FI86421C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-oler. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-oler. Download PDF

Info

Publication number
FI86421C
FI86421C FI854156A FI854156A FI86421C FI 86421 C FI86421 C FI 86421C FI 854156 A FI854156 A FI 854156A FI 854156 A FI854156 A FI 854156A FI 86421 C FI86421 C FI 86421C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
solid
give
formula
solution
added
Prior art date
Application number
FI854156A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI86421B (fi
FI854156A0 (fi
FI854156L (fi
Inventor
Gregory M Shutske
Frank A Pierrat
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/664,731 external-priority patent/US4631286A/en
Priority claimed from US06/781,155 external-priority patent/US4695573A/en
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of FI854156A0 publication Critical patent/FI854156A0/fi
Publication of FI854156L publication Critical patent/FI854156L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86421B publication Critical patent/FI86421B/fi
Publication of FI86421C publication Critical patent/FI86421C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

1 86421
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-amino- 1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo- additiosuolojen valmistamiseksi, io Rl 10 15 jossa X on vety, Cl, F tai CF3 6-asemassa,
Rx on vety, fenyylimetyyli tai fenyylietyyli, joissa fe-nyyli on substituoimaton tai substituoitu 2-, 3- tai 4-asemassa Cl:11a, F:11a tai CF3:lla. Kaavan (I) mukaisilla 20 yhdisteillä on muistia parantavia ominaisuuksia.
Tämä keksintö koskee myös yhdisteitä, joilla on seuraava kaava: ! ” -<xj6
i.f: I
. . u 1 jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita syntetisoitaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä.
Patenttiselityksessä ja patenttivaatimuksissa an-...* nettu kemiallinen kaava tai nimi sisältää kaikki stereo- ”·" 35 isomeerit ja optiset isomeerit, milloin sellaisia on ole- 2 86421 massa, kuten myös sen farmaseuttisesti hyväksyttävät hap-poadditiosuolat.
Läheisintä tekniikan tasoa edustavat julkaisut Journal of Medicinal Chemistry, voi. 9, (1966), s. 483 - 5 488 ja voi. 18, (1975), s. 1056-61. Edellisestä julkaisus ta tunnetaan akridiinijohdannaisia, joilla on pseudokoli-nesteraasia inhiboivia ominaisuuksia, ja jälkimmäisestä tunnetaan 9-aminoakridiinijohdannaisia, joilla on asetyy-likolinesteraasia inhiboiva vaikutus.
10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksin nön mukaisesti siten, että a) syklisoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste -
H
20 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, metallihalogenidin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I *) mukainen yhdiste: Γ2 0 25 x-—h N Ί / d') b) annetaan kaavan (I') mukaisen yhdisteen, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, reagoida kaavan RjW mukai- 30 sen yhdisteen kanssa, jossa Rx merkitsee samaa kuin edel-lä, paitsi vetyä, ja W on Cl, Br, I tai radikaali 0S03CH3, jolloin muodostuu kaavan (I") mukainen yhdiste: 35 3 86421 H R·,
i^yVS
5 X —(I,,) jossa Rj merkitsee samaa kuin edellä, paitsi vetyä, c) annetaan kaavan (I') tai (I") mukaisen yhdis-10 teen reagoida metallihydridin kanssa, minkä jälkeen tuote hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, ja d) haluttaessa näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan tunnetuilla menetelmillä farmaseutti- 15 sesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloikseen.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen reagoida 1,3-syklo-heksadionin kanssa. Tyypillisesti kyseinen reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, 20 dietyylieetterissä, dietyleeniglykolidimetyylieetterissä, dioksaanissa, bentseenissä tai tolueenissa lämpötilassa noin 30-120 °C.
::: 25 x-oc+ °0 —* <xj6
• · H
um di ) 30 Vaihe a)
Kaavan (I') mukaiset yhdisteet valmistetaan sykli-soimalla yhdiste (II) metallihalogenidin, kuten kupariklo-ridin, kuparibromidin tai kuparijodidin toimiessa katalyyttinä. Tyypillisesti kyseinen syklisointi suoritetaan 35 sopivassa liuottimessa, kuten haihtuvissa liuottimissa, 4 86421 kuten tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä ja diok-saanissa ja katalyytin ja emäksisen epäorgaanisen suolan kuten kaliumkarbonaatin, kaliumbikarbonaatin, natriumkarbonaatin, natriumbikarbonaatin tai vastaavan läsnäollessa 5 lämpötilassa noin 30-100 °C.
NH, 0
> ti JK
an —- 10 (1 ’] 5 . i *
Vaihe b)
Kaavan (I") mukaiset yhdisteet (joissa Rx ei ole 15 vety) valmistetaan antamalla yhdisteen (I') reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava RXW, jossa W on Cl, Br, I tai OSO3CH3 (mesyloksi). Tyypillisesti kyseinen reaktio suoritetaan kaksifaasisysteemissä, jossa on sopiva orgaaninen liuotin kuten dikloorimetaani, kloroformi, bentsee-20 ni, tolueeni tai vastaava, ja vahvasti alkalinen vesifaasi kuten 50-% NaOH:n vesiliuos tai vastaava, ja lähtöaineet ja faasinsiirtokatalyytti kuten tetrabutyyliammoniumvety-. .·. sulfaatti lämpötilassa noin 0-50 °C.
; 25 ..... H R, ^N' 1 o ·· d') + riW -* (r”> 30 Vaihe c)
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla kaavan (I') tai (I") mukaisen yhdisteen reagoida sopivan metallihydridin, kuten LiAlH4:n kanssa sopivassa haihtuvassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dietyy-35 lieetterissä ja niiden seoksissa lämpötilassa noin -20 - +20 °C ja sen jälkeen hydrolysoimalla tuote.
5 86421 "'K'"» O yx + “*“4 —» 5 (I") ' (I)
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa erilaisia muistin toimintahäiriöitä, joille 10 on tunnusomaista heikentynyt kolinerginen toiminta kuten Alzheimerin tauti.
Tämä vaikutus johtuu näiden yhdisteiden kyvystä estää entsyymikolinesteraasia ja samalla kasvattaa asetyyli-koliinipitoisuuksia aivossa.
15 Lisäksi joukolla kaavan (I) mukaisia yhdisteitä on depressiota vähentävää vaikutusta, josta on erityistä hyötyä potilaille, jotka kärsivät Alzheimerin taudista. Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat vähemmän myrkyllisiä ja niillä on laajempi terapeuttinen käyttöalue kuin 20 tähän asti tunnetuilla yhdisteillä kuten takriinilla ja fysostigmiinillä, ja siksi ne ovat paremmin hoitoon soveltuvia.
Kolinesteraasin estämisen määritys
Asetyylikolinesteraasin estokykyä tutkittiin foto-____: 25 metrisellä menetelmällä, Ellman et ai., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).
Estävä yhdiste Kolinesteraasi IC50( raoolinen) 30 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiini- 1-oli 2,3xl0'5 9-fenetyyliamino-l,2,3,4-tetrahydro- akridin-l-oli 2,4xl0'4 9-(2-fluoribentsyyli)amino-l,2,3,4-35 tetrahydroakridin-l-oli, maleaatti 2,lxl0'4 6 36421 9-(4-fluoribentsyyli)amino-1,2,3,4- tetrahydroakridin-l-oli Ι,ΙχΙΟ'4 1,2,3,4-tetrahydro-9-(4-trifluorimetyyli-bentsyyli)aminoakridin-l-oli 5,5xl0'4 5 1,2,3,4-tetrahydro-9-(2-trifluori- metyylibentsyyli)aminoakridin-l-oli 9,2xl0‘4 9-(2-klooribentsyyli)amino-1,2,3,4- tetrahydroakridin-l-oli l,3xl0‘4
Tunnetut yhdisteet: 10 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiini (takriini) 5,7xl0'6
Fysostigmiini 9,2xl0~8 Tätä käyttökelpoisuutta valaistaan edelleen näiden yhdisteiden kyvyllä parantaa kolinergista muistin toimin- 15 tahäiriötä pimeän muistamisen määrityksellä (Dark Avoidan ce Assay), jossa ne ovat yleensä aktiivisia laajemmalla annosalueella kuin tähän asti tunnetut yhdisteet, mikä on ilmeinen etu hoidossa.
Pimeän muistamisen määritys: 20 Tässä kokeessa testataan hiiriä niiden kyvystä muistaa epämiellyttäviä ärsykkeitä 24 tunnin aikana. Hiiri pannaan kammioon, jossa on pimeäosa; voimakas hehkuva valo ajaa hiiren pimeään osaan, jossa annetaan sähköshokki lattian metallilevyjen kautta. Eläin poistetaan koelait-- 25 teistosta ja testataan uudelleen 24 tunnin kuluttua niiden kyvyn suhteen muistaa sähköshokki.
Kun eläimelle annetaan skolopamiinia, joka on anti-kolinerginen aine, jonka tiedetään huonontavan muistia, ennenkuin eläimet pannaan ensimmäistä kertaa koekammioon, 30 menee eläin pian uudelleen pimeään osaan, kun se 24 tunnin kuluttua uudelleen pannaan koekammioon. Tämä skopol-amiinin vaikutus on estetty aktiivisella koeyhdisteellä, jonka jälkeen kuluu pitempi aika ennenkuin hiiri menee . . uudelleen pimeään osastoon.
35 7 86421
Tulokset aktiivisille yhdisteille on esitetty prosentuaalisena eläinten määränä, joilla skopolamiinin vaikutus on estynyt ja joka on osoitettu pitemmällä ajanjaksolla, joka kuluu hiiren koekammioon uudelleen sijoitta-5 misen jälkeen siihen, että hiiri menee uudelleen pimeään osastoon.
Yhdiste Annos (mg/kg Eläinten pro- kehonpainoa senttimäärä kohti) suurempi kuin 10 _________skopolamiini 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro- akridin-l-oli 0,63 33 9-bentsyyliamino-l,2,3,4-tetra- hydroakridin-l-oli 1,25 27 15 9-(2-fluoribentsyyli)amino- 1.2.3.4- tetrahydroakridin- 1-oli, maleaatti 2,5 27 9-(4-fluoribentsyyli)amino- 1.2.3.4- tetrahydroakridin- 20 1-oli 1,25 33 1.2.3.4- tetrahydro-9-(4-tri- fluorimetyylibentsyyli)-amino- akridin-l-oli 0,16 22 1.2.3.4- tetrahydro-9-(2-tri- | 25 f luorimetyylibentsyyli )aminoakri- ..... din-l-oli 0,16 38 9-(2-klooribentsyyli)amino-l,2,3,4- tetrahydroakridin-1-oli 0,31 27 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-30 6-trifluorimetyyliakridin- . . 1-oli 0,63 71 β 86421
Tunnetut yhdisteet:
Takriini 0,63 33
Pilokarpiini 5,0 13 Tässä yhteydessä on huomattava, että Alzheimerin 5 taudin hoitoon käytettävien kemiallisten yhdisteiden terapeuttisen aktiivisuuden arvionnissa on tärkeää ottaa huomioon asetyylikoliiniesteraasin inhibointitestin (AChl) lisäksi (joka on in vitro - testi) myös in vivo -testi, nimittäin yhdisteiden vaikutus skopolamiinilla aiheutet-10 tuihin toimintahäiriöihin pimeän muistamisen määrityksessä (skopolamiinidementian SD-testi). Molemmat testit on huomioitava sen vuoksi, että in vitro - testissä havaitaan usein korkea aktiivisuus, mutta kun sama yhdiste testataan in vivo, se menettää aktiivisuutensa muista tekijöistä, 15 esim. farmakokineettisistä tekijöistä johtuen. Seuraavasta taulukosta havaitaan, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia sekä in vitro AChE-inhibiittoreina että in vivo kumoten skopolamiinidementiavaikutuksen laajalla an-nosaluella ja lisäksi niillä on alhainen akuutti toksisuus 20 THAthan verrattuna.
g 86421
Yh- Akuutti Asetyylikolii- Vaikutus skopolamiinilla ai- diste toksi- niesteraasin heutettuihin muistin häiriöi- suus: inhibitio: hin: % > cutoff, (mg/kg se) LD50' IC50' μΜ _mg/kg ip_0,16 0,31 0,63 1,25 2,5 5,0 la <80>40 4,0 (3,14-5,02) 14 20 33 20 31 33
Ib <80>40 1,77 (1,35-2,33) 40 26 71 33 21 33 le ·~ 40 0,292 (0,207-0,410) 73 29 20 20 33 40
Id >80 3,39 (2,51-4,59) 7 20 0 23 00 le <60>50 32,2 (10,4-99,5) 27 50 20 13 21 36 lf >80 10,3 (7,8-13,5) 0 27 7 27 13 7 lg <80>40 41,3 (31,5-54,1) 7 14 33 7 20 7 lh <80>40 13,1 (2,4-72,9) 33 23 7 0 14 21 li <80>40 16,7 (7,9-35,0) 7 20 25 27 33 6 lj r-> 80 13,3 (9,8-18,0) 38 23 13 20 13 33 lk >80 18,1 (14,3-23,0) 22 8 7 15 0 20 11 >80 1,30 (1,00-1,69) 0 13 7 7 70 lm >80 20,1 (15,5-26,1) 0 20 7 0 0 13 THA <20>10 0,319 (0,245-0,416) 77 33 14 31 33 10 86421
Tutkittujen yhdisteiden rakenne:
RNH OH
xt€C0
D
Yhdiste_X____________
la H H
Ib 6~CF3 H
10 le 6-F H
id H (CH2)2C6H5 ie H CH2C6H5 lf H CH2(2-C1C6H4) lg H CH2(2-FC6H4 15 lh H CH2(3-FC6H4) li H CH2(4-FC6H4 lj H CH2(2-CF3C6H4) lk H CH2(4-CF3C6H4) 11 6-C1 CH2C6H5) 20 lm 6-F CH2(2-CF3C6H4) 11 86421
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella potilaalle millä tahansa erilaisilla menetelmillä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta steriilinä liuoksena tai 5 suspensiona ja joissakin tapauksissa laskimonsisäisesti steriileinä liuoksina. Vapaana emäksenä olevat lopputuotteet, jotka ovat sellaisenaan tehokkaita, voidaan valmistaa ja annostella niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa stabiilisuuden, kiteyttämi-10 sen mukavuuden, suurentuneen liukoisuuden jne. takia.
Farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistukseen soveltuvia happoja ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihappo kuten myös orgaaniset hapot, kuten 15 viini-, sitruuna-, etikka -, meripihka-, maleiini-, fumaa-ri- ja oksaalihapot.
Yhdisteet voidaan annostella suun kautta esim. in-ertin laimentimen tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa tai ne voidaan sulkea gelatiiniin kapseleiksi tai ne voi-20 daan puristaa tableteiksi. Suun kautta tapahtuvaan annostelua varten yhdisteet voidaan sekoittaa lisäaineiden kanssa ja käyttää tabletteina, lääkenappeina, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, suulakkoina, purukumeina ja vastaavina. Näiden valmisteiden tulisi sisäl-. 25 tää vähintään 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrää voidaan vaihdella kyseisen muodon mukaisesti ja se voi olla 4-70 % yksikön painosta. Edulliset koostumukset ja : valmisteet valmistetaan siten, että suun kautta annettava annosyksikkö sisältää 1,0-300 mg aktiivista yhdistettä.
30 Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja vastaa- ; vat voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia, ha-: V joittavaa ainetta kuten algiinihappoa, primogeeliä, mais- : : 35 sitärkkelystä tai vastaavaa; voiteluainetta, kuten magne- i2 86421 siumstearaattia tai sterotexia; liukastinta, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutinta kuten sukroosia tai sak-kariinia tai makuaineita kuten piparminttua, metyylisali-sylaattia tai appelsiinimakuainetta. Kun annosyksikkö on 5 kapseli, se voi sisältää edellä esitettyjen ainetyyppien lisäksi nestemäistä kantajaa, kuten rasvaöljyä. Muut an-nostelumuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikön fysikaalista muotoa esimerkiksi päällystiminä. Siten tabletit tai pillerit voidaan 10 päällystää sokerilla, sellakalla tai muulla päällystimel-lä. Siirappi voi sisältää aktiivisten aineiden lisäksi sukroosia makeuttimena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita, värejä tai makuaineita. Näiden erilaisten farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa käytettävien ainei-15 den tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttömiä käytettävinä määrinä.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista terapeuttista annostelua varten voidaan aktiiviset aineet sekoittaa liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää 20 vähintään 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella 0,5-30 % alueella koostumuksen painosta. Edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että ruansulatuskanavan ulkopuolisesta annettava annosyksikkö sisältää 0,5-100 mg aktiivista yhdistettä.
: 25 Liuoksiin tai suspensioihin voivat sisältyä myös seuraavat aineosat; steriili laimennin, kuten vesi injektiota varten, tarkistusliuos, tiettyjä öljyä, polyetylee-niglykoleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia, bakteereita vastustavia aineita 30 kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeenejä; antiok-sidantteja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiit-tia; kelatoivia aineita kuten etyleenidiamiinitetraetikka-happoa; puskureita kuten asetaatteja sitraatteja tai fosfaatteja ja toonisuuden säätöainetta kuten natriumkloridia ' 35 tai dekstroosia. Ruansulatuskanavan ulkopuolisesta annos- i3 86421 teltava valmiste voidaan sulkea kertakäyttöiseen säiliöön tai useampaan annoslääkepulloon, jotka valmistettu lasista tai muovista.
Seuraavat esimerkit on esitetty keksinnön selven-5 tämiseksi ja niitä ei ole tarkoitettu tässä esitettyä keksintöä rajoittaviksi. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 (välituote) 2-(3-oksosykloheksen-l-yyli)aminobentsonitriili 10 1,5 litraan tetrahydrofuraania lisättiin 98,32 g antranilonitriiliä. Seos tehtiin happameksi (lakmus) käyttämällä konsentroitua HCl:a ja mekaanisesti sekoittaen kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan. Refluksoituvaan liuokseen lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 93,3 g 15 (1 ekv.) 1,3-sykloheksadionia 700 mlrssa tetrahydrofuraa nia. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, kuumennettiin reaktioseosta palautumisjäähdyttimen alla vielä 0,5 tuntia, sen jälkeen jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 161 g (91 %) tuotetta HCl:n suolana, sp 206 °C. Osa 20 tuotteesta pestiin ensin 10 % Na2C03:lla (siis sen muutami-seksi vapaaksi emäkseksi) ja sitten uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani/heksaanista, jolloin saatiin jauhe, sp 210 °C.
·.: f Analyysi yhdisteelle C13H12N20: ·:··: 25 Laskettu: C 73,57, H 5,70, N 13,20 % Löydetty: C 73,44, H 5,79, N 13,20 %
Esimerkki 2 (välituote) 4-kloori-2-(3-oksoklooriheksen-l-yyli)aminobentso- nitriilihydrokloridi . - 30 75 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 5,00 g 2- amino-4-kloori-bentsonitriiliä. Mekaanisesti sekoitettuun liuokseen kuplitettiin HCl-kaasua kunnes muodostui paksuhko seos. Kaasun virtaus lopetettiin ja seos kuumennet-: tiin refluksoitumislämpötilaan. Refluksoituvaan seokseen . 35 lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana liuos, jossa oli i4 8 6 421 3,67 g (1,1 ekv.) 1,3-sykloheksadionia 75 ml:ssa tetra-hydrofuraania. Refluksoitumista jatkettiin 0,5 tuntia, jona aikana reaktio tapahtui loppuun. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja kiinteä suodatusjäte pestiin tetrahyd-5 rofuraanilla, jolloin saatiin 8,87 g (96 %) kiinteää ainetta, sp 229 °C (hajosi).
Analyysi yhdisteelle C^HnClNjO^HCl:
Laskettu: C 55,13, H 4,27, N 9,89 % Löydetty: C 55,35, H 4,55, N 9,74 % 10 Esimerkki 3 (välituote) 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-oni 2-litraan tetrahydrofuraania lisättiin 219,3 g 2-(3-oksosykloheksen-1-yy1i)aminobentsoni tri ilivetyklori-dia, 250 g (2 ekv.) jauhettua K2C03 ja 3 g CuCl katalyyt-15 tiä. Mekaanisesti sekoitettua seosta refluksoitiin 5 tuntia ja sitten suodatettiin kuumana epäorgaanisten suolojen poistamiseksi. Suodos haihdutettiin jäännökseksi ja jäännös uudelleenkiteytettiin kahdesti isopropanolista, jolloin saatiin 77,4 g (41 %) jauhetta, sp 236-238 °C.
20 Analyysi yhdisteelle C13H12N20:
Laskettu: C 75,57, H 5,70, N 13,20 % Löydetty: C 73,37, H 5,83, N 13,20 % • Esimerkki 4 (välituote) 9-bentsyyliamino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-oni 25 Kaksifaasiliuokseen, jossa oli 150 ml dikloorime- taania ja 100 ml 50 %:sta NaOH, lisättiin 4,00 g 9-amino- 3,4-dihydroakridin-l(2H)-onia ja 0,96 g tetrabutyyliam-moniumvetysulfaattia. Seosta sekoitettiin mekaanisesti 0,5 tuntia ja sitten lisättiin yhtenä annoksena 2,47 ml (1,1 30 ekv.) bentsyylibromidia. Sekoitettiin 4 tuntia voimakkaas--·- ti, jonka jälkeen reaktio vaikutti täydelliseltä ohutker- roskromatografia-analyysin perusteella. Reaktioseos kaadettiin vesi/jää-seokseen ja dikloorimetaanikerros erotet-tiin, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kiinteäksi ai-____ 35 neeksi. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin kolme kertaa is 86421 dikloorimetaani/heksaanista, jolloin saatiin 2,35 g (41 %) tuotetta, sp 162-163 °C.
Analyysi yhdisteelle C20HieN20:
Laskettu: C 79,44, H 6,00, N 9,25 % 5 Löydetty: C 79,43, H 6,11, N 9,31 %
Esimerkki 5 (lopputuote) 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oli 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin 5,00 g 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onia. Mekaanises-10 ti sekoitettu suspensio jäähdytettiin -5 °C:seen ja lisättiin tipoittain 21,4 ml (1,0 ekv.) 1,1M LiAlH4:n eetteri-liuosta. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, sekoitettiin reaktioseosta vielä 2 tuntia, jonka jälkeen reaktio vaikutti täydelliseltä ohutkerroskromatografia-analyysin pe-15 rusteella. LiAlH4 neutraloitiin 2 ml:11a kyllästettyä NH4C1 ja suolat liuotettiin 30 % kaliumhydroksidilla. Liukenematon tuote suodatettiin ja huuhdottiin vedellä. Tämän jälkeen saostuma liuotettiin 3N HCl:oon ja jäljelle jäävät liukenemattomat suolat suodatettiin. Happoliuos pestiin 20 EtOAc:lla ja tehtiin emäksiseksi (pH 9) 10 % NaOH:lla.
Saostunut tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Kuivattiin 80 °C:ssa vakuumissa yön yli, jonka jälkeen saatiin ·· ' 4,15 g (82 %) jauhetta, sp 245 °C.
: : : Analyysi yhdisteelle C13h14n20: 25 Laskettu: C 72,87, H 6,58, N 13,07 % Löydetty: C 72,57, H 6,71, N 13,00 %
Esimerkki 6 (lopputuote) 9-bentsyyliamino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oli 75 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania liuotettiin : 30 3,81 g 9-bentsyyliamino-3,4-dihydroakridin-l( 2H )-onia me kaanisesti sekoittaen. Liuos jäähdytettiin jäässä typpi-ilmakehässä ja lisättiin tipoittain 5,9 ml (0,5 ekv.) 1,1M LiAlH4:n eetteriliuosta. Puolen tunnin kuluttua reaktio oli : täydellinen ohutkerroskromatografia-analyysin perusteel- ____: 35 la. Ylimääräinen hydridi neutraloitiin 0,5 ml:11a kylläs- ie 86421 tettyä NH4C1 liuosta ja epäorgaaniset suolat uutettiin 30 % kaliumhydroksidiin. Tetrahydrofuraaniliuos dekantoi-tiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka uudel-leenkiteytettiin 1:10 dikloorimetaani/EtOAc:sta, jolloin 5 saatiin 2,89 g (75 %) kiinteää ainetta, sp 159 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H20N20:
Laskettu: C 78,92, H 6,62, N 9,20 % Löydetty: C 78,77, H 6,88, N 9,20 %
Esimerkki 7 (välituote) 10 3,4-dihydro-9-(2-fluoribentsyyliamino)akridin- 1(2H)oni
Seokseen, jossa oli 150 ml dikloorimetaania ja 100 ml NaOH, yhdistettiin 5,00 g 9-amino-3,4-dihydroakri-din-l(2H)-onia, 3 ml (1 ekv.) 2-fluoribentsyylikloridia ja 15 1,20 g (0,15 ekv.) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia.
Kaksifaasiseosta sekoitettiin mekaanisesti yön yli ja lisättiin jälleen 3 ml 2-fluoribentsyylikloridia. Sekoitettiin 4 tuntia, jonka jälkeen reaktio oli täydellinen ohut-kerroskromatografiän perusteella. Reaktioseos ositettiin 20 veden ja dikloorimetaanin kesken ja dikloorimetaanikerros erotettiin, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine puhdistettiin kromatografialla silikageelillä (EtOAc) ja saatava tuote uudelleenkiteytettiin 1:4 EtOAc/tolueenista, jolloin saa-”‘·· 25 tiin 4,09 g (54 %) kiinteää ainetta, sp 163,5-164 °C. Analyysi yhdisteelle C20H17FN2O:
Laskettu: C 74,98, H 5,35, N 8,74 % Löydetty: C 74,80, H 5,42, N 8,76 %.
Esimerkki 8 (välituote) . . 30 3,4-dihydro-9-(fenetyyliamino)akridin-1(2H)-oni
Seokseen, jossa oli 300 ml dikloorimetaania ja 200 ml 50 % NaOH yhdistettiin 10,00 g 9-amino-3,4-dihydro-akridin-l(2H)-onia, 28 ml (6 ekv.) 2-fenetyylibromidia ja 3 g (0,2 ekv.) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattikatalyyt-. 35 tiä. Seosta sekoitettiin mekaanisesti 4 päivää, jona aika- li i7 86 421 na lisättiin 28 ml 2-fenetyylibromidia 12 tunnin välein. Neljän päivän kuluttua kerrokset erotettiin ja dikloorime-taanikerros haihdutettiin öljyksi, joka uutettiin 3N HCl:oon ja pestiin EtOAc:lla. Tämän jälkeen suolahappo-5 liuos tehtiin emäksiseksi 10 % NaOH:lla. Saatu saostuma uutettiin dikloorimetaaniin ja dikloorimetaanikerros haihdutettiin öljyksi, joka sisälsi pääasiassa lähtöainetta ja lopputuotetta. Puhdistusmenetelmänä oli kromatografia si-likageelillä liuottimen ollessa 20 % EtOAc/dikloorimetaa-10 ni. Näin saatu tuote uudelleenkiteytettiin dikloorimetaa-ni/heksaanista, jolloin saatiin 2,52 g (17 %) kiinteää ainetta, sp 129-132 °C.
Analyysi yhdisteelle C21H20N20:
Laskettu: C 79,72, H 6,37, N 8,85 % 15 Löydetty: C 79,78, H 6,39, N 8,98 %
Esimerkki 9 (lopputuote) 9-(2-fluoribentsyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydroakri-din-l-oli maleaatti 250 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania liuotettiin 20 4,89 g 3,4-dihydro-9-(2-fluoribentsyyliaminoJakridin- 1(2HJonia. Mekaanisesti sekoitettu liuos jäähdytettiin 0 °C:seen typpi-ilmakehässä ja lisättiin 14 ml (1 ekv. ) 1,1M LiAlH4 Et20:ssa 0,5 tunnin aikana. Lisäämisen jälkeen reaktio oli täydellinen ohutkerroskromatografiän perus-' 25 teella ja siksi se sammutettiin lisäämällä 2 ml kyllästettyä NH4Cl-liuosta. Epäorgaaniset aineet suodatettiin pois ja tetrahydrofuraaniliuos haihdutettiin, jolloin saatiin tuote. Tuote uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani heksaa-nista, jolloin saatiin 3,85 g (78 %) kiinteää ainetta, .30 sp 140-142 °C. Tuotteen edelleen puhdistamista varten tuote muutettiin maleaattisuolaksi yhdistämällä se 1,1 ekv. kanssa maleiinihappoa, joka oli liuotettu isopropanoliin. Saatava saostuma uudelleenkiteytettiin 1:4 MeOH/EtOAc:sta, jolloin saatiin 3,75 g kiinteää ainetta, sp 151-152 °C.
35 Analyysi yhdisteelle C20H19FN20 *C4H404 : ie 86421
Laskettu: C 65,74, H 5,29, N 6,39 % Löydetty: C 66,05, H 5,48, N 6,42 %
Esimerkki 10 (lopputuote) 9-fenetyyliamino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oli 5 maleaatti 75 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania liuotettiin 2,45 g 9-fenetyyliamino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onia. Liuos jäähdytettiin jäässä ja lisättiin tipoittain 7,0 ml (1 ekv.) 1,IM LiAlH4 Et20:ssa. Puolen tunnin kuluttua reak-10 tio oli täydellinen. Se neutraloitiin 0,5 mlrlla kyllästettyä NH4C1 liuosta ja syntyvät epäorgaaniset suolat suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi ja maleaattisuola muodostettiin lisäämällä isopropanolissa olevaan tuotteen suspensioon 1,1 ekv. maleiinihappoa iso-15 propanolissa. Alussa syntyi liuos, mutta suola saostui 0,5 tunnin aikana huoneenlämpötilassa. Suola suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin 5:1 EtOAc/MeOH:sta ja kuivattiin 80 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 1,14 g (32 %) kiinteää ainetta, sp 169 °C.
20 Analyysi yhdisteelle C21H22N20*C4H404:
Laskettu: C 69,11, H 6,03, N 6,45 % Löydetty: C 69,03, H 6,09, N 6,37 %
Esimerkki 11 (välituote) 9-amino-6-kloori-3,4-dihydroakridin-1(2H)-oni 25 200 ml:aan tetrahydrofuraania lisättiin 5,00 g 4-kloori-2-(3-oksosykloheksen-l-yyli)aminobentsonitriili-vetykloridia, 4,88 g (2 ekv.) jauhettua vedetöntä K2C03 ja 0,36 g (0,1 ekv.) CuBr (CH3)2S katalyytiksi. Mekaanisesti sekoitettua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttimen 30 alla yön yli. Tämän jälkeen se haihdutettiin jäännökseksi ja uutettiin usealla annoksella MeOH:ta. MeOH-uute haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä ja sitten puhdistettu tuote uudelleenkiteytettiin Et0Ac:sta, ..." jolloin saatiin 2,07 g (47 %) kiinteää tuotetta, sp 285- 35 287 °C.
i9 86 421
Analyysi yhdisteelle C13HUC1N20:
Laskettu: C 63,27, H 4,49, N 11,35 % Löydetty: C 63,48, H 4,52, N 11,52 %
Esimerkki 12 (lopputuote) 5 9-amino-6-kloori-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oli maleaatti 60 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania suspendoitiin 2,79 g 9-amino-6-kloori-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onia. Mekaanisesti sekoitettu suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen 10 ja lisättiin 10,3 ml (1 ekv. ) 1,1M LiAlH4 eetterissä hitaasti 5 minuutin aikana. Seoksesta tuli liuos ja 0,5 tunnin kuluttua reaktio oli täydellinen ohutkerroskroma-tografia-analyysin perusteella. Reaktio sammutettiin 200 ml:11a 30 % kaliumhydrokloridiliuoksella, joka lisättiin 15 hitaasti. Kaksi kerrosta erotettiin ja tetrahydrofuraani-kerros haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine suspendoitiin veteen ja mahdollisimman pieni määrä 3N HC1 lisättiin liuottamaan sitä. Saatu vesiliuos pestiin EtOAc:lla ja tehtiin hieman emäksiseksi 10 %:lla NaOH:lla. 20 Saatu saostuma suodatettiin ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 2,76 g (98 %) kiinteää ainetta, sp 235-236 °C. Kiinteä aine suspendoitiin 25 ml:aan isopropanolia ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 1,35 g maleiinihappoa iso-propanolissa. Aluksi syntyi liuos, mutta puolen tunnin 25 sekoittamisen jälkeen suola saostui. Tämän jälkeen seos ____ edelleen jäähdytettiin jäässä ja suodatettiin, jolloin saatiin 3,70 g kiinteää ainetta. Tämä uudelleenkiteytet-tiin 1:1 EtOAc/MeOH:sta, kuivattiin vakuumissa 80 °C:ssa, jolloin saatiin 2,41 g (58 %) kiinteää ainetta, sp 190-30 191 °C (hajosi).
Analyysi yhdisteelle C13H13C1N20«C4H404 :
Laskettu: C 55,98, H 4,70, N 7,68 % X- Löydetty: C 55,95, H 4,68, N 7,88 % 20 86421
Esimerkki 13 (välituote) 9-amino-3,4-dihydro-6-fluoriakridin-1(2H)-oni
Suspensioon, jossa on N-(3-oksosykloheksen-l-yyli)- 2-amino-4-fluoribentsonitriiliä (29,8 g) 500 ml:ssa tetra-5 hydrofuraania, lisättiin jauhettu kaliumkarbonaatti (21,5 g) ja kuparikloridi (1,3 g). Tätä kuumennettiin palautus jäähdy ttimen alla 1,5 tuntia. Reaktioseos laimennettiin sitten 150 ml:11a dikloorimetaani/metanolia (1:1) ja tämä suodatettiin. Kuuma liuos lisättiin suoraan magne-10 siumsilikaattipylvääseen ja eluoitiin (etanoli/dikloorime- taani), jolloin saatiin 27,5 g jauhetta, sp 269-273 °C, hajosi. Osa tästä uudelleenkiteytettiin tetrahydrofuraa-nista, jolloin saatiin analyyttisesti puhtaita kiteitä, sp 266-269 °C.
15 Analyysi yhdisteelle C13HuFN20:
Laskettu: C 67,81, H 4,82, N 12,17 % Löydetty: C 67,93, H 5,16, N 13,21 %
Esimerkki 14 (välituote) 9-amino-3,4-dihydro-6-trifluorimetyyliakridin-1-20 (2H)-oni, maleaatti
Liuokseen, jossa on N-(3-oksosykloheksen-l-yyli)- 2-amino-4-trifluorimetyylibentsonitriiliä (27,2 g) 650 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin kaliumkarbonaattia (26,8 g) ja CuCl (1,9 g). Tätä kuumennettiin palautusjääh-; 25 dyttimen alla kaksi tuntia. Tähän lisättiin 150 ml etanolia, kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan ja suspensio suodatettiin kuumana. Suodos konsentroitiin kiinteäksi aineeksi.
3,7 g:n annos vapaata emästä uudelleenkiteytettiin 30 metanolista, jolloin saatiin 2,0 g kiinteää ainetta, sp . . 269-272 °C. Tämä otettiin talteen 100 ml:aan kuumaa isopro- • panolia ja 25 ml:aan dikloorimetaania ja liuos tehtiin happamaksi maleiinihapon isopropanoliliuoksella. Otettiin talteen syntynyt kiinteä aine, jolloin saatiin 2,5 g kiin-35 teää ainetta, sp 209-210 °C, hajosi.
ii 2i 86 421
Analyysi yhdisteelle :
Laskettu: C 54,55, H 3,82, N 7,07 % Löydetty: C 54,36, H 3,70, N 7,01 %
Esimerkki 15 (välituote) 5 9-bentsyyliamino-3,4-dihydro-6-fluoriakridin-l(2H)- oni, maleaatti
Suspensioon, jossa on 9,0 g 9-amino-3,4-dihydro-6-fluoriakridin-l(2H)-onia 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin jauhettua kaliumhydroksidia (6,1 g). Tämä sekoi-10 tettiin liuokseksi ja lisättiin bentsyylibromidia (8,4 g). Sekoitettiin 1,5 tuntia, jonka jälkeen lisättiin 200 ml vettä reaktiopulloon. Saostuma suodatettiin, huuhdeltiin vedellä, liuotettiin dikloorimetaaniin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Saatava kiinteä aine jau-15 hettiin etyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 8,8 g kiinteää ainetta, sp 140-150 °C.
3,25 g:n annos suspendoitiin isopropanoliin (80 ml) ja lisättiin 1,3 g maleiinihappoa. Suspensiota sekoitettiin 3 tuntia ja suodatettiin, jolloin saatiin 3,7 g kiin-20 teää ainetta, sp 185-186 °C. Tämä uudelleenkiteytettiin 150 ml:sta metanoli/isopropanolia (2:1), jolloin saatiin 2,05 g analyyttisesti puhdasta jauhetta, sp 190-191 °C. Analyysi yhdisteelle C20H17NF2O*C4H4O4:
Laskettu: C 66,05, H 4,85, N 6,42 % : 25 Löydetty: C 66,30, H 4,80, N 6,35 %
Esimerkki 16 (välituote) 9-bentsyyliamino-6-kloori-3,4-dihydroakridin-l (2H) -oni
Kaksifaasiliuokseen, jossa oli 150 ml tolueenia ja 30 100 ml 30 % kaliumhydroksidia, lisättiin 3,00 g 9-amino- 6-kloori-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onia ja 0,62 g tetrabu-... tyyliammoniumvetysulfaattia. Reaktiota sekoitettiin mekaa nisesti ja kuumennettiin reafluksoitumislämpötilaan (kp 90 °C) höyryhauteessa. Refluksoituvaan seokseen lisät-: : 35 tiin liuos, jossa oli 3,04 ml bentsyylibromidia 20 ml:ssa 22 86421 tolueenia, 0,5 tunnin aikana. Tunnin kuluessa reaktio oli täydellinen TLC:n perusteella. Tolueenikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset liuokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesium-5 sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin dikloorimetaa-ni/heksaanista, jolloin saatiin 1,63 g kiinteää ainetta, sp 141-143 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H17ClN2O: 10 Laskettu: C 71,32, H 5,09, N 8,32 % Löydetty: C 71,29, H 5,18, N 8,06 %
Esimerkki 17 (välituote) 9-bentsyyliamino-3,4-dihydro-6-trifluorimetyyli-akridin-1(2H)-oni 15 Suspensioon, jossa oli 7,0 g 9-amino-3,4-dihydro- 6-trifluorimetyyliakridin-l(2H)-onia 75 ml:ssa dimetyyli-sulfoksidia, lisättiin 6 g jauhettua kaliumhydroksidia. Tätä sekoitettiin 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tänä aikana lisättiin bentsyylibromidia (5,2 g). Tätä sekoitet-20 tiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa.
Reaktioon lisättiin sitten vettä. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (3X) ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumklo-ridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti).
. ' 25 Haluttu amiini puhdistettiin kromatografisesti (3 % i-PrOH/C6H5CH3), jolloin saatiin 5,4 g kiinteää ainetta, sp 128-134 °C. Osa tästä uudelleenkiteytettiin isopropyyli-eetteristä, jolloin saatiin analyyttisesti puhdas kiinteä aine, sp 136-138,5 °C.
30 Analyysi yhdisteelle C21H17F3N20: . . Laskettu: C 68,10, H 4,63, N 7,56 % Löydetty: C 68,32, H 4,61, N 7,55 % \ Esimerkki 18 (välituote) : 3,4-dihydro-9-(3-fluoribentsyyliamino)akridin- 35 l(2H)-oni 300 ml:aan tolueenia ja 200 ml:aan 30 %:sta kaliumhydroksidia lisättiin 8,00 g 9-amino-3,4-dihydroakridin- 23 86421 l(2H)-onia ja 1,92 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattika-talyyttiä. Mekaanisesti sekoitettua liuosta kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan ja lisättiin 0,5 tunnin aikana liuos, jossa oli 9,25 ml 3-fluoribentsyylibromidia 40 5 ml:ssa tolueenia. Tämän jälkeen reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyitimen alla 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan jäätä ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä NaCl-10 liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine puhdistettiin preparatiivisella HPLC:lla (etyyliasetaatti). Tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine uudelleenkiteytet-15 tiin 1:1 dikloorimetaani/pentaanista, jolloin saatiin 7,15 g kiinteää ainetta, sp 156-157 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H17FN2O:
Laskettu: C 74,98, H 5,35, N 8,74 % Löydetty: C 75,49, H 5,43, N 8,73 % 20 Esimerkki 19 (välituote) 3,4-dihydro-9-(4-fluoribentsyyliamino)akridin-1(2H)oni 300 ml:aan tolueenia ja 200 ml:aan 30 %:sta kalium-hydroksidia lisättiin 8,00 g 9-amino-3,4-dihydroakridin-: 25 l(2H)-onia ja 1,92 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattika-talyyttiä. Mekaanisesti sekoitettu kaksifaasiliuos kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan ja lisättiin tipoittain 9,4 ml 4-fluoribentsyylibromidia 50 ml:ssa tolueenia. Kuumentamista palautusjäähdyttimen kanssa jatkettiin kaik-30 kiaan 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäähän ja tolueeni-. . kerros erotettiin. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla.
Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-tiliä, suodatettiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. 35 Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin 1:1 etyyliasetaatti/- 24 86421 heksaanista, jolloin saatiin 5,89 g tuotetta, sp 158-159 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H17FN2O:
Laskettu: C 74,98, H 5,35, N 8,74 % 5 Löydetty: C 75,25, H 5,29, N 8,99 %
Esimerkki 20 (välituote) 6-kloori-3,4-dihydro-9-(4-fluoribentsyyliamino)-akridin-1(2H)-oni 300 ml:aan tolueenia ja 200 ml:aan 30 %:sta kalium-10 hydroksidia lisättiin 9,00 g 9-amino-6-kloori-3,4-dihydro-akridin-l(2H)-onia ja 3,10 g tetrabutyyliammoniumvetysul-faattikatalyyttiä. Mekaanisesti sekoitettu liuos lämmitettiin refluksoitumislämpötilaan (90 °C) ja lisättiin puolen tunnin aikana tipoittain 9,54 ml 4-fluoribentsyylibromidia 15 50 ml:ssa tolueenia. Refluksoitiin 3 tuntia, jonka jälkeen reaktio oli täydellinen TLC:n perusteella. Reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan jäätä. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin dikloorimetaanilla (DCM tämän jälkeen). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä NaCl-liuok-20 sella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi. Öljy puhdistettiin preparatiivisella HPLC:lla (1:1 etyyliasetaatti/heksaani) ja tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine uudelleenkiteytet-25 tiin 1:1 DCM/pentaanista, jolloin saatiin 6,10 g kiinteää ainetta, sp 156-157,5 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H16ClFN2O:
Laskettu: C 67,70, H 4,55, N 7,90 % Löydetty: C 67,73, H 4,41, N 7,82 % 30 Esimerkki 21 (välituote) 9-(2-klooribentsyyliamino)-3,4-dihydroakridin-l(2H)-oni
Suspensioon, jossa 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)onia (8,0 g) 75 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisät-·. 35 tiin jauhettu kaliumhydroksidi (6,2 g). Seosta sekoitet- 25 86 421 tiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin 2-klooribentsyylibromidi (9,4 g). Tunnin kuluttua lisättiin vielä 1 ml bromidia. Seosta sekoitettiin vielä tunti. Tänä aikana lisättiin 200 ml vettä ja saostuma suo-5 datettiin ja pestiin vedellä. Kiinteä aine otettiin talteen dikloorimetaanissa ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Yhdiste puhdistettiin kromatografisesti, jolloin saatiin 6,75 g kiinteää ainetta, sp 150-161 °C. Osa tuotetta uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saa-10 tiin analyyttisesti puhtaita neulasia, sp 162-165 °C. Analyysi yhdisteelle C20H17C1N20:
Laskettu: C 71,32, H 5,09, N 8,32 % Löydetty: C 71,17, H 5,25, N 8,24 %
Esimerkki 22 (välituote) 15 9-(3-klooribentsyyliamino)-3,4-dihydroakridin- 1(2H)-oni
Suspensioon, jossa on 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onia (8,0 g) 75 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 6 g jauhettua kaliumhydroksidia. Tätä sekoitettiin 20 huoneenlämpötilassa 45 minuuttia. Sitten siihen lisättiin 3-klooribentsyylibromidia (8,22 g). 1,5 tunnin kuluttua lisättiin vielä 2,5 ml bentsyylibromidia. Tätä sekoitettiin vielä 45 minuuttia.
Tässä vaiheessa lisättiin reaktioseokseen 210 ml 25 vettä. Tätä sekoitettiin rakeiseksi saostumaksi asti, saostuma suodatettiin ja huuhdottiin vedellä ja dietyyli-eetterillä. Kiinteä aine suodatettiin ja sekoitettiin eetteriin ja suodatettiin jälleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,0 g kiinteää ainetta, sp 137,5-140 °C. Osa tuotetta 30 uudelleenkiteytettiin tolueeni/heksaanista (1:1), jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta kiinteää ainetta, sp 139-141 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H17C1N20:
Laskettu: C 71,32, H 5,09, N 8,32 % ---· 35 Löydetty: C 71,18, H 5,20, N 8,34 % 26 8 6 4 21
Esimerkki 23 (välituote) 9-(4-klooribentsyyliamino)-3,4-dihydroakridin- l(2H)-oni
Suspensioon, jossa oli 9-amino-3,4-dihydroakridin-5 l(2H)-onia (8,0 g) 75 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin jauhettua kaliumhydroksidia (6,1 g). Tätä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia. Tähän liuokseen lisättiin 4-klooribentsyylikloridia (7,63 g) liuotettuna 10 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Tätä liuosta sekoitettiin 3,5 10 tuntia huoneenlämpötilassa.
Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 200 ml vettä. Tätä sekoitettiin 0,5 tuntia, jonka jälkeen saostuma otettiin talteen, pestiin vedellä, otettiin talteen di-kloorimetaaniin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsul- 15 faatilla. Tämä konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka jauhettiin etyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 9,3 g kiinteää ainetta, sp 162-164,5 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H17ClN2O:
Laskettu: C 71,32, H 5,09, N 8,325% 20 Löydetty: C 71,38, H 5,06, N 8,26 %
Esimerkki 24 (välituote) 3,4-dihydro-9-( 2-trif luorimetyylibentsyyliamino )- akridin-l( 2H)-oni 300 ml:aan tolueenia ja 200 ml:aan 30 % kaliumhydr-25 oksidia lisättiin 8,00 g 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onia ja 3,20 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia. Kaksi-faasiseosta sekoitettiin mekaanisesti ja lämmitettiin ref-luksoitumislämpötilaan (90 °C) ja 30,0 g 2-trifluorimetyy-libentsyylibromidia 50 ml:ssa tolueenia lisättiin tipoit-: 30 tain 1 tunnin aikana. Lisäämisen jälkeen kuumentamista jatkettiin 2 tuntia, jona aikana reaktio meni loppuun. Reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan jäätä ja kerrokset ero-V tettiin. Vesifaasi uutettiin DMC:lla. Orgaaniset liuokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kui-35 vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 27 86421 haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin preparatiivisel-la HPLCrlla (etyyliasetaatti). Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka uudelleenki-teytettiin 1:1 etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saa-5 tiin 6,49 g kiinteää ainetta, sp 167 °C.
Analyysi yhdisteelle C21H17 F3N20:
Laskettu: C 68,10, H 4,63, N 7,56 % Löydetty: C 67,85, H 4,67, N 7,55 %
Esimerkki 25 (välituote) 10 3,4-dihydro-6-fluori-9-(2-trifluorimetyylibents- yyliamino)-akridin-1(2H)-oni
Suspensioon, jossa oli 7,6 g 9-amino-3,4-dihydro- 6-fluorakridin-l(2H)-onia 85 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin jauhettua kaliumhydroksidia (6,0 g). Tätä sekoi-15 tettiin liuokseksi ja lisättiin 2-trifluorimetyylibents-yylikloridia (7,8 g). Tätä sekoitettiin kaikkiaan 2 tuntia, jona aikana lisättiin reaktioon 2 kertaa 1 ml:n annos bentsyylikloridia.
Reaktioastiaan lisättiin sitten 210 ml vettä ja ra-20 keinen saostuma suodatettiin, pestiin vedellä, liuotettiin dikloorimetaaniin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsul-• faatilla. Tämä konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka : jauhettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 10,3 g kiin teää ainetta, sp 146-151 °C.
25 4,0 g:n annos tätä tuotetta uudelleenkiteytettiin n-butyyliasetaatista (20 ml), jolloin saatiin 3,2 g analyyttisesti puhdasta jauhetta, sp 149-152 °C.
Analyysi yhdisteelle C21H16F4N20:
Laskettu: C 64,94, H 4,14, N 7,21 % ; 30 Löydetty: C 64,65, H 4,25, N 7,39 %
Esimerkki 26 (välituote) 3,4-dihydro-9- (3-trif luorimetyylibentsyyliamino)ak-ridin-l(2H)-oni 150 ml:aan tolueenia ja 700 ml:aan 30 % kaliumhydr-35 oksidia yhdistettiin 3,00 g 9-amino-3,4-dihydroakridin- 28 86421 l(2H)onia ja 0,72 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia. Reaktiota sekoitettiin mekaanisesti ja kuumennettiin höy-ryhauteessa. Siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 13,5 g 3-trifluorimetyylibentsyylibromidia 30 ml:ssa tolu-5 eenia, yhden tunnin aikana. Lisäämisen jälkeen lämmittämistä jatkettiin 1 tunti, jonka jälkeen reaktio oli täydellinen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin jääkylmällä kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öl-10 jyksi. Öljy laimennettiin 10 ml:11a etyyliasetaattia ja puhdistettiin preparatiivisella HPLCrlla (etyyliasetaatti). Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin ja uudel-leenkiteytettiin DCM/heksaanista, jolloin saatiin 2,20 g kiinteää ainetta, sp 147-149 °C.
15 Analyysi yhdisteelle C21H17F3N20:
Laskettu: C 68,10, H 4,63, N 7,56 % Löydetty: C 68,23, H 4,77, N 7,60 %
Esimerkki 27 (välituote) 3,4-dihydro-9-(4-trif1uorimetyylibentsyyliamino )-20 akridin-1(2H)-oni 300 ml:aan tolueenia ja 200 ml:aan kaliumhydroksi-dia lisättiin 8,00 g 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onia ja 3,20 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattikatalyyttiä. Mekaanisesti sekoitettu seos lämmitettiin refluksoitumis-25 lämpötilaan ja lisättiin 30,0 g 4-trifluorimetyylibentsyylibromidia 50 ml:ssa tolueenia tunnin kuluessa tipoittain. Sekoitettiin refluksoitumislmpötilassa 4 tuntia, jonka jälkeen reaktio oli täydellinen TLC:n perusteella. Reaktioseos kaadettiin jäähän ja vesikerros erotettiin ja : 30 uutettiin DMC:lla. Orgaaniset liuokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi. Öljy puhdistettiin preparatiivisella HPLC:11a (etyyliasetaatti) ja eristetty tuote uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani/-35 pentaanista (1:1), jolloin saatiin 3,87 g kiinteää ainetta, sp 174-176 °C.
li 29 86 421
Analyysi yhdisteelle C21H17F3N20:
Laskettu: C 68,10, H 4,63, N 7,56 % Löydetty: C 68,46, H 4,81, N 7,39 %
Esimerkki 28 (lopputuote) 5 9-amino-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oli Jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 5,0 g 9-ami-no-3,4-dihydro-6-fluoriakridin-l(2H)-onia 85 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisättiin 22 ml IM litiumalumiinihydridi-liuosta tetrahydrofuraanissa. Tätä sekoitettiin 1 tunti ja 10 sammutettiin sitten 8 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta. Epäorgaaniset suolat suodatettiin ja huuhdottiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 5,0 g jauhetta, sp 15 203-206 °C hajoten. Tämä uudelleenkiteytettiin tetrahyd- rofuraani/heksaanista, jolloin saatiin 3,95 g analyyttisesti puhdasta jauhetta, sp 207-209 °C, hajoten.
Analyysi yhdisteelle C13H13FN20:
Laskettu: C 67,23, H 5,64, N 12,06 % 20 Löydetty: C 67,60, H 5,92, N 12,10 %
Esimerkki 29 (lopputuote) 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluorimetyyliakri-din-l-oli 9-amino-3,4-dihydro-6-trifluorimetyyliakridin-25 l(2H)-oni (2,4 g) suspendoitiin 60 ml:aan tetrahydrofuraania. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 9 ml 1 molaa-rista litiumalumiinihydridin liuosta THF:ssa. Tätä sekoitettiin 30 minuuttia.
Reaktio sammutettiin 5 ml:11a kyllästettyä ammo-: 30 niumkloridiliuosta. Tämä laimennettiin sitten etyyliase-.·· . taatilla ja epäorgaaniset suolat suodatettiin ja huuhdot tiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsen-troitiin, jolloin saatiin 2,4 g kiinteää ainetta, sp 221-35 225 °C, hajoaa. Tämä yhdistettiin 1,4 g:n kanssa aikaisem- 30 86 421 paa reaktiotuotetta ja uudelleenkiteytettiin tetrahydrofu-raani/heksaanista (1:1), jolloin saatiin 2,1 g analyyttisesti puhdasta jauhetta, sp 224-226 °C, hajosi.
Analyysi yhdisteelle C14H13F3N20: 5 Laskettu: C 59,57, H 4,64, N 9,93 % Löydetty: C 59,99, H 4,67, N 9,95 %
Esimerkki 30 (lopputuote) 9-bentsyyliamino-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydroakri-din-l-oli 10 Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 4,85 g 9-bents- yyliamino-3,4-dihydro-6-fluoriakridin-1(2H)-onia 80 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 7,5 ml 1 molaarista litium-alumiinihydridin liuosta THF:ssa. Tätä sekoitettiin 1 tunti .
15 Reaktio sammutettiin sitten 5 ml :11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Epäorgaaniset suolat suodatettiin ja huuhdeltiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka jauhettiin etyy-20 lieetterin kanssa, jolloin saatiin 3,3 g jauhetta, sp 155-162 °C. Tämä uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/heksaa-·*. nista (120 ml), jolloin saatiin 2,4 g analyyttisesti puh- . .·. dasta kiinteää ainetta, sp 164-166 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H19FN20: 25 Laskettu: C 74,51, H 5,94, N 8,69 % Löydetty: C 74,39, H 5,96, N 8,58 %
Esimerkki 31 (lopputuote) 9-bentsyyliamino-6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-l-oli 30 100 ml:aan kuivaa THF lisättiin 2,90 g 9-bentsyyli- amino-6-kloori-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onia.Mekaanisesti sekoitettua liuosta jäähdytettiin jäällä typpi-ilmakehässä . . ja lisättiin 10 minuutin aikana tipoittain 4,3 ml IM li- tiumalumiinihydridiliuosta THF:ssa. Sekoitettiin 1 tunti 35 10 °C:ssa, jonka jälkeen reaktio oli täydellinen TLC:n pe- 3i 86421 rusteella, joten se sammutettiin 1 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Epäorgaaniset suolat suodatettiin ja suodos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin 1:1 dikloorimetaani/pentaanista, 5 jolloin saatiin 2,14 g kiinteää ainetta, sp 163 °C. Analyysi yhdisteelle C20H19C1N20:
Laskettu: C 70,90, H 5,65, N 8,27 % Löydetty: C 70,75, H 5,78, N 8,21 %
Esimerkki 32 (lopputuote) 10 9-bentsyyliamino-6-trifluorimetyyli-1,2,3,4-tetra- hydroakridin-l-oli Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 3,5 g 9-bentsyy-liamino-3,4-dihydro-6-trifluorimetyyliakridin-1(2H)-oni 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 5 ml IM litiumalu-15 miinihydridin liuosta THF:ssa. Tätä sekoitettiin 1 tunti jään lämpötilassa.
Tämän jälkeen reaktio sammutettiin 5 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Epäorgaaniset suolat suodatettiin ja huuhdottiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt or-20 gaaniset faasit kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa tilla. Tämä konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, sp 153-157 °C, joka uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 2,0 g analyyttisesti puhdasta jauhetta, sp 156-158 °C.
: 25 Analyysi yhdisteelle C21H19F3N20:
Laskettu: C 67,73, H 5,14, N 7,52 % Löydetty: C 67,49, H 5,01, N 7,42 %
Esimerkki 33 (lopputuote) 9-(3-fluoribentsyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydroakri-30 din-l-oli 100 ml:aan THF liuotettiin 3,00 g 3,4-dihydro-9--·- (3-fluoribentsyyliamino)akridin-l(2H)-onia. Mekaanisesti sekoitettu liuos jäähdytettiin jäässä typpi-ilmakehässä ja lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana 4,68 ml IM litium-:35 alumiinihydridiä THF:ssa. 0,5 tunnin kuluttua osoitti TLC- 32 86421 analyysi, että reaktio oli täydellinen, joten se neutraloitiin 1 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja syntyneet suolat suodatettiin. Suodos haihdutettiin öljyksi, joka kiteytettiin jauhamalla pentaanin kanssa. Kiinteä 5 aine suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin 1:1 dikloorime-taani/pentaanista, jolloin saatiin 2,50 g kiinteää ainetta, sp 128 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H19FN20:
Laskettu: C 74,51, H 5,94, N 8,69 % 10 Löydetty: C 74,78, H 5,94, N 8,93 %
Esimerkki 34 (lopputuote) 9-( 4-fluoribentsyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydroak-ridin-l-oli 100 ml:aan kuivaa THF liuotettiin 3,00 g 3,4-di-15 hydro-9-(4-fluoribentsyyli)aminoakridin-l(2H)-onia. Mekaanisesti sekoitettu seos jäähdytettiin jäässä ja lisättiin 5 minuutin aikana 4,68 ml IM LiAlH4 THF:ssa. 1/2 tunnin kuluttua reaktio oli täydellinen TLC:n perusteella. Ylimääräinen hydridi neutraloitiin 1 ml:11a kyllästettyä 20 ammoniumkloridiliuosta ja syntyneet suolat suodatettiin.
THF-suodos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka uudelleenkiteytettiin 1:1 dikloorimetaani/pentaanista, jolloin . .·. saatiin 2,47 g kiinteää ainetta, sp 169,5-170 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H19FN2O: 25 Laskettu: C 74,51, H 5,94, N 8,69 % Löydetty: C 74,42, H 5,86, N 8,83 %
Esimerkki 35 (lopputuote) 6-kloori-9-(4-fluoribentsyyliamino)-l,2,3,4-tetra-hydroakridin-l-oli 30 100 ml:aan kuivaa THF lisättiin 4,06 g 6-kloori-
3,4-dihydro-9-( 4-f luoribentsyyliamino )akridin-l ( 2H )-onia ja mekaanisesti sekoitettu seos jäähdytettiin 10 °C:seen ... typpi-ilmakehässä. Reaktioseokseen lisättiin 5,8 ml IM
LiAlH4 THF:ssa 15 minuutin aikana. Puolen tunnin kuluttua 35 reaktio oli täydellinen TLC-analyysin perusteella, joten 1 33 86421 se sammutettiin 1 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta ja epäorgaaniset suolat suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka uudelleenkiteytet-tiin dikloorimetaanista, jolloin saatiin 3,18 g kiinteää 5 ainetta. Yhdisteelle tapahtui kidemuodonmuutos 176-177 °C:ssa ennenkuin se suli 187-188 °C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C20H18ClFN2O:
Laskettu: C 67,32, H 5,08, N 7,85 % Löydetty: C 67,03, H 4,96, N 7,60 % 10 Esimerkki 36 (lopputuote) 9-(2-klooribentsyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydroakri-din-l-oli Jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 9-(2-kloori-bentsyyliamino)-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onia (4,0 g) 75 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 6,5 ml IM litiumalu-miinihydridiliuosta THF:ssa. Tätä sekoitettiin jäähauteen lämpötilassa 1,5 tuntia.
Tämän jälkeen reaktio sammutettiin 15 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Suolat suodatettiin, 20 pestiin etyyliasetaatilla ja suodos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka jauhettiin etyylieetterin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 3,8 g jauhetta, sp 136-141 °C. Tämä uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saa-25 tiin 2,75 g analyyttisesti puhdasta kiinteää ainetta, sp 141-143 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H19ClN2O:
Laskettu: C 70,89, H 5,65, N 8,27 % Löydetty: C 70,80, H 5,55, N 8,19 % 30 Esimerkki 37 (lopputuote) 9-(3-klooribentsyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydroakri-din-l-oli Jääkylmään suspensioon, jolla oli 9-(3-klooribents-yyliamino)-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onia (3,6 g) 35 75 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin IM litiumalumii- 34 86421 nihydridiliuos THF:ssa (6 ml). Tätä sekoitettiin jäähau-teen lämpötilassa 45 minuuttia.
Tämän jälkeen reaktio sammutettiin 15 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, saostuma suodatettiin ja 5 pestiin etyyliasetaatilla ja orgaaniset liuokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka jauhettiin etyylieetteril-lä, jolloin saatin 3,6 g kiinteää ainetta, sp 140-142 °C. Analyysi yhdisteelle C20H19C1N20: 10 Laskettu: C 70,89, H 5,65, N 8,27 % Löydetty: C 71,01, H 5,85, N 8,26 %
Esimerkki 38 (lopputuote) 9 - ( 4-klooribentsyyliamino )-1,2,3,4-tetrahydroak-ridin-l-oli 15 Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 6,25 g 9 — (4— klooribentsyyliamino)-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onia 140 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 10 ml IM LiAlH4 liuosta THF:ssa. Tätä sekoitettiin jäähauteenlämpötilassa 1 tunti.
20 Reaktio sammutettiin sitten 10 ml :11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, epäorgaaniset suolat suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin kiinteäksi aineeksi. Tämä uudelleenkiteytet-: 25 tiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 5,1 g analyyttisesti puhdasta kiinteää ainetta, sp 175,5-177,5 °C. Analyysi yhdisteelle C20H19C1N20:
Laskettu: C 70,89, H 5,65, N 8,27 % Löydetty: C 71,09, H 5,69, N 8,24 % 30 Esimerkki 39 (lopputuote) 1,2,3,4-tetrahydro-9-(2-trifluorimetyylibentsyyli-amino )akridin-l-oli 100 ml:aan kuivaa THF liuotettiin 4,31 g 3,4-di-hydro-9-( 2-trif luorimetyylibentsyyliamino )akridin-l ( 2H )-: 35 onia ja mekaanisesti sekoitettu liuos jäähdytettiin 10 35 86 421 °C:seen typpi-ilmakehässä. Tähän lisättiin 5,8 ml IM LiAlH4 THF:ssa tipoittain 15 minuutin aikana. 0,5 tunnin kuluessa lisäyksestä oli reaktio täydellinen TLC:n perusteella, joten reaktio sammutettiin 1 ml:11a kyllästettyä am-5 moniumkloridia ja suolat suodatettiin. Suodos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka liuotettiin dikloorimetaa-niin. Dikloorimetaani-liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos refluksoitiin ja pentaania lisättiin kiteytymisen aikaansaamiseksi. Kiteet 10 otettiin talteen jäähdytetystä emäliuoksesta, jolloin saatiin 3,44 g kiinteää ainetta, sp 158-160 °C.
Analyysi yhdisteelle C21H19F3N20:
Laskettu: C 67,73, H 5,14, N 7,52 % Löydetty: C 67,88, H 5,26, N 7,58 % 15 Esimerkki 40 (lopputuote) 6-fluori-l,2,3,4-tetrahydro-9-(2-trifluorimetyyli-bentsyyliamino)-akridin-l-oli Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 5,7 g 3,4-di-hydro-6-fluori-9-(2-trifluorimetyylibentsyyliamino)-akri-20 din-1(2H)-onia 80 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 7,5 ml 1 molaarista litiumalumiinihydridiliuosta THF:ssa. Tätä sekoitettiin 0,5 tuntia ja sammutettiin sitten 6 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Epäorgaaniset suolat suodatettiin, huuhdottiin etyyliasetaatilla ja yh-25 distetyt orgaaniset liuokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka jauhettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 5,1 g jauhetta. Tämä uudelleenkiteytettiin kahdesti etyyliase-taatti/heksaanista, jolloin saatiin 3,1 g analyyttisesti 30 puhtaita kiteitä, sp 149-153 °C.
Analyysi yhdisteelle C21H18F4N20:
Laskettu: C 64,61, H 4,65, N 7,18 % • Löydetty: C 64,76, H 4,75, N 7,06 % 36 86421
Esimerkki 41 (lopputuote) 1.2.3.4- tetrahydro-9-(3-trifluorimetyylibentsyyli- amino)akridin-l-oli 100 ml:aan kuivaa THF liuotettiin 3,86 g 3,4-di-5 hvdro-9-( 3-trifluorimetyylibentsyyli )aminoakridin-l (2H)-onia. Liuosta sekoitettiin mekaanisesti typpi-ilmakehässä ja jäähdytettiin jäässä. Tähän lisättiin 5,2 ml IM LiAlH4 THF:ssa tipoittain. Sekoitettiin vielä 0,5 tuntia, jolloin reaktio oli täydellinen. Se neutraloitiin 1 ml:11a kylläs-10 tettyä ammoniumkloridia ja suolat suodatettiin. THF-suodos haihdutettiin öljyksi, joka kiinteytyi jauhettaessa pen-taanin kanssa. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin 1:1 di-kloorimetaani/pentaanista, jolloin saatiin 3,12 g kiinteää ainetta, sp 154-155 °C.
15 Analyysi yhdisteelle C21H19F3N20:
Laskettu: C 67,73, H 5,14, N 7,52 % Löydetty: C 67,92, H 5,19, N 7,65 %
Esimerkki 42 (lopputuote) 1.2.3.4- tetrahydro-9-(4-trifluorimetyylibentsyyli- 20 amino)akridin-l-oli 100 ml:aan kuivaa THF liuotettiin 2,49 g 3,4-di-hydro-9- ( 4-trif luorimetyylibentsyyliamino )akr idin-1 ( 2H) -onia. Mekaanisesti sekoitettu liuos jäähdytettiin typpi-ilmakehässä 10 °C:seen ja lisättiin tipoittain 10 minuutin . 25 aikana 3,4 ml IM LiAlH4 THF:ssa. Puolen tunnin sekoittamisen jälkeen reaktio oli täydellinen. Se neutraloitiin 1 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja saadut suolat suodatettiin. Suodos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka uudelleenkiteytettiin 1:1 dikloorimetaani/-30 pentaanista, jolloin saatiin 1,91 g kiinteää ainetta, sp 174-176 °C.
Analyysi yhdisteelle C21H19F3NzO:
Laskettu: C 67,73, H 5,14, N 7,52 % .; Löydetty: C 68,11, H 5,02, N 7,47 %

Claims (4)

37 8 6 4 21
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-5 ollen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, ^R1 jossa X on vety, Cl, F tai CF3 6-asemassa,
15 Rj on vety, fenyylimetyyli tai fenyylietyyli, joissa fe-nyyli on substituoimaton tai substituoitu 2-, 3- tai 4-asemassa Cl:lla, F:lla tai CF3:lla, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste 20 0 ,_Cip0 . 25 H jossa X merkitsee samaa kuin edellä, metallihalogenidin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I') mukainen yhdis- te: "H2 o 30 i^rV'S -CI Xj b) annetaan kaavan (I') mukaisen yhdisteen, jossa 35 X merkitsee samaa kuin edellä, reagoida kaavan R3W mukai- 38 86 421 sen yhdisteen kanssa, jossa Rx merkitsee samaa kuin edellä, paitsi vetyä, ja W on Cl, Br, I tai radikaali 0S03CH3, jolloin muodostuu kaavan (I") mukainen yhdiste: H R1 5 °\ -<£ύ 10 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, paitsi vetyä, c) annetaan kaavan (I') tai (I") mukaisen yhdisteen reagoida metallihydridin kanssa, minkä jälkeen tuote hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, ja 15 d) haluttaessa näin saadut kaavan (I) mukaiset yh disteet muutetaan tunnetuilla menetelmillä farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-amino- 20 1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-bentsyyliami-no-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oli tai sen farmaseutti- 25 sesti hyväksyttävä suola.
4. Kaavan (II) mukainen yhdiste .. f "~CXX) H jossa X on vety, kloori, fluori tai trifluorimetyyli 6- 35 asemassa. li 39 86421
FI854156A 1984-10-25 1985-10-23 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-oler. FI86421C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/664,731 US4631286A (en) 1984-10-25 1984-10-25 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US66473184 1984-10-25
US78115585 1985-10-01
US06/781,155 US4695573A (en) 1984-10-25 1985-10-01 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI854156A0 FI854156A0 (fi) 1985-10-23
FI854156L FI854156L (fi) 1986-04-26
FI86421B FI86421B (fi) 1992-05-15
FI86421C true FI86421C (fi) 1992-08-25

Family

ID=27099040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI854156A FI86421C (fi) 1984-10-25 1985-10-23 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-oler.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4839364A (fi)
EP (1) EP0179383B1 (fi)
JP (1) JPH01125362A (fi)
KR (1) KR900007624B1 (fi)
AR (1) AR247394A1 (fi)
AT (1) ATE63903T1 (fi)
AU (2) AU589141B2 (fi)
CA (1) CA1292744C (fi)
DE (1) DE3582995D1 (fi)
DK (2) DK167250B1 (fi)
ES (3) ES8701165A1 (fi)
FI (1) FI86421C (fi)
GR (1) GR852555B (fi)
HU (1) HU196183B (fi)
IE (1) IE58696B1 (fi)
IL (3) IL90300A (fi)
NO (1) NO172847C (fi)
NZ (2) NZ229248A (fi)
PH (1) PH22614A (fi)
PT (1) PT81362B (fi)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
GB8610980D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Heterocyclic fused tricyclic compounds
US4789678A (en) * 1986-08-25 1988-12-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
US4816456A (en) * 1986-10-01 1989-03-28 Summers William K Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states
US4753950A (en) * 1986-11-24 1988-06-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds
US4897400A (en) * 1987-02-13 1990-01-30 Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal
EP0282959A3 (en) * 1987-03-17 1989-05-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 9-amino-tetrahydro-acridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US4762841A (en) * 1987-03-30 1988-08-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 9-amino-spiro(cycloalkyl(b)quinoline-2,1'cycloalkanes)
ATE92046T1 (de) * 1987-04-20 1993-08-15 Hoechst Roussel Pharma 9-hydroxyamino-tetrahydroacridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente.
US6075144A (en) 1987-04-20 2000-06-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds
US4843079A (en) * 1987-04-23 1989-06-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Fused heteroalkylene quinolinamines
US4970316A (en) * 1987-05-07 1990-11-13 American Home Products Corporation Pyrano-, thiopyrano- and cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
US5013741A (en) * 1987-09-08 1991-05-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US5037833A (en) * 1988-07-25 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
EP0306826A1 (en) * 1987-09-08 1989-03-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-(substituted alkylidene)fused bicycloalkylidene and hetero-alkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
US4800203A (en) * 1987-09-24 1989-01-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo(1,2-b)cinnolines
US5202440A (en) * 1987-10-05 1993-04-13 Pfizer Inc. Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives
EP0319429B1 (en) * 1987-12-03 1994-04-27 Mitsubishi Kasei Corporation 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
KR0156241B1 (ko) * 1988-11-16 1998-11-16 도날드 알.토센 하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아미노아크리딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US4927820A (en) * 1988-11-25 1990-05-22 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine
GB8827704D0 (en) * 1988-11-28 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New acridine derivatives & processes for their production
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
US4916135A (en) * 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
US5053513A (en) * 1990-03-29 1991-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Method of reducing a carbonyl containing acridine
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB2264707A (en) * 1991-06-18 1993-09-08 Roger Michael Marchbanks Acridine derivatives for treating alzheimer's disease
US5434165A (en) * 1991-11-18 1995-07-18 Sanawa Kagaku Kenkyusho Company, Ltd. Nootropic agents, compositions of, and method of use thereof
JP2873898B2 (ja) * 1992-04-13 1999-03-24 富山化学工業株式会社 ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法
US5247091A (en) * 1992-07-30 1993-09-21 Hoechst Celanese Corporation Preparation of enamines in aqueous media
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
US5422350A (en) * 1992-09-10 1995-06-06 Warner-Lambert Company Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use
ES2059263B1 (es) * 1992-10-27 1995-10-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol.
WO1995003052A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Warner-Lambert Company Controlled release tacrine drug delivery systems and methods for preparing same
US5434170A (en) * 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
ES2144353B1 (es) * 1997-12-26 2001-01-01 Consejo Superior Investigacion Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion.
KR100381716B1 (ko) * 2000-10-09 2003-04-26 한국화학연구원 항암활성을 가지는 아크리딘 유도체
WO2005072713A2 (en) 2004-01-27 2005-08-11 The Feinstein Institute For Medical Research Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
WO2006004201A1 (ja) * 2004-07-01 2006-01-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. 神経再生促進剤
ATE523199T1 (de) * 2004-11-02 2011-09-15 Univ Northwestern Pyridazinverbindungen und verfahren
BRPI0517790A (pt) * 2004-11-12 2008-10-21 Neurochem Int Ltd métodos e composições fluoradas para tratar doenças relacionadas à amilóide
US20080188510A1 (en) * 2005-05-23 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel methods using zonisamide
CA2650711A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
AU2015205995A1 (en) * 2014-01-15 2016-07-28 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Water soluble 4-azapodophyllotoxin analogs
KR101586473B1 (ko) * 2014-04-30 2016-01-19 (주)이컴프 스크롤 압축기
RU2567388C1 (ru) * 2014-12-10 2015-11-10 Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE532397C (de) * 1929-04-23 1931-08-27 J D Riedel E De Haeen Akt Ges Verfahren zur Darstellung polycyclischer Basen
US3122553A (en) * 1959-08-20 1964-02-25 Bansen Inc 4-alkyl resorcinolates of aminoacridines
US3033866A (en) * 1960-02-17 1962-05-08 Smith Kline French Lab Novel 9-acridanemethanol derivatives
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
US3318896A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
DE2337474C2 (de) * 1973-07-24 1982-01-21 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel
PL101032B1 (pl) * 1976-04-06 1978-11-30 Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli
DE2748333A1 (de) * 1977-10-28 1979-05-03 Hoechst Ag Mittel gegen malaria
US4550113A (en) * 1982-08-19 1985-10-29 Nauchno-Issledovatelsky Institut Po Biologicheskikm Ispytaniyam Khimicheskikh Soedineny 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)quinoline monohydrate hydrochloride as stimulant of neuro-muscular transmission of smooth muscles
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0268871A1 (en) * 1986-10-31 1988-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES548137A0 (es) 1986-11-16
FI86421B (fi) 1992-05-15
FI854156A0 (fi) 1985-10-23
NO172847C (no) 1993-09-15
HUT41009A (en) 1987-03-30
IL90300A (en) 1990-11-29
KR860003227A (ko) 1986-05-21
EP0179383A2 (en) 1986-04-30
PT81362A (en) 1985-11-01
ES8801213A1 (es) 1988-01-01
IE852632L (en) 1986-04-25
AU4903885A (en) 1986-05-01
IL76796A (en) 1990-03-19
DK141992D0 (da) 1992-11-26
DK141992A (da) 1992-11-26
IL76796A0 (en) 1986-02-28
KR900007624B1 (ko) 1990-10-17
US4839364A (en) 1989-06-13
ES8701165A1 (es) 1986-11-16
ES554568A0 (es) 1988-05-16
PH22614A (en) 1988-10-17
DK488885A (da) 1986-04-26
NO172847B (no) 1993-06-07
IL90300A0 (en) 1989-12-15
AU589141B2 (en) 1989-10-05
EP0179383A3 (en) 1987-01-28
EP0179383B1 (en) 1991-05-29
JPH01125362A (ja) 1989-05-17
JPH0584306B2 (fi) 1993-12-01
CA1292744C (en) 1991-12-03
GR852555B (fi) 1986-02-24
DK168704B1 (da) 1994-05-24
ES8802383A1 (es) 1988-05-16
ES554569A0 (es) 1988-01-01
AR247394A1 (es) 1994-12-29
DE3582995D1 (de) 1991-07-04
ATE63903T1 (de) 1991-06-15
AU3823489A (en) 1989-10-26
NZ229248A (en) 1990-12-21
AU615768B2 (en) 1991-10-10
FI854156L (fi) 1986-04-26
DK167250B1 (da) 1993-09-27
NO904711D0 (no) 1990-10-30
NZ213932A (en) 1990-12-21
PT81362B (pt) 1987-11-30
IE58696B1 (en) 1993-11-03
NO904711L (no) 1986-04-28
DK488885D0 (da) 1985-10-24
HU196183B (en) 1988-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86421C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-oler.
US7238690B2 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
EP0512901B1 (fr) Composés polycycliques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FI91401B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi
US20050239768A1 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
CZ304702B6 (cs) (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití
IL174942A (en) Derivatives of n-[phenyl(piperidine-2-yl)methyl]arylamides, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of medicaments
WO2002074746A1 (fr) Derives de benzazepine
HU229794B1 (hu) Katekolamin prodrug fenil-etil-aminok és kondenzált gyûrûs származékaik, valamint ezek alkalmazása és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2468705A1 (en) Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo&#39;10.3.1.0&lt;2,11&gt;.0&lt;4,9&gt;-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
FI101297B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £(N-bentsyylipiperidin-4-yy li)metyyli|-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien val mistamiseksi
FI97544C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido/3,4-b/-1,4-oksatsin-4-yyli)-1H-indolien valmistamiseksi
EP0496314B1 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments
AU1594988A (en) Psychotropic bicyclic imides
US5698551A (en) Heterocyclic compounds
CS29991A2 (en) Tricyclo-cyclic amines, method of their preparation and pharmaceutical preparations that them contain
AU701329B2 (en) Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
EP0376155B1 (en) N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments
JP2001511799A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
JP2008523045A (ja) ニューロンニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、コリン作動性機能の調節および習慣性障害の治療に有用である１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２，７ａ−ジアダ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オン誘導体
FI104716B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-indeno[2,1-b]pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi
KR100235506B1 (ko) 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 관련화합물,이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
CA2003023C (en) Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines, a process for their preparation and their use as medicaments
KR20090096748A (ko) 아미노피롤로[１,２-ａ]인돌 및 아미노피리다지노[１,６-ａ]인돌 유도체, 및 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
AU2005321462A1 (en) 5-HT7 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC.

MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC.