkki 20 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrro-lidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] -N- (4-metoksikarbonyyli-f enyy 1 i) me tyy 1 i as e t ami di Tämä yhdiste valmistettiin 78,5 %:n saannolla esi-20 merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel- . män mukaisesti.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7,83 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,39 - 6.90 (10H, m), 6,30 - 6,15 (1H, m), 4,60 - 4,10 (3H, m), 3.90 (3H, s), 3,68 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,63 - 3,45 (2H, 25 m), 3,30 - 3,17 (2H, m), 3,10 - 2,95 (2H, m), 2,74 (1H, br • 1·· s), 2,35 - 2,20 (1H, m), 2,05 - 1,90 (1H, m).
V 1 IR (puhdas): 3 400, 1 720, 1 650 cm'1.
HCl-suola: amorfinen kiinteä aine.
• Analyysi, laskettu yhdisteelle C29H31C12N204 ·HCl · 0,7H20: 30 C 58,88; H 5,69; N 4,74.
./ Todettu: C 58,56; H 5,24; N 4,65.
s 116056 29
Esimerkki 21 (2S,3S) -1- (2-N-syaanimetyyliamino-2-fenyylietyyli) - 3-hydroksipyrrolidiini
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodosti nat-5 riumbisulfiitti (1,249 g, 12 mmol) vedessä (1 ml), lisät tiin 37-%:ista formaldehydin vesiliuosta (0,9 ml, 12 mmol) 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia. Sen jälkeen tähän seokseen lisättiin (2S,3S)-1-(2-fenyylietyyli)-3-hydroksipyrrolidiinia (2,48 g, 12 10 mmol) ja saatua seosta sekoitettiin 50 °C-.ssa 0,5 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin KCN:n vesiliuosta (781,4 mg, 12 mmol) ja sekoittamista jatkettiin 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä (30 ml), uutettiin CH2Cl2:lla (20 ml x 3) . 15 Uute pestiin kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella ja kuivattiin (Na2S04) . Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2,20 g keltaista öljyä, joka puhdistettiin pylväskromato-grafialla (silikageeli; 70 g, eluenttina CH2Cl2/MeOH: 50/1), jolloin saatiin 1,725 g (58,6 %) väritöntä viskoo-20 siä öljy, joka kiteytyi vähitellen.
. 1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,39 - 7,27 (5H, m), 4,40 - 4,35 (1H, m), 3,96 (1H, dd, J = 3,3, 11,4 Hz), 3,67 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,24 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,17 - 3,09 (1H, m), :..i* 2,87 (1H, app t, J = 11,7 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 );·’ 25 Hz), 2,67 (1H, br d, J = 8,4 Hz), 2,36 (1H, dd, J = 3,3, 12,1 Hz), 2,31 - 2,10 (3H, m), 1,90 (1H, br s), 1,88 - 1 » t V : 1,75 (1H, m).
IR (puhdas): 3 300, 2 230 cm-1.
ti» · t * 116056 30
Esimerkki 22 N-syaanimetyyli-2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] aset-amidi 5 Tämä yhdiste valmistettiin 46,6 %:n saannolla esi merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
^H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7,38 - 7,00 (8H, m), 6,09 (0,7H, br s), 5,31 (0,3H, br s), 5,09 (1H, br s), 4,45 (1H, br d, 10 J = 16,9 Hz), 4,40 - 4,25 (1H, m), 4,15 - 3,70 (4H, m, 1H mukaan luettuna, br d, J = 16,1 Hz kohdassa 3,95 ppm) , 3,65 - 2,55 (4H, m), 2,50 - 1,70 (4H, m).
13C-NMR (CDC13) d 171,2, 137,4, 134,0, 132,7, 131,4, 131,1, 130,6, 129,3, 128,6, 127,3, 126,3, 116,7, 71,2, 63,2, 15 59,9, 57,9, 51,9, 39,4, 35,0, 31,0.
IR (puhdas): 3 450, 2 250, 1 660 cm"1.
MS m/e (%) : 432 (<4), 189 (22), 161 (93), 159 (100), 145 (39), 143 (35), 132 (32), 125 (31), 123 (37), 117 (30), 100 (99).
2 0 Valmistus 4 3-(S)-metoksimetoksipyrrolidiini
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodosti N-;;·· bentsyyli-3- (S)-hydroksipyrrolidiini (4,785 g, 27 mmol) ·’ *’ THF-.ssa (50 ml), lisättiin natriumhydridiä (60-%:ista öl- 25 jysuspensiota, 1,12 g, 28 mmol) annoksittain ja käyttäen : *·♦ typpeä suojakaasuna huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen sus- '/· · pensioseosta refluksoitiin 1 tunti. Tähän reaktioseokseen lisättiin kloorimetyylimetyylieetteriä (2,3 ml, 30 mmol) • ;*; ja refluksoimista jatkettiin 13 tuntia. Kun reaktioseos • * * · 30 oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vettä (10 ml), jolloin saatiin liuosseos, joka tehtiin emäk-: " siseksi NaOH.-n 1 N vesiliuoksella, uutettiin etyyliase- taatilla (30 ml x 3) ja kuivattiin (Na2S04) . Liuotin ·;· haihdutettiin, jolloin saatiin 6,33 g ruskeaa öljyä, joka 35 puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli: 150 g, 31 1 1 6056 eluenttina CH2Cl2/MeOH: 20/1), jolloin saatiin 5,09 g (85 %) kirkkaan ruskeana öljynä. Suspensioseosta, jonka muodostivat tämä öljy (5,09 g, 23 mmol) ja Pearlmanin katalyytti (2,00 g) MeOHrssa (100 ml), sekoitettiin vetyat-5 mosfäärissä huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Kun katalyytti oli poistettu Celite-suodatuksella, suodos väkevöitiin, jolloin saatiin öljyn ja veden seos, joka kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,76 g (91,4 %) oranssinväristä öljyä.
10 ^-NMR (270 MHz, CDC13) δ 4,65 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,63 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,30 - 4,24 (1H, m), 3,37 (3H, s) , 3,21 (1H, br s), 3,17 - 2,86 (4H, m), 1,98 - 1,80 (2H, m). IR (puhdas): 3 300 cm-1.
Valmistus 5 15 (S)-fenyyliglysyyli-3-(S)-metoksimetoksipyrroli- diini Tämä yhdiste vlamistettiin 61,8 %:n saannolla käyttäen 3-(S)-metoksimetoksipyrrolidiiniä ja N-bentsyy-lioksikarbonyyli-(S)-fenyyliglysiiniä valmistuksessa 1 20 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukai- . sesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7,36 - 7,29 (5H, m), 4,66 ja 4,63 ja 4,46 ja 4,35 (yhteensä 2H, kukin d, J = 7,0 Hz), 4,56 • “ ja 4,50 (yhteensä 1H, kukin br s), 4,27 - 4,20 (1H, m), 25 3,81 - 3,14 (4H, m), 3,36 ja 3,10 (yhteensä 3H, kukin s), Ϊ 1· 2,10 - 1,80 (2H, m), 2,00 (2H, br s).
:1:’·1 IR (puhdas): 3 350, 3 300, 1 650 cm-1.
Valmistus 6 : (2S,3S)-1-(2-amino-2-fenyylietyyli)-3-(metoksime- 30 toksi) pyrrol idiini Tämä yhdiste valmistettiin 97,7 %:n saannolla vai- 1 « ' " mistuksessa 2 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen mene- 1 » · telmän mukaisesti.
1 t 1 < 1 116056 32 ^U-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,39 - 7,24 (5H, m), 4,66 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,63 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,30 - 4,23 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 3,37 (3H, s), 3,00 -2,80 (2H, m), 2,74 (1H, dd, J = 10,3, 11,7 Hz), 2,60 -5 2,45 (2H, m), 2,41 (1H, dd, J = 3,3, 11,7 Hz), 2,21 - 2,04 (1H, m), 1,95 - 1,75 (3H, m).
IR (puhdas): 3 400 cm-1.
Esimerkki 23 (2S, 3S) -1- [2-N- (2,2-difluorietyyliamino) -2-fenyyli-10 etyyli]-3-hydroksipyrrolidiini
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat (2S, 3S) -1- (2-amino-2-fenyylietyyli) - 3- (metoksimetoksi) pyr-rolidiini (0,77 g, 3,08 mmol) ja 2,2-difluorietikkahappo (0,21 ml, 3,3 mmol), lisättiin 1-etyyli-3-(3-dimetyyliami-15 nopropyyli)karbodi-imidivetykloridia (0,63 g, 3,3 mmol) huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 4 tuntia, se laimennettiin CH2Cl2:lla (20 ml), pestiin kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,05 g 20 ruskeaa viskoosia öljyä. Tämä puhdistettiin pylväskromato- grafialla (silikageeli: 100 g, eluenttina CH2Cl2/MeOH: 40/ * · 1), jolloin saatiin 0,69 g (68,3 %) ruskeaa viskoosia öl- :·** jYä· :ti” 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,37 - 7,25 (5H, m), 5,91 (1H, t, );··’ 25 JHjF = 54,2 Hz), 4,95 - 4,85 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 6,6
Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,26 - 4,19 (1H, m), 3,35 V : (3H, S), 2,96 - 2,69 (4H, m), 2,56 - 2,43 (2H, m), 2,18 - 2,43 (2H, m), 2,18 - 2,03 (1H, m), 1,87 - 1,75 (1H, m), 1,72 (1H, br s) .
30 IR (puhdas): 3 300, 1 700 cm"1.
;·, Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodosti tä- mä amidi johdannainen (0,69 g, 2,1 mmol) THF:ssa (6 ml), lisättiin BH3 Me2S:a (0,6 ml, 6,3 mmol) huoneenlämpötilassa ja sitten refluksoitiin 5 tuntia. Kun oli jäähdytetty huo- 33 116056 neenlämpötilaan, lisättiin 1 N HCl:a (10 ml) tipoittain varovasti ja saatua seosta refluksoitiin 2 tuntia. Kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, reaktioseos tehtiin emäksiseksi NaOH-.n 1 N vesiliuoksella pH-arvoon 12 ja uutet-5 tiin CH2Cl2:lla (20 ml x 3) . Uute kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 566 mg (67,9 % kahdelle vaiheelle) otsikon yhdistettä keltaisena viskoosina öljynä. 1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,37 - 7,23 (5H, m), 5,76 (1H, ddt, J = 3,3, 5,1, 56,1 Hz), 4,40 - 4,25 (1H, m), 3,80 10 (1H, dd, J = 3,7, 10,6 Hz), 3,77 - 3,70 (1H, m), 2,99 (1H, dt, J = 5,5, 8,8 Hz), 2,95 - 2,45 (4H, m), 2,82 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), 2,36 - 1,95 (3H, m), 1,90 - 1,70 (2H, m) .
IR (puhdas): 3 400, 3 330 cm"1.
15 Esimerkki 24 2 - (3,4-dikloorifenyyli) -N- (2,2 - dif luorietyyli) -N-[2- (3- (S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] -asetamidi Tämä yhdiste valmistettiin 62,7 %:n saannolla esi-20 merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel- . män mukaisesti.
' 1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7,43 - 7,26 (6H, m), 7,15 - 7,09 (2H, m), 6,13 (0,5H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 6,03 (0,5H, ddt, J = 2,9, 5,1, 55,0 Hz), 5,27 (0,5H, ddt, J = 4,4, » * * : : 25 4,8, 56,4 Hz), 5,05 (0,5H, dd, J = 6,6, 7,7 Hz), 4,35 - : ’· 4,25 (1H, m), 3,86 (1H, s), 3,84 (0,5H, d, J = 15,8 Hz), :T: 3,75 (0,5H, d, J = 15,8 Hz), 3,70 - 2,60 (7H, m), 1,80 - 1,65 (1H, m).
• IR (puhdas) : 3 450, 1 650 cm-1.
30 HC1-suola: amorfinen kiinteä aine.
* « ,T Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H24C12F2N202-HC1-H20: C 51,63; H 5,32; N 5,47.
t t
Todettu: C 51,94; H 5,40; N 5,51.
» 116056 34
Valmistus 7 (2S, 3S) -1- [2-N- (2-fluorietyylianu.no) -2 - f enyylietyy-li]-3-(metoksimetoksi)pyrrolidiini
Seosta, jonka muodostivat (2S,3S)-1-(2-amino-2-fe-5 nyylietyyli)-3-(metoksimetoksi)pyrrolidiini (1,01 g, 4 mmol), 2-bromifluorietaani (0,90 ml, 12 mmol) ja K2C03 (0,69 g, 5 mmol) DMF:ssa (5 ml), sekoitettiin 70 °C:ssa 13 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä (10 ml), tehtiin emäksiseksi NaOH:n 1 N vesiliuoksella pH-arvoon 12 ja uu-10 tettiin CH2Cl2:lla (30 ml x 3) . Uute kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,00 g tummanruskeaa viskoosia öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatogra-fialla (silikageeli: 100 g, eluenttina CH2Cl2/MeOH: 30/1), jolloin saatiin 0,51 g (43 %) ruskeaa viskoosia öljyä.
15 ^-H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,38 - 7,25 (5H, m), 4,66 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,63 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,60 - 4,22 (3H, m), 3,77 (1H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 3,38 (3H, s), 2,98 (1H, dd, J = 6,2, 10,3 Hz), 2,94 - 2,49 (6H, m), 2,34 (1H, dd, J = 3,7, 12,1 Hz), 2,20 - 2,06 (1H, m), 1,90 - 1,78 20 (1H, m), 1,56 (1H, br s).
: : ; IR (puhdas) : 3 32 0 cm-1.
·· Esimerkki 25 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-(2 - fluorietyyli)-N-[2-.··, (3- (S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1- (S) - f enyyli e tyyli] - ;·, 25 asetamidi "... Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat ‘ (2S, 3S) -1- [2-N- (2-f luorietyyliamino) -2 - fenyylietyyli] -3- (metoksimetoksi)pyrrolidiini (0,7 g, 2,6 mmol) ja tri- '· etyyliamiini (0,56 ml, 4 mmol) CH2Cl2:ssa (10 ml), lisät- • » '··*’ 30 tiin 3,4-dikloorifenyyliasetyylikloridia [tämä valmistet- tiin 3,4-dikloorifenyylietikkahaposta (0,82 g, 4 mmol) ja tionyylikloridista (0,36 ml, 5 mmol)] huoneenlämpötilas-•. sa. 20 minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin ;;; CH2Cl2:lla (20 ml), pestiin kylläisellä NaHC03:n vesili- 116056 35 uoksella ja kuivattiin (Na2S04) . Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 1,96 g ruskeaa öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli, 100 g, eluenttina CH2Cl2/MeOH: 20/1) , jolloin saatiin 0,81 g (64,3 %) kel-5 täistä viskoosia öljyä. Tähän öljyyn lisättiin HCl-kaasulla kyllästettyä MeOH-liuosta (10 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös tehtiin emäksiseksi NaOH:n 1 N vesiliuoksella pH-arvoon 11 ja uutettiin CH2Cl2:lla (20 ml x 2) . Kuivattiin 10 (Na2S04) , minkä jälkeen liuotin haihdutettiin, jolloin saa tiin 0,78 g ruskeaa viskoosia öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 100 g, eluenttina CH2Cl2/MeOH: 40/1), jolloin saatiin 0,598 g (81,5 %) kirkkaan keltaista viskoosia öljyä.
15 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,41 - 7,26 (6H, m), 7,20 - 7,09 (2H, m), 6,10 (0,6H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 5,03 (0,4H, t, J = 7,3 Hz), 4,70 - 3,90 (3H, m), 3,83 (0,6H, d, J = 15,4 Hz), 3,83 (0,8H, s), 3,75 (0,6H, d, J = 15,8 Hz), 3,72 -3,25 (2H, m), 3,22 - 2,98 (2H, m), 2,94 - 2,80 (1H, m), 20 2,75 - 2,08 (5H, m), 1,80 - 1,65 (1H, m).
;..· IR (puhdas) : 3 4 00, 1 64 0 cm-1.
HCl-suola: amorfinen kiinteä aine.
* * 4 *
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H25C12FN202-HCl-2H20: C 51,63; H 5,91; N 5,47.
:·... 25 Todettu: C 51,95; H 5,64; N 5,42.
Esimerkki 26 (2S,3S) -1- (2-N-bentsyyliamino-2-fenyylietyyli) -3- . . hydroksipyrrolidiini • · » *;;/ Tämä yhdiste valmistettiin 100 %:n saannolla esi- *·;·* 30 merkissä 9 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel- : män mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7,43 - 7,22 (10H, m), 4,30 - 4,25 h, (1H, m), 3,77 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 3,7, n,o Hz), 3,49 (ih, d, j = 13,6 Hz), 2,87 (ih, dd, j = 116056 36 11,0, 12,1 Hz), 2,85 - 2,75 (1H, m), 2,64 - 2,51 (2H, m), 2,38 (2H, br s), 2,30 (1H, dd, J = 3,7, 12,1 Hz), 2,23 - 2,07 (2H, m), 1,77 - 1,65 (1H, m).
IR (puhdas): 3 300 cm-1.
5 Esimerkki 27 N-bentsyyli-2 -(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrrolidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]asetamidi Tämä yhdiste valmistettiin 62,6 %:n saannolla esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel-10 män mukaisesti.
^Ti-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,40 - 6,78 (13H, m), 6,27 (1H, br d, J = 8,1 Hz), 4,93 (1H, br d, J = 17,6 Hz), 4,65 -4,50 (2H, m), 4,20 - 3,95 (2H, m), 3,85 - 3,60 (3H, m), 3,55 - 3,15 (4H, m), 2,50 - 2,35 (1H, m), 2,30 - 2,10 (1H, 15 m) .
IR (KBr): 3 330, 1 640 cm"1.
HC1-suola: amorfinen kiinteä aine.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H28C12N202-HC1 *H20: C 60,29; H 5,81; N 5,21.
20 Todettu: C 60,49; H 5,38; N 5,24.
Esimerkki 28 N-karbamoyylimetyyli-2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrrolidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-,···, asetamidi 25 Seosta, jonka muodostivat N-syaanimetyyli-2-(3,4- dikloorif enyyli) -N- [2- (3- (S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -’ 1-(S)-fenyylietyyli] asetamidi (2,54 g, 5,9 mmol) ja HCl- kaasulla kyllästetty metanoli (20 ml), sekoitettiin huo-*, neenlämpötilassa 0,5 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin, 30 tehtiin emäksiseksi NH3:n vesiliuoksella ja uutettiin :\t( CH2Cl2:lla (30 ml x 3) . Kuivattiin (Na2S04) , minkä jälkeen liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea viskoosi öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika- 116056 37 geeli: 100 g, eluenttina CH2Cl2/MeOH: 30/1 - 15/l), jolloin saatiin 1,25 g (47,3 %) vaaleankeltaista viskoosia öljyä. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 10,14 (1H, br s), 7,40 - 7,09 (8H, m), 6,31 (1H, dd, J = 3,3, 12,8 Hz), 5,70 (1H, br s), 5 4,42 (1H, m), 3,80 - 3,55 (4H, m), 3,50 - 3,40 (1H, m), 3,35 (1H, app t, J = 12,8 Hz), 2,76 (1H, J = 10,3 Hz), 2,75 - 2,64 (2H, m, 1H mukaan luettuna, dd, J = 3,3, 12,8 Hz kohdassa 2,67 ppm) , 2,30 - 2,15 (2H, m), 1,90 - 1,70 (2H, m) .
10 13C-NMR (CDC13) δ 173,2, 172,1, 137,4, 134,5, 132,5, 131,1, 130,4, 128,94, 128,86, 128,6, 128,3, 127,1, 70,4, 63,1, 53,9, 53,4, 51,4, 47,7, 39,8, 34,7.
IR (KBr): 3 400, 1 690, 1 650 cm'1.
MS m/e (%) : 450 (3), 431 (2), 429 (3), 408 (2), 406 (3), 15 363 (4), 243 (3), 189 (75), 163 (99), 161 (94), 159 (99), 132 (36), 125 (55), 118 (100), 104 (95), 101 (98), 91 (91) , 89 (70) , 82 (61) .
HC1-suola: amorfinen kiinteä aine.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H25C12N303-HCl-H20: 20 C 52,34; H 5,59; N 8,32.
Todettu: C 52,41; H 5,38; N 7,96.
··· Esimerkki 29 (2S, 3S) -3-hydroksi-l- [2-N- (2 -metoksietyyliamino) -,··*. 2-fenyylietyyli]pyrrolidiini .*/' 25 Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat • < * (2S,3S)-1-(2-amino-2-fenyylietyyli)-3-hydroksipyrrolidii- ni (0,619 g, 3 mmol) ja 2-metoksietikkahappo (0,23 ml, 3 mmol) CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin l-etyyli-3-(3-dimetyy- ·**· : liaminopropyyli) karbodi-imidivetykloridia (0,863 g, 4,5 » * * *...* 30 mmol) huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseosta oli sekoitet- tu 0,5 tuntia, se laimennettiin vedellä (50 ml) ja uutet-tiin CH2Cl2:lla (30 ml x 3). Uute pestiin kylläisellä NaHC03*.n vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ;;; (Na2S04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,711 g kirkkaan 116056 38 keltaista viskoosia öljyä. Tämä puhdistettiin pylväskro-matografiällä (silikageeli: 40 G, eluenttina CH2Cl2/MeOH: 30/1), jolloin saatiin 0,44 g (52,7 %) vaaleankeltaista viskoosia öljyä.
5 ^-H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,35 - 7,22 (6H, m), 5,07 - 4,99 (1H, m), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,91 (2H, s), 3,42 (3H, s), 3,02 (1H, s), 2,94 - 2,85 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,60 (2H, d, J = 4,4 Hz), 2,36 - 2,27 (1H, m), 2,17 - 2,07 (1H, m), 1,71 - 1,66 (1H, m).
10 IR (puhdas): 3 350, 3 270, 1 660 cm-1.
Suspensioon, jota sekoitettiin ja jonka muodosti litiumalumiinihydridi (0,24 g, 6 mmol) THF:ssa (10 ml), lisättiin tämän amidijohdannaisen (0,44 g, 1,58 mmol) liuos THF:ssa (20 ml) tipoittain huoneenlämpötilassa ja 15 sitten seosta refluksoitiin 3,5 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin Na2S04 · 10H2O:a (2,00 g) ja KF:a (0,2 g) . Kun oli sekoitettu 20 minuuttia, syntynyt kiinteä aine poistettiin Celite-suodatuksella. Suodos väkevöitiin ja jäännös puhdistet-20 tiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 12 g, eluentti-; na CH2Cl2/MeOH: 30/1), jolloin saatiin 0,118 g (28,2 %) · vaaleankeltaista viskoosia öljyä.
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,39 - 7,23 (5H, m), 4,35 - 4,26 (1H, m), 3,78 (1H, dd, J = 3,7, 10,6 Hz), 3,53 - 3,40 (2H, 25 m), 3,35 (3H, s), 3,10 - 3,00 (1H, m), 2,95 - 2,85 (3H, ]·;·, m), 2,87 - 2,60 (4H, m), 2,38 (1H, dd, J = 3,9, 12,1 Hz), 2,33 - 2,15 (2H, m), 1,85 - 1,73 (1H, m).
. , IR (puhdas): 3 400, 3 330 cm"1.
t » 1 • * • 1 t » » 116056 39
Esimerkki 30 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrro-lidin-1-yyli)-1-(S)- fenyylietyyli]-N-(2-metoksietyyli)-asetamidi 5 Tämä yhdiste valmistettiin 77,2 %:n saannolla esi merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7,40 - 7,25 (6H, m), 7,18 - 7,05 (2H, m), 5,93 (0,8H, dd, J = 5,9, 9,9 Hz), 5,00 (0,2H, t), 10 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,75 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,55 - 2,55 (13H, m, mukaan luettuna 2,4H, s, kohdassa 3,19 ppm), 2,50 - 2,35 (1H, m), 2,25 - 2,10 (1H, m), 1,85 - 1,70 (1H, m).
IR (puhdas): 3 400, 1 640 cm"1.
15 HCl-suola: amorfinen kiinteä aine.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H28C12N203-HC1-2,2H20: C 52,37; H 6,38; N 5,31.
Todettu: C 52,29; H 6,40; N 5,32.
Esimerkki 31 20 (2S, 3S) -3-hydroksi-l- [2-N- (2-metyylitioetyyliami- : no)-2-f enyylietyyli ] pyrr o lidiini Tämä yhdiste valmistettiin 50,5 %:n saannolla esi-
I I M
;·, merkissä 29 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel- • * * ... män mukaisesti.
• t 25 1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,38 - 7,24 (5H, m), 4,35 - 4,26 (1H, m), 3,75 (1H, dd, J = 3,7, 10,6 Hz), 3,10 - 3,00 (1H, m) , 2,85 (1H, dd, J = 10,6, 12,1 Hz) , 2,75 - 2,55 (5H, m), 2,41 - 2,15 (6H, m, 1H mukaan luettuna, dd, J = 4,0, 12,1 • 1 ί Hz kohdassa 2,38 ppm), 2,05 (3H, s), 1,85 - 1,70 (1H, m).
30 IR (puhdas) : 3 300 cm"1.
116056 40
Esimerkki 32 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrro-lidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] -N- (2-metyylitioetyyli) -asetamidi 5 Tämä yhdiste valmistettiin 64,8 %:n saannolla esi merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,45 - 7,25 (6H, m), 7,18 - 7,10 (2H, m), 6,06 (0,6H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 5,02 (0,4H, 10 dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 4,38 - 4,25 (1H, m), 3,83 (0,8H, s), 3,76 (0,6H, d, J = 15,4 Hz), 3,68 (0,6H, d, J = 15,4 Hz), 3,50 - 1,65 (16H, m, 1,2H mukaan luettuna, s kohdassa 1,99 ppm ja 1,8H, s kohdassa 1,96 ppm), 2,50 - 2,35 (1H, m), i 2,25 - 2,10 (1H, m), 1,85 - 1,70 (1H, m).
15 IR (puhdas): 3 450, 1 640 cm"1.
HCl-suola: sp. 195 - 197,5 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H28C12N202S ·HCl · 0,5H20: C 53,86; H 5,90; N 5,46.
Todettu: C 54,08; H 5,91; N 5,39.
20 Esimerkki 33 ; (2S, 3S)-1- [2-N- (2-N#N-dimetyyliaminoetyyliamino) - 2-fenyylietyyli] -3-metoksimetoksipyrrolidiini Tämä yhdiste valmistettiin 53,1 %:n saannolla esi- • * * *...( merkissä 2 9 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel- 25 män mukaisesti.
• · 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,20 (5H, m), 4,65 (1H, d, ' J = 7,0 Hz), 4,62 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,28 - 4,21 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J = 3,7, 10,6 Hz), 3,37 (3H, s), 2,95 i.i : (1H, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 10,6, 11,7 30 Hz), 2,80 - 2,71 (1H, m), 2,59 - 2,45 (4H, m), 2,42 - 2,30 (4H, m), 2,18 (6H, s), 2,16 - 2,05 (1H, m), 1,85 - 1,75 • 1 # !··. (1H, m) .
'·’ IR (puhdas) : 3 300 cm”1.
116056 41
Esimerkki 34 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-(2-N,N-dimetyyliamino-etyyliamino) -N- [2- (3- (S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli]asetamidi 5 Tämä yhdiste valmistettiin 88 %:n saannolla esi merkeissä 1 ja 25 kuvattujen menetelmien kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,41 - 7,08 (8H, m), 6,03 (0,7H, dd, J = 5,9, 9,9 Hz), 5,01 (0,3H, dd, J = 7,0, 7,3 Hz), 10 4,32 - 4,22 (1H, m), 3,79 (0,6H, s), 3,77 (0,7H, d, J = 15,4 Hz), 3,70 (0,7H, d, J = 15,4 Hz), 3,36 (0,6H, app t, J = 7,0 Hz), 3,20 (1,4H, app t, J = 7,3 Hz), 3,15 - 3,00 (2H, m), 2,95 - 2,80 (1H, m), 2,75 - 2,50 (2H, m), 2,50 -1,61 (6H, m), 2,11 (1,8H, s), 2,09 (4,2H, s).
15 IR (puhdas): 3 400, 1 640 cm"1.
HC1-suola: amorfinen kiinteä aine.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H31C12N302 · 2HC1 · 1,3H20: C 51,40; H 6,40; N 7,49.
Todettu: C 51,79; H 7,01; N 7,58.
20 Esimerkki 35 . ; (2S,3S)-1-[2-N-(2,2-dimetoksietyyliamino)-2-fenyy- lietyyli] -3-hydroksipyrrolidiini .i Tämä yhdiste valmistettiin 66 %:n saannolla esi- • rt merkissä 2 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel- • < 25 män mukaisesti.
: 1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,38 - 7,22 (5H, m), 4,45 (1H, t, :·' ’’ J = 5,1 Hz), 4,33 - 4,27 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J = 3,7, 10,6 Hz), 3,36 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,08 - 3,00 (1H, m), ;.! ; 2,85 (1H, dd, J = 10,6, 12,1 Hz), 2,71 (1H, br d, J = 9,5 30 Hz), 2,65 - 2,55 (3H, m, 2H mukaan luettuna, d, J = 5,1 Hz kohdassa 2,61 ppm) , 2,37 (1H, dd, J = 3,7, 12,1 Hz), t I t \..t 2,32 - 2,12 (4H, m), 1,81 - 1,72 (1H, m).
IR (puhdas) : 3 400, 3 300 cm"1.
116056 42
Esimerkki 36 2 - (3,4-dikloorifenyyli) -N- (2,2 -dimetoksietyli) -N-[2 -(3 -(S)-hydroksipyrrolidin-l-yyli)-1-(S)- fenyylietyy-li]asetamidi 5 Tämä yhdiste valmistettiin 91,2 %:n saannolla esi merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,41 - 7,10 (8H, m), 6,09 (1H, dd, J = 5,9, 9,9 Hz), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,94 (1H, d, 10 J = 15,4 Hz), 3,85 (1H, d, J = 15,8 z), 3,59 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3,34 - 3,15 (3H, m), 3,22 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,10 - 3,00 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,76 - 2,63 (2H, m), 2,40 - 2,25 (1H, m), 2,20 - 2,08 (1H, m) , 1,90 - 1,65 (2H, m) .
15 IR (puhdas): 3 450, 1 640 cm'1.
Esimerkki 37 (2S, 3S) -3-hydroksi-l- [2-fenyylietyyli-2-N- (2-pyrro-lyyli)metyyliamino]pyrrolidiini Tämä yhdiste valmistettiin 100 %:n saannolla esi-20 merkissä 9 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel- . män mukaisesti.
• * I
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 9,29 (1H, br s), 7,37 - 7,25 (5H, j·" m), 6,75 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,12 (1H, dd, J = 2,6, 5,5
Hz), 5,97 (1H, br s), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,78 (1H, d,
• I
!;·*’ 25 J = 13,9 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 3,3, 11,3 Hz), 3,55 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,31 (2H, br s), 2,92 (1H, dd, J = 11,7, 12.1 Hz), 2,87 - 2,77 (2H, m), 2,52 (1H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 3,3, 12,1 Hz), 2,25 - 2,02 (2H, m), !,* ; 1,83 - 1,73 (1H, m) .
30 IR (puhdas): 3 300 cm-1.
• * i t *
t I
116056 43
Esimerkki 38 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrro-lidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-N-(2-pyrrolyyli)metyy-liasetamidi 5 Tämä yhdiste valmistettiin 81,3 %:n saannolla esi merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 12,00 (1H, br s), 7,45 - 7,25 (6H, m), 7,08 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 1,5, 10 8,1 Hz), 6,80 - 6,75 (1H, m), 6,38 (1H, dd, J = 3,7, 12,8
Hz), 6,13 (1H, dd, J = 2,6, 5,1 Hz), 5,99 (1H, br s), 4,58 - 4,50 (1H, m), 4,15 (2H, s), 3,65 - 3,40 (4H, m), 3,00 - 2,90 (2H, m), 2,80 - 2,65 (2H, m), 2,40 - 2,25 (2H, m) , 1,90 - 1,65 (2H, m) .
15 IR (puhdas): 3 450, 1 630 cm-1.
Fumaalihapposuola: amorfinen kiinteä aine.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H27C12N302 ·CjH404 ·H20: C 57,43; H 5,48; N 6,93.
Todettu: C 57,46; H 5,41; N 6,95.
20 Esimerkki 39 . (2S, 3S)-3-hydroksi-1- [2-N- (1-metyyli-2-pyrrolyyli- ,)metyyliamino-2-fenyylietyyli]pyrrolidiini '··]' Tämä yhdiste valmistettiin 100 %:n saannolla esi- merkissä 9 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel- • » • · 25 män mukaisesti.
:i(" ^-H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,24 (5H, m), 6,55 (1H, * · t ‘ dd, J = 1,8, 2,6 Hz), 6,05 - 5,99 (2H, m), 4,30 - 4,25 (1H, m), 3,75 (1H, dd, J = 3,7, 10,6 Hz), 3,61 (1H, d, J = !.· : 13,9 Hz), 3,55 (3H, s), 3,49 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,87 - 30 2,81 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J = 10,6, 12,1 Hz), 2,62 - ;·! 2,53 (2H, m), 2,29 (1H, dd, J = 3,7, 12,1 Hz), 2,27 - 2,08 « · * ·, (2H, m), 1,99 (2H, br s), 1,76 - 1,65 (1H, m).
IR (puhdas): 3 250 cm’1.
116056 44
Esimerkki 40 2- (3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrro-lidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] -N- (l-metyyli-2-pyrro-lyyli)metyyliasetamidi 5 Tämä yhdiste valmistettiin 57,6 %:n saannolla esi merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-dg) δ 7,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,39 (1H, br s), 7,35 - 7,20 (5H, m), 7,17 (1H, br d, J = 8,4 10 Hz), 6,59 (1H, br s), 5,85 - 5,70 (2H, m), 5,60 - 5,50 (1H, m), 4,75 - 4,60 (1H, m), 4,42 (2H, ABq), 4,13 (1H, br s), 3,70 (1H, s), 3,41 (3H, s), 3,10 - 2,75 (3H, m), 2,65 - 2,20 (4H, m), 2,00 - 1,85 (1H, m), 1,55 - 1,45 (1H, m) .
15 IR (puhdas): 3 450, 1 640 cm'1.
Fumaalihapposuola: amorfinen kiinteä aine.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H27C12N302 · C4H404 · 1,5H20: C 57,24; H 5,76; N 6,67.
Todettu: C 57,17; H 5,40; N 6,52.
20 Esimerkki 41 ;*; (2S,3S) -3-hydroksi-l- [2-N- (metoksikarbonyyli)metyy- liamino-2-fenyylietyyli]pyrrolidiini Tämä yhdiste valmistettiin 81,4 %:n saannolla val-.··, mistuksessa 3 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen mene- 25 telmän mukaisesti.
\f" XH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,36 - 7,24 (5H, m), 4,37 - 4,30 (1H, m), 3,82 (1H, dd, J = 3,7, 11,0 Hz), 3,69 (3H, s), 3,39 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,22 - 3,15 (1H, m), 3,18 (1H, i.i i d, J = 17,6 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), 2,73 30 (1H, dd, 4,8, 9,9 Hz), 2,66 (1H, br d, J = 8,1 Hz), 2,60 - I*. 2,15 (5H, m, 1H mukaan luettuna, dd, J = 3,7, 12,1 Hz, .···, kohdassa 2,32 ppm) , 1,82 - 1,75 (1H, m).
116056 45
Esimerkki 42 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrro-lidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-N-metoksikarbonyylime-tyyliasetamidi 5 Tämä yhdiste valmistettiin 57,6 %:n saannolla esi merkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetel-I män mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7,41 - 7,20 (6H, m), 7,16 - 7,08 (2H, m), 6,03 (0,5H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 4,99 (0,5H, 10 dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,28 (0,5H, d, J = 16,9 Hz), 4,30 -4,20 (1H, m), 3,90 (1H, s), 3,87 (0,5H, d, J = 16,9 Hz), 3,77 (0,5H, d, J = 12,5 Hz), 3,75 (1H, s), 3,72 (0,5H, d, J = 12,5 Hz), 3,68 (1,5H, s), 3,63 (1,5H, s), 3,16 - 2,42 (5H, m), 2,27 - 1,65 (4H, m).
15 IR (puhdas): 3 450, 1 750, 1 650 cm-1.
HCl-suola: sp. 169 - 172 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H26C12N204-HCl · 0,5H20: C 54,08; H 5,52; N 5,48.
Todettu: C 54,39; H 5,49; N 5,53.
20 Esimerkki 43 : (2S# 3S)-1-[2-N- (2-syaanietyyliamino) -2-fenyylietyy- ·· li] -3-hydroksipyrrolidiini j’·^ Seosta, jonka muodostivat (2S,3S)-1-(2-amino-2-fe- .··. nyylietyyli) -3-hydroksipyrrolidiini (0,619 g, 3 mmol) ja :·, 25 akrylonitriili (1 ml, 15 mmol) etanolissa (6 ml) , sekoi- *... tettiin huoneenlämpötilassa 13 tuntia. Liuotin haihdutet tiin, jolloin saatiin 0,786 mg (100 %) keltaista kiinteää ainetta.
·*·: : 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,24 (5H, m), 4,37 - 4,32 30 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J = 3,7, 11,0 Hz), 3,08 - 3,00 (1H, m), 2,90 - 2,72 (3H, m, 1H mukaan luettuna, dd, J = 11,0, 12,1 Hz, kohdassa 2,82 ppm) , 2,69 (2H, d, J = 3,7 Hz), \ 2,53 - 2,14 (7H, m, 1H mukaan luettuna, dd, J = 3,7, 12,1
Hz kohdassa 2,34 ppm), 1,83 - 1,73 (1H, m).
• 35 IR (puhdas): 3 350, 3 280, 2 250 cm-1.
116056 46
Esimerkki 44 N-2-syaanietyyli-2- (3,4-dikloorif enyyli) -N- [2- (3-(S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1- (S) - f enyylietyyli] aset-amidi 5 Tämä yhdiste valmistettiin 93,3 %:n saannolla esi merkissä 29 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7,42 - 7,06 (8H, m), 6,11 (0,3H, dd, J = 4,8, 11,4 Hz), 5,03 (0,7H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 10 4,40 - 4,28 (1H, m), 3,85 - 3,40 (4H, m, 2H mukaan luettuna, br s kohdassa 3,77 ppm) , 3,30 - 2,60 (5H, m), 2,45 - 2,08 (4H, m), 1,90 (1H, br s), 1,80 - 1,65 (1H, m).
IR (puhdas): 3 450, 2 250, 1 650 cm-1.
Maleiinihapposuola: amorfinen kiinteä aine.
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H25C12N302-C4H404-H20: C 55,87; H 5,38; N 7,24.
Todettu: C 56,12; H 5,35; N 7,26.
Esimerkki 45 2-(bentso[b]furan-4-yyli)-[2-(3-(S)-hydroksipyrro-20 lidin-l-yyli)-1-(S)- fenyylietyyli]-N-metoksikarbonyylime-tyyliasetamidi Tämä valmistettiin 83,7 %:n saannolla esimerkissä 1 ;*. kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaises- ti.
25 ^-NMR (270 MHz, CDC13, amidisidoksen perusteella osoit-tautui 1:1-suhteiseksi rotameeriseokseksi) δ 7,64 (0,5H, v ’ d, J = 2,2 Hz), 7,61 (0,5H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 - 7,40 (1H, m), 7,35 - 7,20 (6,5H, m), 7,10 - 7,05 (1,5H, m), : 6,88 (0,5H, d, J = 2,2 Hz), 6,85 (0,5H, d, J = 2,2 Hz), 30 6,09 (0,5H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 5,09 (0,5H, dd, J = :·. 7,3, 8,1 Hz), 4,26 (0,5H, d, J = 16,5 Hz), 4,24 - 4,10 .··, (1H, m), 4,07 - 3,84 (3H, m, 1H, mukaan luettuna, s, koh- dassa 4,02 ppm, ja 1H, s, kohdassa 3,92 ppm), 3,81 (0,5H, d, J = 16,5 Hz), 3,65 (1,5H, s), 3,61 (1,5H, s), 3,18 - 35 3,09 (1H, m), 2,95 - 1,55 (8H, m).
47 116056 IR (KBr): 3 420, 1 740, 1 635 cm'1.
Fumaalihapposuola: amorfinen kiinteä aine. j Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H28N205 · C4H404 · 0,5H20: C 62,02; H 5,92; N 4,99.
5 Todettu: C 62,08; H 5,80; N 4,97.
Esimerkki 46 N- [2- (3- (S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1- (S) - fenyy-lietyyli]-N-metoksikarbonyylimetyyli-2-(4-trifluorimetyy-lifenyyli)asetamidi 10 Tämä valmistettiin 87,9 %:n saannolla esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti .
1H-NMR (270 MHz, CDC13, amidisidoksen perusteella osoittautui 1:1-suhteiseksi rotameeriseokseksi) δ 7,60 (1H, d, 15 J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 - 7,26 (4H, m), 7,10 (1H, d, J = 2,2, 7,7 Hz), 6,05 (0,5H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 5,00 (0,5H, dd, J = 7,0, 8,1 Hz), 4,25 (0,5H, d, J = 16,8 Hz), 4,30 - 4,15 (1H, m), 3,95 - 3,73 (3,5H, m), 20 3,67 (1,5H, s), 3,62 (1,5H, s), 3,20 - 3,05 (1H, m), 3,00 - 1,55 (8H, m).
·;· IR (puhdas) : 3 450, 1 750, 1 650 cm'1.
_ Fumaalihapposuola: amorfinen kiinteä aine.
.··, Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H27F3N204 · C4H404 · 0,5H20 : 25 C 57,04; H 5,47; N 4,75.
Todettu: C 57,23; H 5,31; N 4,70.
Esimerkki 47 , , N-[2-(3-(S)-hydroksipyrrolidin-l-yyli)-1-(S)-fenyy- t » i *;’ * lietyyli] -N-metoksikarbonyylimetyyli-2- (3-nitrofenyyli) - * * 30 asetamidi Tämä valmistettiin 97,8 %:n saannolla esimerkissä 1 » kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaises-ti.
* * * 116056 48 ^TI-NMR (270 MHz, CDC13, amidisidoksen perusteella osoittautui 1:1-suhteiseksi rotameeriseokseksi) δ 8,13 - 8,06 (2H, m), 7,64 (1H, br d, J = 7,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,7, 8,8 Hz), 7,40 - 7,15 (5H, m), 6,05 (0,5H, dd, J = 5 5,9, 10,6 Hz), 5,06 (0,5H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,29 (0,5H, d, J = 16,8 Hz), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,97 (1H, s), 3,97 - 3,87 (2H, m, 1H mukaan luettuna, dd, J = 4,0, 9,5
Hz kohdassa 3,92 ppm), 3,78 (0,5H, d, J = 15,7 Hz), 3,68 (1,5H, S), 3,66 (1,5H, s), 3,20 - 2,46 (5H, m), 2,32 - 10 1,65 (4H, m).
IR (puhdas): 3 450, 1 750, 1 650 cm"1.
Fumaalihapposuola: sp. 78 - 80,5 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H27N3°6 ‘ ‘ H2°: C 56,34; H 5,78; N 7,30.
15 Todettu: C 56,62; H 5,83; N 7,07.
Esimerkki 48 2-(3-bromifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrrolidin- 1-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] -N-metoksikarbonyylimetyyli-asetamidi 20 Tämä valmistettiin 82,7 %:n saannolla esimerkissä 1 ; kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaises- • j· ti.
^Ti-NMR (270 MHz, CDClj, amidisidoksen perusteella osoit-.···. tautui 1:1-suhteiseksi rotameeriseokseksi) δ 7,48 - 7,10 25 (9H, m), 6,05 (0,5H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 4,97 (0,5H, dd, J = 6,6, 8,4 Hz), 4,30 (0,5H, d, J = 16,9 Hz), 4,27 -4,15 (1H, m), 3,89 (1H, s), 3,86 (0,5H, d, J = 18,3 Hz), 3,80 - 3,72 (2H, m), 3,69 (1,5H, s), 3,62 (1,5H, s), i 3,16 - 2,52 (4,5H, m), 2,39 (0,5H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 30 2,25 - 2,00 (2,5H, m), 1,80 - 1,60 (1,5H, m).
j‘. IR (puhdas) : 3 450, 1 750, 1 650 cm"1.
.·*. Fumaalihapposuola: amorfinen kiinteä aine.
•t Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H27BrN204 ·C4H404 ·H20: ·;;; C 53,21; H 5,46; N 4,60.
116056 49
Todettu: C 53,43; H 5,26; N 4,36.
Esimerkki 49 N- [2- (3- (S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1- (S) - f enyy-lietyyli] -N-metoksikarbonyylimetyyli-2- (2,3,6-trikloorife-5 nyyli)asetamidi Tämä valmistettiin 67,2 %:n saannolla esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti .
Hi-NMR (270 MHz, CDCl3, amidisidoksen perusteella osoit-10 tautui 3:2-suhteiseksi rotameeriseokseksi) δ 7,45 - 7,25 (7H, m), 6,04 (0,6H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 5,24 (0,4H, dd, J = 5,5, 8,8 Hz), 4,35 - 3,80 (5H, m), 3,68 (1,8H, s), 3,63 (1,2H, S), 3,21 - 3,02 (2H, m), 2,85 - 2,05 (5H, m), 1,90 - 1,60 (2H, m).
15 IR (puhdas): 3 450, 1 740, 1 660 cm-1.
Fumaalihapposuola: amorfinen kiinteä aine.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H25C13N2°4'C4H4°4 "H20: C 51,16; H 4,93; N 4,42.
Todettu: C 51,38; H 4,96; N 4,29.
20 Esimerkki 50 ; N- [2- (3- (S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1- (S) - f enyy- .t lietyyli]-N-metoksikarbonyylimetyyli-2-(1-naftyyli)aseta- • * * · midi ,···, Tämä valmistettiin 70,2 %:n saannolla esimerkissä 1 • · 25 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaises-*... ti.
**' * 1H-NMR (270 MHz, CDC13, amidisidoksen perusteella osoittautui 1:1-suhteiseksi rotameeriseokseksi) δ 7,98 (0,5H, :,: I d, J = 7,7 Hz), 7,90 - 7,75 (2,5H, m), 7,65 - 7,15 (9H, 30 m), 6,14 (0,5H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 5,06 (0,5H, dd, J = ;*!t> 6,6, 8,4 Hz), 4,40 - 4,13 (3,5H, m), 3,95 (1H, s), 3,88 !···. (0,5H, d, J = 16,9 Hz), 3,67 (1,5H, s), 3,62 (1,5H, s), 3,25 - 1,95 (7,5H, m), 1,80 - 1,60 (1,5H, m).
IR (KBr) : 3 500, 1 740, 1 630 cm"1.
35 Fumaalihapposuola: sp. 189,5 - 193,5 °C.
116056 50
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H3QN204 · C4H404 · 0,5H20: C 65,14; H 6,17; N 4,90.
Todettu: C 65,35; H 6,04; N 4,91.
Esimerkki 51 5 (2S,3S)-1-[2-N- (l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyyli- amino-2-fenyylietyyli]-3-hydroksipyrrolidiini
Seosta, jonka muodostivat 2 -(3 -(S)-hydroksipyrro-lidin-l-yyli)-1-(S)- fenyylietyyliamiini (0,619 g, 3 mmol), 3-kloorimetyyli-1,2,4-oksadiatsoli (533 mg, 4,5 mmol) ja 10 K2C03 (415 9' 3 mmol) DMF:ssa (4 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen (30 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (20 ml x 3) . Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöi-tiin, jolloin saatiin 982 mg keltaista öljyä, joka puhdis-15 tettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; 40 g, CH2C12/ MeOH: 40/1 - 10/1), jolloin saatiin 347 mg (40,1 %) otsikon yhdistettä.
Hl-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8,69 (1H, s) , 7,40 - 7,25 (5H, m), 4,33 - 4,28 (1H, m), 3,93 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,79 20 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,80 - 3,75 (1H, m), 3,00 - 2,86 : (2H, m), 2,70 - 2,60 (2H, m), 2,40 - 2,31 (3H, m), 2,29 - ·:· 2,10 (2H, m), 1,79 - 1,70 (1H, m), t. Esimerkki 52 .··*, 2- (3,4-dikloorifenyyli) -N- [2- (3- (S) -hydroksipyrro- ;·. 25 lidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] -N- (1,2,4-oksadiatsol- • I ( *,,, 3-yyli)metyyliasetamidi Tämä valmistettiin 84,4 %:n saannolla esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaises-: ti .
30 ^^H-NMR (270 MHz, CDCl3, amidisidoksen perusteella osoit- tautui 4 :1 -suhteiseksi rotameeriseokseksi) δ 8,66 (0,8H, » s), 8,60 (0,2H, s), 7,50 - 7,14 (8H, m), 6,15 (0,8H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 5,11 (0,2H, t, J = 6,2 Hz), 4,90 (0,2H, d, J = 16,1 Hz), 4,48 (0,2H, d, J = 16,1 Hz), 4,41 (1,6H, • ·
» » I
116056 51 s), 4,25 - 3,85 (3H, m), 3,27 (0,8H, dd, J = 11,7, 12,5
Hz), 3,20 - 1,65 (8,2H, m).
IR (puhdas): 3 450, 1 730, 1 650 cm"1.
Fumaalihapposuola: amorfinen kiinteä aine.
5 Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H24C12N4°3'C4H4°4"H20: C 53,21; H 4,96; N 9,19.
Todettu: C 53,37; H 4,87; N 9,12.
Esimerkki 53 2-(bentso[b]furan-4-yyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyr-10 rolidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] -N- (1,2,4-oksadiatsol- 3-yyli)metyyliasetamidi Tämä valmistettiin 61,1 %:n saannolla esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti .
15 '"H-NMR (270 MHz, CDC13, amidisidoksen perusteella osoittautui 3:1-suhteiseksi rotameeriseokseksi) δ 8,66 (0,75H, s), 8,59 (0,25H, s), 7,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 - 7,05 (7H, m), 6,94 (9,75H, d, J = 1,1 Hz), 6,87 (0,25H, d, J = 1,1 Hz), 6,19 (0,75H, dd, J = 20 5,5, 11,0 Hz), 5,20 (0,25H, d, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,91 . (0,2 5H, d, J = 16,1 Hz), 4,48 (0,75H, d, J = 17,2 Hz), 4,41 (0,25H, d, J = 16,1 Hz), 4,37 (0,75H, d, J = 17,2 :·. Hz), 4,33 (1,5H, s) , 4,20 - 4,10 (1,5H, m, 0,5H mukaan luettuna, s, kohdassa 4,11 ppm) , 3,30 (0,75H, dd, J = 25 11,7, 12,1 Hz), 3,20 - 1,55 (8,25H, m, 0,75H mukaan luet- tuna, dd, J = 5,5, 12,5 Hz kohdassa 2,68 ppm).
'·* ‘ IR (puhdas) : 3 450, 1 740, 1 650 cm-1.
Fumaalihapposuola: amorfinen kiinteä aine. i Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H26N404·C4H404·H20: 30 C 59,99; H 5,56; N 9,65.
:\ti Todettu: C 59,74; H 5,26; N 9,40.
i « » t t * » * f 52 116056
Esimerkki 54 (2S, 3S) -1- [2 -N- (Ν' ,N' -dimetyyliaminokarbonyyli)me-tyy1iamino-2-fenyy1ietyy1i]-3 -hydroksipyrro1idiini
Seosta, jonka muodostivat (2S,3S)-1-(2-amino-2-fe-5 nyylietyyli)-3-hydroksipyrrolidiini (0,413 g, 2 mmol), 2-kloori-N,N-dimetyyliasetamidi (292 mg, 2,4 mmol) ja K2C03 (276 mg, 2 mmol) DMF:ssa (4 ml), sekoitettiin 50 °C:ssa 2.5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen (10 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (20 ml x 3) . Kuivattiin (Na2S04) , 10 minkä jälkeen liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 558 mg ruskeaa öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatogra-fialla (silikageeli: 20 g, CH2Cl2/MeOH: 30/1 - 10/1), jolloin saatiin 94,4 mg (33,4 %) keltaista öljyä.
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7,45 - 7,20 (5H, m), 4,40 - 4,25 15 (1H, m), 3,82 (1H, br d, J = 8,4 Hz), 3,36 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3,25 - 3,10 (2H, m, 1H mukaan luettuna, d, J = 16,1 Hz, kohdassa 3,17 ppm), 3,00 - 2,05 (17H, m, 3H mukaan luettuna, s, kohdassa 2,95 ppm), 1,90 - 1,75 (1H, m). IR (puhdas): 3 400, 1 640 cm"1.
20 Esimerkki 55 ; /· 2 - (3,4-dikloorifenyyli)-N-(N1 ,N'-dimetyyliaminokar- :· bonyyli)metyyli-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrrolidin-l-yyli)-1- (S)-fenyylietyyli] asetamidi Tämä valmistettiin 64,6 %:n saannolla esimerkissä 1 :·. 2 5 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaises- ti.
1H-NMR (270 MHz, CDC13, amidisidoksen perusteella osoit- . . tautui 3:2-suhteiseksi rotameeriseokseksi) δ 7,41 - 7,12 * · · (8H, m) / 6,09 (0,6H, dd, J = 6,4, 9,2 Hz), 5,10 (0,4H, t, 30 J = 7,3 Hz), 4,37 (0,4H, d, J = 15,7 Hz), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,97 - 3,58 (3,6H, m), 3,30 - 1,70 (15H, m, 1,2H mu- kaan luettuna, s, kohdassa 2,98 ppm, 1,2H, s, kohdassa 2,93 ppm, 1,8H, s, kohdassa 2,89 ppm, 1,8H, s, kohdassa ';·; 2,86 ppm).
116056 53 IR (puhdas): 3 450, 1 650 cm"1.
Fumaalihapposuola: amorfinen.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H2gC12N303 C4H404 · 1,2H20: C 54,59; H 5,79; N 6,82.
5 Todettu: C 54,81; H 6,17; N 6,84.
Esimerkki 56 (2S,3S) -3-hydroksi-l- [2-N- (6-metyylipyridin-2-yy-li)metyyliamino-2-fenyylietyyli]pyrrolidiini Tämä valmistettiin 92,8 %:n saannolla esimerkissä 9 10 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti .
XH-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,49 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,45 -7,25 (5H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,81 (1H, d, J = 13,9 Hz), 15 3,70 (1H, dd, J = 3,7, 11,0 Hz), 3,61 (1H, d, J = 14,3
Hz), 3,05 - 2,85 (5H, m, 1H mukaan luettuna, dd, J = 10,6, 12,1 Hz), 2,71 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,65 - 2,55 (4H, m, 3H mukaan luettuna, s kohdassa 2,54 ppm), 2,33 (1H, dd, J = 3,7, 12,1 Hz), 2,25 - 2,10 (2H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m).
20 IR (puhdas): 3 300 cm"1.
Esimerkki 57 i · ,i. 2- (3,4-dikloorifenyyli) -N- [2- (3- (S) -hydroksipyrro- lidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-N-(6-metyylipyridin-2-,,, yyli) me tyyli ase t amidi 25 Tämä valmistettiin 57,6 %.-n saannolla esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa samanlaisen menetelmän mukaises-•' ti.
1H-NMR (270 MHz, CDC13, amidisidoksen perusteella osoit-*.· : tautui 5:1-suhteiseksi rotameeriseokseksi) δ 7,45 - 6,90 ‘[’j 30 (11H, m), 6,20 (0,8H, dd, J = 5,1, 9,9 Hz), 5,20 - 5,10 (0,2H, m), 4,92 (0,2H, d), 4,43 (1,6H, s), 4,40 (0,2H, d), 4,30 - 4,23 (0,8H, m), 4,20 - 4,15 (0,2H, m), 4,02 (0,4H, s), 3,66 (0,8H, d, J = 15,4 Hz), 3,58 (0,8H, d, J = 15,4 Hz), 3,30 - 3,08 (2H, m), 2,80 - 2,65 (2H, m, 0,8H mukaan 54 116056 luettuna, dd, J = 5,1, 12,5 Hz kohdassa 2,75 ppm), 2,60 -1,55 (8H, m, 2,4H mukaan luettuna, s kohdassa 2,50 ppm). IR (puhdas): 3 400, 1 650 cm”1.
HC1-suola: amorfinen kiinteä aine.
5 Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H2gC12N302 · 2HC1 · 4,4H20: C 49,84; H 6,17; N 6,46.
Todettu: C 49,58; H 6,36; N 6,86.
t t t t < t * % t ' i

Claims (12)

116056 Paten 11 i vaa t inmk set
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I): __ Ar O R-Ό (I) 5 j ossa R on hydroksi; Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu 1 -3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodos-10 tavat halogeeni, Ci-4-alkyyli ja Ci-4-alkoksi; X on fenyyli tai heterosyklinen, monosyklinen tai bisyklinen hiilivetyryhmä, jossa on 4 - 10 hiiliatomia ja 1 j - 3 heteroatomia renkaassa; fenyyliryhmä tai heterosykli- 1 nen, monosyklinen tai bisyklinen hiilivetyryhmä, jossa on 4 15 - 10 hiiliatomia ja 1 - 3 heteroatomia renkaassa, jolloin ryhmä on substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi ja metoksikarbonyyli; mono-, di- tai trihalo-geenimetyyli; syaani; COR1, CH=NOR2, OR2, SR2, CH2CN, CH2OR2, 20 CH2SR2, CH2S(0)R2, CH2S(0)2R2, CH2N(R2)R3, ch2nr2oh, : *· CH2N (C0R2)0H, CH2NR2COR3, CH2NR2S (O) 2R3 tai CH2OCOR2, jolloin R1 on vety, hydroksi, amino, NHOH, NHOCH3, pyridyyliamino, i ·., NHN (CH3) 2, Cx-4-alkoksi, bentsyylioksi, Ci-4-alkyyliamino, :’Γ: di-Ci-4-alkyyliamino, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkyylitio; ja R2 25 ja R3 merkitsevät kumpikin erikseen vetyä, Ci-4-alkyyliä, : ,·, Ci-4-alkoksia tai Cb-n-fenyylialkyyliä; ja *·♦* X1 on fenyyli, naftyyli, furyyli, tienyyli, pyri- dyyli, tiatsolyyli, bentsofuryyli tai bentsotienyyli; fe-• nyyli, naftyyli, furyyli, tienyyli, pyridyyli, tiatsolyyli, :>t>: 30 bentsofuryyli tai bentsotienyyli, joka on substituoitu 1 -3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodosta-vat halogeeni, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi, amino, hydroksi, nitro, trifluorimetyyli ja mesyyli, ja sen farmaseuttisesti 116056 hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (II) „AXa„ k, jossa R, Ar ja X ovat edellä määriteltyjä, saatetaan rea-5 goimaan asylointiaineen kanssa reaktiolle inertissä liuot-timessa, tai yhdiste, jolla on kaava (III) uin H 10 jossa R, Ar ja X1 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan alkylointiaineen kanssa reaktiolle inertissä liuot-timessa.
2. Yhdiste, jolla on kaava (I): /' t-v ** ° :· o : ’·· kx 15 jossa *,,, R on hydroksi; *** ’ Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu 1 - 3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodos- • > !.: i 20 tavat halogeeni, Ci-4-alkyyli ja Ci-4-alkoksi; X on fenyyli tai heterosyklinen, monosyklinen tai bisyklinen hiilivetyryhmä, jossa on 4 - 10 hiiliatomia ja 1 _·> t - 3 heteroatomia renkaassa; fenyyliryhmä tai heterosykli nen, monosyklinen tai bisyklinen hiilivetyryhmä, jossa on 4 25 - 10 hiiliatomia ja 1 - 3 heteroatomia renkaassa, jolloin ίΐ(>: ryhmä on substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on va littu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, Ci-4-alkyyli, 116056 Ci-4-alkoksi ja metoksikarbonyyli; mono-, di- tai trihalo-geenimetyyli; syaani; COR1, CH=NOR2, OR2, SR2, CH2CN, CH2OR2, CH2SR2, CH2S(0)R2, CH2S(0)2R2, CH2N(R2)R3, CH2NR2OH, CH2N(COR2)OH, CH2NR2COR3, CH2NR2S (O) 2R3 tai CH2OCOR2, jolloin 5 R1 on vety, hydroksi, amino, NHOH, NHOCH3, pyridyyliamino, NHN(CH3)2, Ci-4-alkoksi, bentsyylioksi, Ci-4-alkyyliamino, di-Ci-4-alkyyliamino, Ci-4-alkyyli tai Ci_4-alkyylitio; ja R2 ja R3 merkitsevät kumpikin erikseen vetyä, Ci-4-alkyyliä, Ci-4-alkoksia tai C7-u-fenyylialkyyliä; ja 10 X1 on fenyyli, naftyyli, furyyli, tienyyli, pyri- dyyli, tiatsolyyli, bentsofuryyli tai bentsotienyyli; fenyyli, naftyyli, furyyli, tienyyli, pyridyyli, tiatsolyyli, bentsofuryyli tai bentsotienyyli, joka on substituoitu 1 -3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodosta-15 vat halogeeni, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi, amino, hydroksi, nitro, trifluorimetyyli ja mesyyli, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R on hydroksi, Ar on fenyyli, joka 20 on mahdollisesti substituoitu 1-3 halogeeniatomilla ja X1 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 halo-:.· geeniatomilla.
'·' 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että Ar on fenyyli ja X1 on 3,4-dikloori-25 fenyyli. :’._t
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, t u n - n e t t u siitä, että X on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 halogeeniatomilla ja X1 on fenyyli, joka . . on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, joka ·" ’ 30 on halogeeni, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi tai metoksikarbonyy- li.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, t u n -n e t t u siitä, että X on mono-, di- tai trihalogeenime-*. tyyli, syaani, hydroksikarbonyyli, butyylioksikarbonyyli, *;;; 35 bentsyylioksikarbonyyli, karbamoyyli tai hydroksimetyyli. 116056
7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että X on furyyli, tienyyli, pyridyyli tai oksadiatsolyyli.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, t u n -5 n e t t u siitä, että se on N-karboksimetyyli-2-(3,4-dikloorifenyyli) -N-[2-(3-(S)-hydroksipyrrolidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]aset-amidi; 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-(2-hydroksietyyli)—N—[2 — 10 (3-(S)-hydroksipyrrolidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]aset- amidi; 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[(2-(3-(S)-hydroksipyrro-lidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-N-(2,2,2-trifluorietyy-li)asetamidi; 15 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-furfuryyli-N-[2-(3-(S)- hydroksipyrrolidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]asetamidi; 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1-(S)-fenyylietyyli]-N-(4-pyridyyli)metyyli-asetamidi; 20 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrro- lidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-N-(3-pyridyyli)metyyli-·,* asetamidi; ·' N-syaanimetyyli-2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3- : '·· (S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1- (S)-fenyylietyyli] aset- 2. amidi; 2-(3,4-dikloorifenyyli) -N- (2,2-difluorietyyli) -N-[2- (3- (S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] -asetamidi; . i-> N-2-syaanietyyli-2-(3,4-dikloorifenyyli) -N- [2-(3- 30 (S) -hydroksipyrrolidin-l-yyli) -1- (S) -fenyylietyyli] aset- ‘y’ amidi; • ’·. 2-( 3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S )-hydroksipyrro- ; ; lidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-N-metoksikarbonyylime- tyyliasetamidi; tai 116056 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-[2-(3-(S)-hydroksipyrro-lidin-l-yyli)-1-(S)-fenyylietyyli]-N-(1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyyliasetamidi.
9. Yhdiste, jolla on kaava «n 5 j ossa R on hydroksi; Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu 1 -3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodos-10 tavat halogeeni, Ci-4-alkyyli ja Ci-4-alkoksi; X on fenyyli tai heterosyklinen, monosyklinen tai bisyklinen hiilivetyryhmä, jossa on 4 - 10 hiiliatomia ja 1 - 3 heteroatomia renkaassa; fenyyliryhmä tai heterosykli- I nen, monosyklinen tai bisyklinen hiilivetyryhmä, jossa on 4 15 - 10 hiiliatomia ja 1 - 3 heteroatomia renkaassa, jolloin ryhmä on substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi ja metoksikarbonyyli; mono-, di- tai trihalo-geenimetyyli; syaani; COR1, CH=NOR2, OR2, SR2, CH2CN, CH2OR2,
20 CH2SR2, CH2S(0)R2, CH2S(0)2R2, CH2N(R2)R3, CH2NR2OH, • '·· CH2N (COR2) OH, CH2NR2COR3, CH2NR2S (0)2R3 tai CH2OCOR2, jolloin • ' R1 on vety, hydroksi, amino, NHOH, NHOCH3, pyridyyliamino, ·*·.. NHN(CH3)2, Ci-4-alkoksi, bentsyylioksi, Ci-4-alkyyliamino, ;'j·; di-Ci-4-alkyyliamino, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkyylitio; ja R2 25 ja R3 merkitsevät kumpikin erikseen vetyä, Ci-4-alkyyliä, : ,·, Ci-4-alkoksia tai Cv-n-fenyylialkyyliä . 1*1
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, t u n - • > n e t t u siitä, että R on hydroksi ja Ar on fenyyli.
« » • 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen yhdiste, f I I : : 30 tunnettu siitä, että X on fenyyli, metoksikarbonyy- lifenyyli, mono-, di- tai trihalogeenimetyyli; syaani; hyd-roksikarbonyyli, butyylioksikarbonyyli, bentsyylioksikarbo- * · 116056 nyyli, karbamoyyli, hydroksimetyyli, furyyli, tienyyli, py-ridyyli tai oksadiatsolyyli.
12. Farmaseuttinen koostumus, joka on käyttökelpoinen analgeettisena, anti-inflammatorisena, diureettisena 5 tai neuroprotektiivisena aineena, tunnettu siitä, että se sisältää patenttivaatimuksen 2 mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti inerttiä kantajaa. » » · » 1 1 · t * · · 116056
FI970746A 1994-08-24 1997-02-21 N-(2-pyrrolidinyyli-1)-1-fenyylietyyli)asetamideja kappareseptoriantagonisteina FI116056B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9401399 1994-08-24
PCT/JP1994/001399 WO1996006078A1 (en) 1994-08-24 1994-08-24 N-(2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenylethyl)acetamides as kappa receptor antagonists
IB9500374 1995-05-18
PCT/IB1995/000374 WO1996006077A1 (en) 1994-08-24 1995-05-18 N-[2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenylethyl]acetamides as kappa receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI970746A FI970746A (fi) 1997-02-21
FI970746A0 FI970746A0 (fi) 1997-02-21
FI116056B true FI116056B (fi) 2005-09-15

Family

ID=14098616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI970746A FI116056B (fi) 1994-08-24 1997-02-21 N-(2-pyrrolidinyyli-1)-1-fenyylietyyli)asetamideja kappareseptoriantagonisteina

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5837720A (fi)
EP (1) EP0777649B1 (fi)
JP (1) JP2935899B2 (fi)
AT (1) ATE182138T1 (fi)
AU (1) AU2350695A (fi)
BR (1) BR9503775A (fi)
CA (1) CA2196885C (fi)
CO (1) CO4410322A1 (fi)
DE (1) DE69510802T2 (fi)
DK (1) DK0777649T3 (fi)
ES (1) ES2133767T3 (fi)
FI (1) FI116056B (fi)
GR (1) GR3031133T3 (fi)
IL (1) IL114969A0 (fi)
MX (1) MX9701367A (fi)
TR (1) TR199501055A2 (fi)
WO (2) WO1996006078A1 (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
WO1998049141A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Warner-Lambert Company Kappa opioid agonists
US5760023A (en) * 1997-07-14 1998-06-02 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
CA2288828A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
US6284769B1 (en) 1999-12-03 2001-09-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nonpeptide kappa opioid receptor antagonists
CA2907921C (en) * 2013-03-22 2021-09-07 Ayumi Pharmaceutical Corporation Inhibition of il-2 production
WO2014210436A2 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Nektar Therapeutics Kappa opioid agonists and uses thereof
EP3097093A1 (en) * 2014-01-24 2016-11-30 Cadila Healthcare Limited Novel heterobicyclic compounds as kappa opioid agonists
AU2016258192B2 (en) 2015-05-06 2021-07-29 Leidos Biomedical Research, Inc. K-Ras modulators
WO2018195439A2 (en) 2017-04-20 2018-10-25 The Regents Of The University Of California K-ras modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
DE4215213A1 (de) * 1992-05-09 1993-11-11 Merck Patent Gmbh Arylacetamide

Also Published As

Publication number Publication date
DE69510802D1 (de) 1999-08-19
ATE182138T1 (de) 1999-07-15
JPH09510731A (ja) 1997-10-28
GR3031133T3 (en) 1999-12-31
US5837720A (en) 1998-11-17
WO1996006077A1 (en) 1996-02-29
FI970746A (fi) 1997-02-21
CA2196885A1 (en) 1996-02-29
DK0777649T3 (da) 1999-11-29
MX9701367A (es) 1997-05-31
ES2133767T3 (es) 1999-09-16
CA2196885C (en) 2001-01-23
FI970746A0 (fi) 1997-02-21
DE69510802T2 (de) 1999-11-04
BR9503775A (pt) 1996-04-16
EP0777649B1 (en) 1999-07-14
AU2350695A (en) 1996-03-14
CO4410322A1 (es) 1997-01-09
IL114969A0 (en) 1995-12-08
EP0777649A1 (en) 1997-06-11
WO1996006078A1 (en) 1996-02-29
JP2935899B2 (ja) 1999-08-16
TR199501055A2 (tr) 1996-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86421C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-oler.
EP2486005B1 (en) Pyrrolidine gpr40 modulators
JP4700007B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピロリジン−２−イル）メチル］ベンズアミドおよびｎ−［（アゼパン−２−イル）フェニルメチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法および治療法における使用
FI116056B (fi) N-(2-pyrrolidinyyli-1)-1-fenyylietyyli)asetamideja kappareseptoriantagonisteina
EP2398769A1 (en) Novel ortho-aminoamides for the treatment of cancer
US5580987A (en) Process for preparing 1-aminoacetamidopyrroles
AU615984B2 (en) Azacyclic derivatives
Lepovitz et al. Design, synthesis, and evaluation of novel anti-trypanosomal compounds
US6201007B1 (en) Pyrrolidinyl and pyrrolinyl ethylamine compounds as kappa agonists
CA2172162C (en) Optically active imidazolidinone derivative and process for producing the same
AU743199B2 (en) Neurotrophic difluoroamide agents
CA3214112A1 (en) Aryl heterocyclic compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers
CZ92199A3 (cs) Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 116056

Country of ref document: FI

MA Patent expired