HU196183B - Process for production of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and its derivatives and medical preparatives containing them as active substance - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol és származékai és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 3 232 945 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (A) képletű

1,2,3,4-tetrahidroakridin-származékokat ismertetnek, amely képletben R jelentése adott esetben szubsztituált aminocsoport és Z jelentése a hozzá kapcsolódó két szénatommal együtt adott esetben szubsztituált ciklohexán vagy cikloheptáncsoport. A vegyületeknek antidepressziós hatásuk van.

Bindra és munkatársai [J. Med, Chem. 9 (1966), 483-488] 5-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-származékokat ismertetnek. E vegyületeknek anticholinészteráz hatásuk van.

A találmány szerinti eljárással előállításra kerülő vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben n jelentése 1 vagy 2

X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, nitro-, amino- vagy (1-4 szénatomos laikil-karbonil-amino-csoport,

R jelentése hidrogénatom

Ri jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-( 1-4 szénatomoslalkil-, fenil-(l-4 szénatomoslalkil-, difenil-(l-6 szénatomoslalkil-, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos lalkil-, di( halogén-fenil)-(1-6 szénatomoslalkil-, feníl-(l-4 szénatomos)-alkoxi-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil~, fenoxi-(l-4 szénatomoslalkil-, tienil-(l-4 szénatomoslalkil-, (pentahalogén-fenil)-(1-4 szénatomos alkil-, bisz-(halogén-fenil)-metoxi-(l-4 szénatomos )alkil-csoport,

Y jelentése C = 0 vagy CRs-OH csoport, amelyben Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Z jelentése CH2 vagy C = CH2 csoport, vagy Y és Z jelentése együtt -CH = CH-csoport.

A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek és gyógyszerkészítményeknek emlékezóképességet fokozó hatásuk van.

A leírás, valamint az igénypontok megfogalmazása során a használt képlet vagy kémiai név alatt egyidejűleg azok savaddíciós sóit és szolvátjait, például hidrátjait is értjük,

A leírás során a különböző szubsztituenseket a következőképpen értelmezzük.

Az 1-5 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazóláncú és lehet metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobu — til-, szek-butil-, t-butil-, továbbá pentilcsoport.

Az 1-5 szénatomos alkoxiesoport, lehet egyenes vagy elágazóláncú és lehet például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, t-butoxi-, vagy pent.oxicsoport,

A halogénatom lehet fluor-, klór- bróm vagy jódatom.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti, egy vagy több következő, tetszésszerinti sorrendben alkalmazható reakciólépéssel állíthatjuk elő.

Az eljárás ill. a reakcióvázlatok ismertetésének egyszerűsítése érdekében a vázlatokon olyan eseteket mutatunk be, amelyeknél n értéke 2, de ezek alapján természetesen az η = l változat is egyszerűen értelmezhető.

A reakciólépések ismertetésénél a képletekben a helyettesitök jelentése azonos a fentiekben megadott jelentésekkel.

A lépés

A (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületek és 1,3-ciklohexadion reagáltatásával állítjuk elő (A reakcióvázlat). A reakciót általában megfelelő oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dietilénglikol-dimetil-éterben, dioxánban, benzolban vagy toluolban végezzük. A reakcióhőmérséklet 30-120 oC közötti.

B lépés

A (IV) általános képletű vegyületeket (Ila) általános képletű vegyületek fém-halogenid katalizátor, így például réz-klorid, réz-bromíd vagy réz-jodid jelenlétében végzett ciklizálásával állítjuk elő (B reakcióvázlat). A reakciót általában alkalmas oldószer, például éterek, így például tetrahidrofurán, dietil-éter vagy dioxán, katalizátor és bázikus szervetlen só, például kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet 30-100 °C közötti érték.

C lépés

Az (V) általános képletű vegyületeket amelyekben Rí jelentése hidrogénatomtól, X jelentése -NHCORz csoporttól, (R2 = 1-4 szénatomos alkilcsoport, a továbbiakban is), amino- vagy rövidszénláncú alkil-aminocsoporttól eltérő - (IV) általános képletű vegyületek és RiW általános képletű vegyületek - a képletben W jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy -OSO3CH3 (meziloxi-l csoport - reagáltatásával állítjuk elő (C reakcióvázlat). A reakciót általában kétfázisú reakcióként végezzük, alkalmas oldószer, például diklór-metán, kloroform, benzol vagy toluol és erős bázis vizes oldata, például 50%-os vizes nát3

-2ο rium-hidroxid és fézistranszfer katalizátor, például tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében.

A reakcióhömérséklet 0-50 °C közötti érték.

Azokat a vegyületeket, amelyekben X jelentése aminocsoport, ügy állítjuk elő, hogy (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése nitrocsoport, az F lépésnél leírt módon hidrogénezünk.

Azokat a vegyületeket, amelyekben X jelentése -NHCOR2, a megfelelő, a fentiek szerint nyert aminovegyület (X = NH2) acilezésével, például (R2C0>20 általános képletű vegyülettel való acilezéssel, lényegében az F lépésnél leirt módon állítjuk elő.

D lépés

A (VII) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ri jelentése hidrogénatom vagy rővidszénláncú alkilcsoport, (VIII) általános képletű vegyületek nitrálásával állítjuk elő (D reakcióvázlat). A nitrálás jó szelektivitással a gyűrű 7-es helyzetében megy végbe. A nitrálást koncentrált kénsav és salétromsav keverékével végezzük, -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten.

E lépés (IX) általános képletű vegyületek előállítását (VII) általános képletű vegyületek hidrogénezésével végezzük (E reakcióvázlat). A hidrogénezést alkalmas katalizátor, például nemesfém, például palládium, platina- vagy ródiumkatalizátor jelenlétében és alkalmas közegben, például jégecetes vagy etanolos közegben végezzük. A reakcióhömérséklet 20-40 °C, a nyomás 69-4140 Pa.

F lépés (X) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületek acilezésével nyerünk (F reakcióvázlat). Acilezőszerként például (R2CO)2O általános képletű savanhidrideket használunk és a reakciót oldószer, például R2COOH általános képletnek megfelelő karbonsav jelenlétében, 80-120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

G lépés (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -NHCOR2 vagy -NO2 csoporttól eltérő, valamely előző A-F eljárással nyert (XII) általános képletű vegyület és alkalmas fémhidrid, például LiAlHí reagáltatásával állítjuk elő (G reakcióvázlat). A reakciót oldószer, például éterek, igy például tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán vagy ezek keverékének jelenlétében,

-20 és +20 °C közötti hőmérsékleten végezzük, majd a terméket hidrolizáljuk.

Olyan vegyületeket, amelyekben X jelentése -NO2 csoport, úgy állítunk elő, hogy (XII) általános képletű vegyületet, amelyben X = -NO2, NaBHí-del alkalmas reakciókőzegben, például ecetsav, sósav vagy vizes foszforsav oldat jelenlétében redukálunk.

H lépés (XIII) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése nem -NHCOR2 csoport, (XII) általános képletű vegyületet alkalmas szerves fémvegyülettel, például RsLi általános képletű vegyülettel a képletben Rs jelentése rővidszénláncú alkilcsoport - reagáltatunk (H reakcióvázlat). A reakciót alkalmas oldószer, például éterek, így például tetrahidrofurán, dietil-éter vagy dioxán jelenlétében 10-50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (XII) képletű vegyület és RsLi reagáltatásával kapott terméket hidrolizálva nyerjük a (XIII) képletű vegyületet.

Azokat a vegyületeket, amelyekben X jelentése -NHCOR2 csoport, előállíthatjuk az A-H reakciók különböző sorrendben való alkalmazásával. A (ΧΙ-a) képletű vegyületet például előállíthatjuk az (I-a) reakcióvázlat szerint.

J lépés (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állítunk elő, hogy (XII) általános képletű vegyületet (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (XVI) általános képletű vegyületet (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk (J reakcióvázlat). Az első reakciót alkalmas közegben, például trifluor-ecetsavban, ecetsavanhidridben vagy alkoholos sósavban végezzük, 70-120 °C hőmérsékleten. A második reakciót alkalmas oldószerben, például benzolban vagy toluolban 80-120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

L lépés (XVIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -NHCOR2 és NO2 csoporttól eltérő és Rs jelentése hidrogénatom vagy rővidszénláncú alkilcsoport, előállíthatunk, ha (XIV) általános képletű vegyületet (í-Bu)2A1H vagy RsLi vegyülettel reagáltatunk a G vagy H eljárásnál leírtak szerint (K reakcióvázlat).

Bár az előzőekben ismertetett reakciók szerint olyan vegyületeket állítottunk elő, amelyekben n = 2, de ezek alapján a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával a további, találmány szerinti vegyületek (n = 1) előállítása is értelmezhető, igy például (Ilb) általános képletű vegyületet nyerünk, ha (III) általános képletű vegyületet 1,3-ciklopentadionnal reagáltatunk az A lépésnél leírtak szerint, majd annak ciklizálá-3I savai a B lépés szerint eljárva kapjuk a (XXIX) általános képletű vegyületet (L reakcióvázlat).

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmasak különböző memóriazavarók, így például csökkent cholinergiás működés, például Alzheimer-féle megbetegedés kezelésére.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek hatása azon alapszik, hogy gátolják a cholineszteráz enzimm működését és így növelik az acetocholin szintet az agyban.

A találmány szerinti új vegyületek közül néhánynak antidepressziós hatása is van és így igen előnyösen alkalmazhatók Alzheimer-féle kórban szenvedő betegek kezelésére. Általánosságban kimondható továbbá, hogy az új vegyületek kevésbé toxikusak az ismert hatóanyagokhoz képest (például tacrine vagy physostigmine) és ily módon gyógyászati célra előnyösebben felhasználhatók.

Cholineszteváz-gátlö hatás vizsgálata

Az acetilcholineszteráz-gátló hatás kimutatását Ellman és munkatársai fotometrikus módszerével végeztük [Biochem. Pharmacol.,

7, (1961), 88].

1. Táblázat

Vegyület	Cholineszteráz
ICso	ι (mól)
9-amino-3,4-dihidroakridin-l (2H )-on	2,5 x	10-4
3,4-dihidro-9-(4,4-difenil-butil)-amino-akridin-1 (2H )-on	1,3 x	10-5
9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin- -l-ol	2,3 x	10-5
9-fenetil-amino-l,2,3,4-tetrahidro- akridin-l-ol	2,4 x	10-4
9-amino-3,4-dihidroakridin	6,5 x	10-6
9-(2-fluor-benzil)-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol-maleát	2,1 x	10-4
9- (4-fluor-benzil)-amino-l ,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol	1,1 x	10-4
3,4-dihidro-9-(4,4-difenil-butil)aminoakridin-1- (2H )-on	1,3 x	10-5
1,2,3,4-tetrahidro-9-( 4-trif luor-metil-benzil)-amino-akridin-l-ol	5,5 x	10-4
l,2,3,4-tetrahidro-9-(2-trifluor-metil- -benzil)-amino-akridin-l-ol	9,2 x	10-4
9-(2-klór-benzil)-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin- l-ol	1,3 x	10-4
9-[4,4-bisz(3-fluor-fenil)-butil-amino]- -3,4-dihidroakridin-l-(2H)-on	1,9 x	10-6
9-[(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-aniino]- -1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol-fumarát	3,5 x	10-4
9- (2-metoxi-benzil-amino 1-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol	1,5 x	10-4
(ismert vegyületek) 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin (tacrine 1	5,7 x	10-6
physostigmine	9,2 x	10-8

A találmány szerinti vegyületek előnyös hatását a továbbiakban még az u.n. .Dark Avoidance Assay' vizsgálattal is alátámasztottuk, és ezek alapján is megállapítottuk, hogy e vegyületeknek az ismert vegyületek hatását felülmúló hatása van.

.Dark Avoidance Assay'

E vizsgálat során egereket teszteltünk arra vonatkozóan, hogy mennyire képesek kellemetlen hatásokra emlékezni 24 órás periódus alatt. A vizsgálatot a következőképpen végezzük: sötét rekesszel ellátott kamrába helyeztük a kísérleti egereket, a sötét részbe fénnyel bevilágítunk, miközben a padozaton levő fémlapon át még villamosáramütést is adunk. Ezután az egereket a kamrából eltávolítjuk és 24 óra elteltével megvizsgáljuk, hogy milyen mértékben emlékeznek az áramütésre.

Ha a vizsgálandó állatnak a kísérlet előtt szkopolamint adunk, amelynek emlékezet-csökkentő hatása van, az állat 24 óra elteltével ismét bemegy a sötét kamrába. Amennyiben a szopolaminnak ezt a hatását valamely aktiv hatóanyaggal blokkoljuk, ez a visszatérés nagyobb időintervallumon belül következik be.

A hatás kifejezésére azon állatok számát adjuk meg, %-osan amelyeknél a S2kopolamin hatása gátolt, amely gátlás abban nyilvánul meg, hogy a kamrába való behelyezés és a sötét részbe való visszatérés közötti idő megnő.

2. Táblázat

Vegyüiet

Dózis mg/testsúly/kg

Állatok száma %

9-amino-1,2,3,4- tetrahidroakridin-l-ol

9-benzil-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol

9-amino-3,4-dihidroakridin

9- (2-fluor-benziU-amino-l ,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol-maleát

9-(4-fluor-benzil)-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol

3.4- dihidro-9-(4,4-difenil-butill-ami no-akridin-1 (2H )-on

1.2.3.4- tetrahidro- 9- (4-trifluor-metil-benzil)-amino-ak ridin-l-ol

1.2.3.4- tetrahidro-9-(2-trifluor-metil-benzil )-amino-akridin- l-ol

9-(2-klór-benzil)-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol

9-[4,4-bisz(3-fluor-fenil)-butil-amino]-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on

9-amino-1,2,3,4-te trahidro-6-trifluor-metil-akridin- l-ol

9-[(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil>-amíno]-l,2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol-fumarát

9-benzil-amino-3,4-dihidro-6-fluor-akridin-l(2H)-on-maleát

0,63 33

1,25 27

2,50 20

2,5 27

1,25 33

0,63 50

0,16 22

0,16 38

0,31 27

5,0 40

0,63 71

5,0 20

5,0 40

-511

Vegyület	Dózis mg/testsúly/kg	Állatok száma %
9-(2-metoxi-benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol	0,21	33
(ismert vegyületek)
tacrine	0,63	13
pilocarpine	5,0	13

A találmány szerinti eljárással előállított ¹ hatóanyagokat bármely ismert módon adagolhatjuk, így például orálisan kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában. A találmány szerinti eljárással nyert szabad bázisokat, adott esetben a kristályosodási képesség, oldatóság vagy stabilitás fokozására gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatjuk és ezeket is alkalmazhatjuk hatóanyagként a gyógyszerkészítményekben.

A savaddíciós sók előállítására például a következő savakat használhatjuk: szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav vagy perklór- g sav, továbbá szei’ves savak, például citromsav, ecetsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav vagy oxálsav.

A találmány szerinti vegyületeket orális adagolásra előállíthatjuk például inért hígító- g anyagokkal vagy ehető hordozóanyaggal elkeverve tabletták vagy zselatin kapszulák formájában, továbbá adott esetben más segédanyagok alkalmazásával pirulák, elixirek, szuszpenziók, szirupok, ostyák vagy rágógu- 4 mik formájában is. A készítmények legalább 0,5% aktív hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyagtartalom a készítmény formájától függően 4-70% közötti érték is lehet, és mennyiségét általában úgy választjuk meg, 4 hogy adagolás céljára a legmegfelelőbb egységet kapjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyösen orális adagolási egységben 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaz.

A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztil- 5 Iák például a következő anyagokat tartalmazzák: kötőanyagot, például mikorkristályos cellulóz, tragant-gumi vagy zselatin; hordozóanyagot, például keményítőt vagy laktózt; dezintegráló anyagot, például alginsavat, pri- 5 mogélt vagy gabona, kukoricakeroényitöt; kenőanyagot, például magnéziuni-sztearátot vagy Sterotex-et, kenőanyagot, például kolloid szilicium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, izesitőanyagokat, 6 például borsmentát, metil-szalicilátot vagy narancsizt. Amennyiben a készítményt kapszulaként állítjuk elő, az a fenti anyagokon kívül tartalmazhat még folyékony hordozót is, igy például zsíros-olajokat. Egyéb készít- 6 ‘ ményforrnak tartalmazhatnak még a külső megjelenési formájukat módosító anyagokat, igy például különböző bevonatokat. Ezek például cukor-, sellak vagy más ehető bevonatok lehetnek. A szirupok az aktív hatóanyaθ gon kívül tartalmazhatnak még édesítőszerként szacharózt, továbbá konzerválószereket, festő-, színező- vagy izesitőanyagokat. A készítmények előállításánál felhasznált anyagok , mindegyike gyógyszerészeti minőségű és 5 nem-toxikus kell hogy legyen.

Parenterális készítmények előállításához a találmány szerinti vegyületeket oldatok vagy szuszpenziók tornájában állítjuk elő, θ amelyek legalább 0,1%, általában 0,5-30% közötti mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot.

Az előnyös parenterális adagolású készítmények 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Az oldat vagy szuszpenziókészítmények még további anyagokat is, így steril hígítót, például vizet, sóoldatot, fixált olajokat, polietilénglikolokat vagy más szintetikus oldószereket, antibakteriális szereket, igy például benzil-alkoholt vagy metil-parabeneket, toθ vábbá antloxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot, kelátképző szert, például etiléndiamin-tetraecetsavat, puffereket, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, továbbá tónusbeállításra nátrium-kloridot vagy dextrózt tartalmazhatnak. A parenterális készítményeket előállíthatjuk egyszeri vagy többszöri adagot tartalmazó üveg vagy műanyagampullákban.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például a következők: 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on, 9-amino-3,4-dihidro-6-metil-akridin-l(2H)-on, 9-amino-3,4-dihidro-6-metoxi~akridin-l(2H)-on,

9-amino-3,4-dihidro-6-fluor-akridin-l-(2H)-on,

9-amino 6-klór-3,4-dihidroakridin-1-(2H 1-on, 9-amino-7-klór-3,4-dihidroakridin-l-(2H)-on, 9-aruino-3,4-dihidro-6-trifluor-metil-akridin0 -l-(2H|-on,

9-aniino-3,4-dihidro-7-nitro-akridin-l(2H )-on, 7,9-diamino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on, N-[9-amino-3,4-dihidro-l(2H )-oxo-akridin-7-ilj-acetamid,

3_l4-dihidro-9-metil-amino-akridin-l(2H 1-on,

-613

3.4- dihidro-9-metil-amino-7-nitro-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-propíl-amino-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-[2-(dimetil-amino)-etil]-amino-akridin-l(2H)-on,

9-benzil-amino-3,4-dihidroakridÍn-l(2H l-on,

9-benzil-amino-3,4-dihidro-6-metil-akridin-l(2H)-on,

9- benzil-amino-3,4- dihidro-6- f luor-akridin-l(2H)-on,

9-benzil-aroino-6-klór-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on,

9-benzil-amilno-3,4-dihidro-6-trifluor-metil-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-( 2-metil-benzil-amino )-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-(3-metiI-benzil-amíno)-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-(4-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-(2-metoxi-benzil-amino)-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9- (3-metoxi- benzil-amino)-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-(4-metoxi-benzil-amino)-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-( 2-fluor-benzil-amino )-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro- 9- {3- fluor- benzil-amino 1-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-(4-fluor-benzil-amino )-akridin-l(2H)-on,

6-klór-3,4-dihidro-9-(4-fluor-benzil-amino)-akridin-l(2H)-on,

9-(2-klór-benzil-amino)-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on,

9-(3-klór-benzil-amino )-3,4-dihid roakridin-l(2H)-on,

9-(4-klór-benzil-amino)-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-l (2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-amino ]-akridin-1( 2H )-on,

3.4- dihidro- 9- (2-trifluor-metil- benzil-amino)-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-6-fluor-9-(2-trifuor-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-(3-trifluor-metil-benzil-amino)-akridin-1 (2H )-on,

3.4- dihidro-9-(4-trifluor-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-fenetil-amino-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-(4,4-difenil-butil)-amino-akridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-(4,4-difenil-butil-amino)-6-trifluor-metil-akridin-1 (2H )-on, 9-[4,4-bisz(3-fluor-fenil)-butil-amino]-3,4-dihidro-akridin-1(2H )-on,

9-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-amino]-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-(3-fenoxi-propil-amino)-akridin-l(2H)-on,

9-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-amino-3,4-dihidroakridin-l (2H )-on,

9-[ 4- (benzil-oxi )-be nzil-amino ]—3,4—dihidroakridin-l(2H)-on,

3.4- dihidro-9-[ (2-tienil )-metil-araino ]-akridin-l(2H)-on,

9-amino-2,3-dihidro-ciklopenta[bJkinolin-l-on, 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol, 9-amino-6-klór-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol, 9-amino-7-klór-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-amino-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-amino-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidroakridin-1—

-ol,

9-amino-l₁2_l3,4-tetrahidro-6-trifluor-metil-akridin-l-ol,

9-metil-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ql, 9-propil-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol, 9—[ 2— (dimetil-amino )-etil]-amino- 1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-benzil-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol, 9-benzil-amino-6-metil-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-be nzil-amino-6-f luor-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-benzil-amino-6-klór-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-benzil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluor-metil-akrid'in-l-ol,

9-( 2-metil-benzil-amino )-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-( 3-metil-benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-(4-metil-benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-(2-metoxi-benzil-aminol-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-( 3-meto xi-benzil-amino )-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-(4-metoxi-benzil-amino )-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-( 2-fluor-benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-( 3-fluor-benzil-amino )-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-(4-fluor-benzil-amino)-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

6-klór-9-(4-fluor-benzil-amino )-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-(2-klór-benzil-amino)-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-{3-klór-benzil-amino )-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-(4-klór-benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

1.2.3.4- tetrahidro-9-(2-trifluor-metil-benzil)-amino-akridin-l-ol,

6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-9-(2-trifluor-metil-benzil-amino)-akridin-l-ol,

1.2.3.4- tetrahidro-9-(3-trifluor-metil-benzil-amino)-akridin-l-ol,

1.2.3.4- tetrahidro-9-(4-trifluor-nietil-benzil-atnino)-akridin-l-ol,

9-[(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-amino]-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-fenetil-amino- 1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol, 9-(4,4-difenil-butil)-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-[4,4-biszl 3-f luor- fenil )-butil-amíno)-1,2,3,4-715

-tetrahidroakridin-l-ol,

9-(4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-aminol-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-( 3-f enoxi-propil-amino )-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-{[ 2-( bisz/4-fluor-fenil/-metoxi )-etil ]-amino )-1,2,3,4-tetrahídroakridin-l-ol,

9-(4-( benzol-oxi)-benzil-amino]-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9- [ (2-tienil )-metil-amino]-1,2,3,4-tetrahi droakridin-l-ol,

9-amino-3,4-dihidroakridin,

9-amino-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol,

9-amino-3,4-dihidro-2-metilén-akridin-l(2H)-on,

9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopentaf blkinolin-l-ol.

A találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül a következő példákkal illusztráljuk. A példákban a hőmérséklet mindenhol 0 °C-ban van megadva.

1. példa

2-(3-oxo-ciklobexén-J-i))-ajnino-benzonitril

1,5 liter tetrahidrofuránhoz 98,32 g antranil-nitrilt adunk és a keveréket koncentrált sósavval lakmuszra megsavanyítjuk, majd keverés közben forrásig melegítjük. Ehhez az oldathoz cseppenként 700 ml tetrahidrofuránban oldott 93,3 g (1 ekvivalens) 1,3-ciklohexán-diont adunk, majd az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még 0,5 órán át visszafolyatással melegítjük. Lehűtés és szűrés után 161 g (91%) hidrokloridsót kapunk, op.-ja 206°. A termék egy részét 10%-os nátrium-karbonáttal mosva a szabad bázist nyerjük, amelyet diklór-metán/hexán elegyből átkristályositva poralakú terméket nyerünk. Op. 210°.

Elemanalízis	a C	tl3Hl2N2O	összegképletü
gyületre: számított:	C	73,57%;	H 5,70%,
mért:	N C	13,20%, 73,44%;	H 5,79%,
	N	13,20%.

2. példa

3-K1ÓI—2- (3-oxo-ciklohexén-l-il)-amino~ -benzoniti ΊΙ-h ί di'oklorid ml tetrahidrofuránban 5 g 2-amino-4-klór-benzonitrilt oldunk, majd keverés közben az oldaton sósavgázt buborékoltatunk keresztül, amíg csapadék nem képződik. Ekkor a gázbevezetést megszüntetjük és a csapadékot tartalmazó oldatot forrásig meiegítjük. Az oldathoz 10 perc alatt 75 ml tetrahidrofuránban oldott 3,67 g (1,1 ekvivalens 1,3-ciklohexán-diont csepegtetünk és a forralást még 0,5 órán ét folytatjuk. Lehűtés és szűrés után a csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, amikoris 8,87 g (96%) szilárd terméket nyerünk, op-ja 229° (bomlik).

mért'.

vegyületre:

számított:

C13HUCIN2O	HC1	összegképletü
C 55,13%;	H	4,27%;
N 9,89%;
C 55,35%;	H	4,55%;
N 9,74%.

3. példa

9-Amino-3,4-djhidroaki'idin-l-/2H)-on liter tetrahidrofuránhoz 219,3 g 2-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-amino-benzonitri]-hidrokloridot, 250 g (2 ekvivalens) Őrölt kálium-karbonátol. és 3 g rézklorid katalizátort adagolunk és a kapott keveréket 5 órán át fonalas közben keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, bepároljuk, a maradékot átkristályosítjuk. Ily módon 77,4 g cim szerinti terméket nyerünk, op-ja 236-238°. Elemanalizis a C13H12N2O összegképletü vegyületre.· számított: C 73,57%;

N 13,20%; mért: C 73,37%;

N 13,20%.

H 5,70%;

H 5,83%;

4. példa

9-Benzil-amino-3,4-dihidroakridin-l(2f{)-on

150 ml diklór-metánból és 100 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxidból álló kétfázisú rendszerhez 4 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont és 0,96 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szülfát katalizátort adunk, 0,5 órán ét keverjük, majd egy részletben 2,47 ml (1,1, ekvivalens) benzil-bromidot adagolunk hozzá, 4 órás erőteljes keverés után a reakció végbemegy, (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján). A reakciókeveréket ekkor jeges vízre öntjük, a diklór-metános réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd anyagot háromszor diklór-metán/hexán elegyből atkristályosítva 2,35 g (41%) terméket nyerünk, op-ja 162-163°.

Elemanalizis a CzoHieNzO összegképletü ve60 gyületre:

számított:

mért:

C 79,44%; N 9,25%; C 79,43%; N 9,31%.

ti 6,00%;

H 6,11%;

-817

5. példa

3,4-Dihidro-9-(metil-amino)-akridin-l(2H)-on

150 ml diklór-metán és 100 ml 50%-os nátrium-hidroxid keverékéhez 5 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont és 0,8 g (0,1 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk és a kétfázisú rendszert 0,5 órán át keverjük, majd hozzáadunk 4,4 ml (3 ekvivalens) metil-jodidot és a reakciókeveréket egy éjszakán át keverjük. Az analízis szerint a kiindulási anyag teljesen elfogyott. A reakciókeveréket hideg vízbe öntjük, a diklór-metános réteget elválasztjuk, magnézinátrium-hidroxidból álló keverékhez 5 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont és 0,80 g (0,1 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátoL adunk, 0,5 órán át keverjük, majd 6,9 ml [3 ekvivalens) n-propil-jodidot adagolunk szobahőmérsékleten, és a keverést még 2 napon át folytatjuk, miközben 3 további, fenti mennyiségű alkilezőszer-adagot adunk hozzá 12 órás intervallumokban. A re10 akció befejeződését vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. A szerves anyagokat elválasztjuk, aluminium-oxid töltetű oszlopon átengedve (diklór-metánnal) tisztítjuk és a terméket diklór-metán/éter elegyből átkristá15 lyosítjuk. Mennyisége 3,77 g (63%) op-ja 145°.

um-szulfáton szárítjuk, alumínium-oxidon keresztül szűrjük és betöményítjük. A kapott szilárd anyagot diklór-metán/hexán elegyből

átkristályosítva 3,73 g	(70%) terméket nye-
rünk, op-ja	116-117°.
Elemanalizis	a C14H14N2O	összegképletü vé-
gyületre:
számított:	C 74,31%; N 12,38%;	li 6,24%;
mért:	C 74,04%; N 12,37%.	H 6,40%;

Elemanalizis a CieHieNíO összegképletü vegyületre:

számított: C. 75,56%; H 7,13%;

N 11,01%;

mért: C 75,72%; H 7,05%;

N 11,02%.

6. példa

8. példa

9-Amino-3,4-dihidro-7-nitroaki’idin-l(2H)-on

100 ml hideg kénsavhoz 5 g 9-amino9-Amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol

100 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz 5 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont adunk 35 és a szuszpenziót keverés közben -5° hütjük és cseppenként 21,4 ml (lekvivalens) 1,1 mólos LiAlH4-et adagolunk éteres oldat formájában, majd az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még 2 órán át keverjük (vé- 40 konyrétegkromatográfia alapján a reakció teljesen végbement). A LiAlH4-et 2 ml telitett ammónium-klorid-oldattal semlegesítjük és a sót 30%-os káiium-hidroxidban oldjuk. Az oldhatatlan terméket leszűrjük, vízzel átöb- 45 lítjük, a csapadékot 3 n sósavban oldjuk és a visszamaradó oldhatatlan sót leszűrjük. A savas oldatot etil-acetáttal mossuk, meglúgositjuk (pH 9) 10%-os nátriumhidroxiddal. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk vá- 50 kuumban 80%-on egy éjszakán át szárítjuk.

-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont adunk, keverés közben 0°-ra hütjük és 2,1 ml (1 ekvivalens) koncentrált salétromsavat (70 t%-os oldat) csepegtetünk hozzá, majd a reakciókeveréket nagyobb mennyiségű tört jégre öntjük, és 50%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A semlegesítés alatt az oldathoz még jeget adunk a megfelelő hűtés érdekében. A kapott csapadékot szűrjük, sziüfagélen kromatografáljuk (eluálószer: etil-acetát). A termékeket tartalmazó frakciókat betöményítjük, a kapott szilárd anyagot pentánnal elkeverjük, amikoris szárítás után 4,77 g (79%) terméket nyerünk. Op-ja 245° (bomlik).

Elemanalizis a C13N11N3O3 gyületre:

összegképletü veszámított:

mért:

60,70%;

16,33%;

60,80%;

16,38%.

H 4,31%;

H 4,36%;

A termék 4,15	g	(82%) op-	-ja 241	5°.
Elemanalízis a	C13H14N2O	össz	egképlet
gyületre:
számított:	C	72,87%;	H	6,58%;
	N	13,07%;
mért:	C	72,57%;	H	6,71%;
	N	13,00%.
7. példa

9. példa

9-Metilamino-l,2,3,4-tetrahidroak2'idin-l

-ol

3,-l~Dihidro-9-(n-propil-amino)-akridin-l(2H)-on

150 ml diklór-metánból és 100 ml 50%-os ml vízmentes tetrahidrofuránban 8 g 3,4-dihidro-9-(metil-amino)-akridin-l(2H)-ont oldunk, az oldatot keverés közben, nitrogén atmoszférában, -i()^u-ra hütjük és 5 perc alatt 32 ml (1 ekvivalens) 1,1 mólos éteres LiAlHj oldatot adunk hozzá és a keverést további 45 percig folytatjuk. Ezután a LÍAIH4 felesleget 1 ml telített ammónium-klorid ol-919 dattal semlegesítjük és a kiváló sót 30%-os kálium-hidroxid-oldatban oldjuk. A tetrahidrofurános oldatot elválasztjuk, bepároljuk, amikoris egy olajat kapunk, amely 1 : 1 arányú diklór-metán/hexán eleggyel elkeverve megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot 10 : 1 arányú hexán/tetrahidrofurán elegyből átkristályosítjuk, a kapott anyag mennyisége

- 5,89 g (73%) op-ja 160-161°.

Elemanalízis a C14H16N2O összegképletű vegyületre:

számított: C 73,65%; H 7,06%;

N 12,27%;

mért: C 73,61%; H 7,00%;

N 12,39%.

10. példa

3,4-Dihidro-9-mei.il-amino-7-r,itro-akridin-l(2H)-on

100 ml konc. kénsavhoz 0°-on, a hőmérséklet állandó értéken tartásával, 4,83 g 3,4-dihidro-9-(metil-amino )-akridin-1 (2H )-ont, majd 1,92 ml (1 ekvivalens) konc. salétromsavat (70 t%) adagolunk, ez utóbbit csepegtetve, 10 perc alatt. Vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján a reakció eddigre végbemegy, és a reakcióelegyet jégre öntjük és 50%-os nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva és a kapott terméket diklór-metán/hexán elegyből átkristályositjuk, mennyisége 2,75 g (47%)

op-ja 208°.
Elemanalizis a C14H13N3O3 gyületre:	összegképletű vé-
számított: C 61,99%; N 15,49%;	li 4,83%;
mért: C 61,87%; N 15,28%.	H 4,79%;
11. példa
9-fn-Propil-amino)- ridin-l-ol	1,2,3,4- tetrahidroak-
50 ml vízmentes	tetrahidrof uránban

2,49 g 3,4-dihidro-9-(n-propil-amino)-akridin-l(2H)-ont szuszpendálunk, keverés közben, jéggel hűtve 4,5 ml (0,5 ekvivalens) 1,1 mólos éteres L1AIH4 oldatot adagolunk cseppenként, amikoris oldat képződik. Az adagolás befejezésével a reakció végbemegy (vékonyrétegkromatográfia), ekkor a fölösleges hidridet 0,5 ml telített ammónium-klorid-oldattal semlegesítjük és a kiváló sót 30%-os kálium-hidroxidban oldjuk. A felülúszó tetrahidrofurános oldatot elválasztjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 1 : 4 arányú diklór-metán/etil-acetát elegyből átkristályositjuk, a termék 1,88 g (75%) tükristályos anyag, op-ja 164°.

Elemanalizis a CmHzoNzO összegképlet alapján:

számított: C 74,97%; H 7,86%;

N 10,93%;

mért: C 75,02%; H 7,86%;

N 10,93%.

12. példa

9-Benzil-amino-l,2,3,4-teti-ahidvoakridin-l-ol ml vízmentes tetrahidrofuránban 3,91 g 9-benzil-amino-3,4-dihidroakridinl(2H)-ont oldunk keverés közben, majd jéggel nitrogénatmoszférában lehűtjük és 5,9 ml (0,5 ekvivalens) 1,1 mólos éteres LÍAIH4 oldatot csepegtetünk hozzá. 0,5 óra elteltével a reakció végbemegy, ekkor a fölösleges hidridet 0,5 ml telített ammónium-klorid oldattal semlegesítjük és a kiváló szervetlen sót 30%-os kálium-hidroxiddal extraháljuk. A tetrahidrofurános oldatot dekantáljuk, szárazra pároljuk, és a maradékot 1 : 10 arányú diklór-metán/etil-acetát elegyből átkristályosit-

juk. A termék 2,89 g	(75%) szilárd anyag,
op-ja 159°. Elemanalizis a C20H20N2O	összegképletű ve-
gyületre: számított: C 78,92%;	H 6,62%;
N 9,20%; mért: C 78,77%;	H 6,88%;
N 9,20%,

13. példa

9-Amino-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol

100 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0°-on 5 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont szuszpendálunk és hozzáadunk 78 ml (4 ekvivalens) 1,2 mólos éteres CH3LÍ oldatot olyan sebességgel, hogy a buborékképződést elkerüljük. A reakciókeveréket egy éjszakán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Következő nap 20 ml CH3LÍ oldatot adunk még hozzá, amikoris a reakció teljesen végbemegy. 0,5 óra múlva a reakciókeveréket vizfeleslegbe öntjük és a kiváló csapadékot (4,97 g) elválasztjuk és levegőn szárítjuk. A terméket meganol/toluol elegyből átkristályositjuk, mennyisége 2,06 g (38%) op-ja 250°.

Elemanalizis	a C	:uHieN2O	ossz	egképletű ve-
gyületre:
számított:	C	73,65%;	• H	7,06%;
	N	12,27%;
mért:	C	73,43%;	H	7,19%;
	N	12,19%.

-1021

14. példa

9-Amino-3,4-dihidro-2-metilén-akridin-l(2H)-on ml trifuor-ecetsavban jéggel való hűtés közben 5 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont oldunk, majd hozzácsepegtetünk 6,7 ml (2,09 ekvivalens) bisz(-dimetil-amino)-metánt 5 perc alatt és a keveréket 5 órár át 90-100°-on tartjuk. Ezidő alatt a kiindulási anyag exo-metilén közbenső termékké alakul át. A reakciókeveréket jég/NaOH keverékére öntjük és a kiváló csapadékot több adag 5 : 1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, betöményítjük, a maradékot toluolban 5 órán át forraljuk, amikoris a közbenső termék a kívánt végtermékké alakul. A reakciókeveréket betöményítjük, szilikagélen kromatografálással tisztítjuk (eluélószer etilacetát). 2 g mennyiségű szilárd anyagból diklór-metán/etil-acetát elegyből való átkristályositás után 1,79 g (34%) terméket nyerünk, op-ja 192-193°.

Elemanalízis	a C	Ü4H12N2O	összegképletü
gyületre: számított:	C	74,98%;	H 5,39%;
mért:	N C	12,49%; 75,28%;	H 5,50%;
	N	12,59%.

15. példa

3,4-Dihidro-9- (2-fluor-benzil-amino)-akridin-l(2H)-on

150 ml diklór-metánból és 100 ml 50%-os nátrium-hidroxidból álló keverékhez 5 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont, 3 ml (1 ekvivalens) 2-fluor-benzil-lcloridot és 1,2 g (0,15 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk, a kétfázisú rendszert egy éjszakán át keverjük, majd ismét 3 ml 2-fluor-benzil-kloridot adagolunk. 4 órás keverés után a reakció teljesen végbemegy, ekkor a keveréket viz és diklór-metán között megosztjuk és a diklór-metános fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluélószer etil-acetát) és a kapott anyagot 1 : 4 arányú etil-acetát/toluol elegyből átkristályosítjuk. A termék mennyisége 4,9 g (54%), op-ja 163,5-164°.

Elemanalízis a C20H17FN2O összegképletü vegyületre:

számított: C 74,98%; H 5,35%;

N 8,74%;

mért: C 74,80%; H 5,42%;

N 8,76%.

16. példa

7,9-Diamino-3,4 - dih i droa kri din-l( 2H)-on

250 ml jégecetben 4,43 g 9-amino-3,4-dihidro-7-nitro-akridin-l(2H)-ont oldunk és hozzáadunk 0,44 g 10% Pd/C katalizátort és a keveréket 500 ml-es hidrogénező edényben (Parr) rázzuk 380 x 103 Pa kezdeti hidrogénnyomáson. 3 ekvivalens hidrogén felvételével a reakció végbemegy. Ekkor a reakciókeveréket jégre öntjük, és 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és metanolban oldjuk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet toluollal hígítjuk, betöményítjük. A kiváló kristályos anyag mennyisége 2,84 g (73%), op-ja 310°. Elemanalízis a C13H13N3O összegképletü vegyületre:

számított: C 68,70%; H 5,77%;

N 18,49%;

mért: C 68,48%; H 5,90%;

N 18,48%.

17. példa

3,4-Dihidro-9-(fenetil-amino)-akridin-l(2HI-on

300 ml diklór-metánból és 200 ml 50%-os nátrium-hidroxidból álló keverékhez 10 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont, 28 ml (6 ekvivalens) 2-fenetil-bromidot és 3 g (0,2 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát katalizátort adunk. A reakciókeveréket 4 napon át keverjük, miközben 12 órás intervallumonként 28 ml 2-fenetil-bromidot adagolunk. 4 nap után a rétegeket elválasztjuk, a diklór-metános réteget betöményítjük, a kapott olajos anyagot 3 n sósavval extraháljuk és etil-acetáttal mossuk. A sósavas oldatot 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk, a kiváló csapadékot diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános réteget betöinényitjük. Az olajos maradék túlnyomórészt a kiindulási anyagot és a végterméket tartalmazza. A tisztítást kromatográfiásan szilikagélen 20%-os etil-acetát/diklór-metán elegygyel végezzük. A terméket diklór-metán/hexán elegyből átkristályositva 2,52 g (17%) szilárd anyagot nyerünk, op-ja 129-132°. Elemanalízis a C21H20N2O összegképletü vegyületre:

számított: C 79,72%; H 6,37%;

N 8,85%;

mért: C 79,78%; H 6,39%;

N 8,98%.

-1123

18. példa

9-amino-3,4-dihidroakridin hemihidrá t ml ecetsavban feloldunk 3 g 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-olt és keverés közben, szobahőmérsékleten, hozzáadunk 0,75 ml (1 ekvivalens) kénsavat. A reakciókeveréket gőzfürdőn felmelegítjük, amikoris csapadék keletkezik, majd 1/2 óra melegítés után a reakció teljesen végbemegy. A reakciókeveréket nagy mennyiségű jég és 10% nétrium-hidroxid tartalmú keverékre öntjük, a csapadékot elválasztjuk, diklór-metánban oldjuk, szűrjük, szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Dikiór-metán/hexán elegyből kétszer átkristályosítva 1,4 g (52%) szilárd terméket nyerünk, op-ja 178-179°.

Elemanalízis	a C13H12N2	1/2H2O	összegképletű
vegyületre: számított:	C 76,07%;	H	6,38%;
mért:	N 13,65%; C 76,64%;	H	6,36%;
	N 13,73%.

19. példa

N-[ 9-Amino-3,4-dihidro-H2H }-oxo-akridin- 7-il J-acetamid ml jégecetben feloldunk 3 g 7,9-diamino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont és keverés közben 10°-on hozzáadunk 1,37 ml (1,1 ekvivalens) ecetsavanhidridet, majd a kapott oldatot gőzfürdőn 0,5 óráig melegítjük. Ezután jégre öntjük és 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott emulziót centrifugaijuk, a felülúszót dekantáljuk. A szilárd terméket vízzel mossuk és 1 : 10 arányú metanol : toluol elegyből átkristályosítjuk. A termék mennyisége 2,25 g (63%) op-ja 260°. Elemanalízis a C15H15N3O2 összegképletű vegyületre:

számított: C 66,90%; H 5,61%;

N 15,60;

mért: C 66,74%; H 5,81%;

N 15,56%.

20. példa

9-Amino-7-klór-3,4~dihidroakridin-l (2H)-on liter toluolt 200 ml dimetil-formamiddal elegyítünk és feloldunk benne az 1. és 2. példához hasonló módon előállított 5-klór-2-(3-oxo-ciklohexen-l-il)-amino-benzonitril-hidrokloridot, 176 g (2 ekvivalens) őrölt kálium-karbonátot és 3 g réz-kloridot. 6 órán át a reakciókeveréket forraljuk, majd további 3 g rézkloridot adagolunk hozzá. A 3 g rézklorid adagolást további 12 órás forralás után megismételjük és az így kapott reakciókeveréket egy éjszakán át visszafolyatás mellett még melegítjük. Ezután bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal extraháljuk (Soxhlet készülék) 12 órán át. A diklór-metános oldatot bepároljuk, a kapott szilárd anyagot vizben szuszpendáljuk és kénsavat adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, 10%-os nátrium-hidroxiddal meglugosítjuk, szűrjük és izopropanol/toluol elegyből kétszer átkristálycsitjuk. A termék 6,84 g (64%), op-ja 260°.

Elemanalízis a C13H11CIN2O összegképletű vegyületre:

számított: C' 63,27%; H 4,49%;

N 11,35%;

mért: C 63,42%; H 4,50%;

N 11,28%.

21. példa

3,4-Dihidro-9-(4,4-difenil-butil-amino)-akridin-lÍ2H)-on

480 ml diklór-metánból és 320ml 50%-os nátrium-hidroxidból álló keverékhez 8 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont, 68 g (6 ekvivalens) l-mezil-oxi-4,4-difenil-butánt és 2,56 g (0,20 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot mint fázistranszfer katalizátort adagolunk. A kétfázisú rendszert 3°-ra lehűtjük és 3 napon át keverjük. Ekkor a reakció már végbement, a reakciókeveréket vízzel hígítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. Vékonyrétegkromatográfiásan a végtermék és a kiindulási anyag 1 : 1 arányú keveréke mutatható ki. A diklór-metános fázist betőményitjük, a kapott gumiszerű anyagot diklór-metánnal hígítjuk és 1 : 1 arányú aluminium-oxid/homok keverékével elkeverjük, a Soxhlet extrakcióhoz szükséges rögzítés érdekében. Ezután a diklór-metánt elpárologtatjuk és 4 órán keresztül hexán nal/extraháljuk. Ezután a hexános oldatot bepároljuk, a kapott olajos anyagot sziliagélen kromatografáljuk (eluálószer: etil-acetát), majd a kapott terméket ismételten kromatografáljuk aluminium-oxidon, eluálószerként étert alkalmazva. A kapott szilárd anyagot éter/hexán elegyből átkristályositva 1,22 g (8%) terméket nyerünk, op-ja 86-88°.

Elemanalízis a C29H28N2O összegképletű vegyületre:

számított: C 82,82%; H 6,71%;

N 6,66%;

mért: C 82,64%; H 6,72%;

N 6,61%.

-1225

22. példa

9-12-Fluor- benzil-amino 1-1, 2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol-maleé.t

250 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 4,89 g 3,4-dihidro-9-(2-fluor-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont, keverés közben, nitrogén atmoszférában 0°-ra lehűtjük és hozzáadunk 14 ml (1 ekvivalens) 1,1 mólos LiAlHí-et éterben oldva, 0,5 óra alatt. Az adagolás befejezésekor a reakció teljesen végbemegy, ekkor a reakciókeverékhez 2 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk, szűrjük és a tetrahidrofurános oldatot bepároljuk. A kapott terméket diklór-metán/hexén elegyből átkristáiyositva 3,85 g (78%) szilárd anyagot nyerünk, op-ja 140-142°. A termék további tisztítása érdekében annak 3,39 g-ját maleátsóva alakítjuk oiy módon, hogy 1,1 ekvivalens maleinsavat adunk hozzá izopropanolban oldva. A kapott csapadékot 1 : 4 arányú metanol/etil-acetát elegyből átkristályositjuk, a termék 3,75 g cim szerinti vegyület, op-ja 151-152°.

Elemanalizis a C20H19FN2OC4H4O4 ősszegképletű vegyületre: :

számított: 65,74%; H 5,29%;

N 6,39%;

mért: C 66,05%; H 5,48%;

N 6,42%.

23. példa

9-Fenetil-amino-l,2,3,4-tetrahid2'oaki'idin-1 -ol-maleá t ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk 2,45 g 9-fenetil-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont, az oldatot jéggel lehűtjük és csepegtetve hozzáadunk 7 ml (1 ekvivalens)

1,1 mólos LiAlH4-et éterben oldva. Fél óra leforgása alatt a reakció befejeződik. Ekkor a reakciókeverékhez 0,5 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk, a szervetlen sót szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és 1,1 ekvivalens izopropanolban oldott maleinsav hozzáadáséval maleátsóva alakítjuk. A reakció kezdetekor először oldat képződik, majd a só kiválás fél órán belül következik be, környezeti hőmérsékleten. A sót leszűrjük és 5 : 1 arányú etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítjuk és 80°-on vákuumban szárítjuk. A termék mennyisége 1,14 g (32%), op-ja 169°. Elemanalizis a C2iH22N2OC4H4O4 összegképletű vegyületre:

számított: C 69,11%; H 6,03%;

N 6,45%;

mért: C 69,03%; H 6,09%;

N 6,37%.

24. példa

9-Amino- 7-klór-1,2,3,4-tetrahidroakridin-2-ol-maleét ml vízmentes tetrahidrofuránban 4 g 9-amino-7-klór-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont szuszpendálunk, keverés közben jéggel lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 14,73 ml (1 ekvivalens) 1,1 mólos LiAlH4-et, éterben oldva. 0,5 óra után a reakció teljesen végbemegy, ekkor telített ammónium-klorid oldatot adagolunk és a sót 30%-os kálium-hidroxicjdal extraháljuk. A kétfázisú rendszert hexánnal hígítjuk, a terméket szűréssel elválasztjuk, vizzel mossuk, vákuumban szárítjuk, amikoris 3 g (75%) szilárd anyagot nyerünk, op-ja 164° (bomlik). A maleátsót izopropanolban oldott 1,1 ekvivalens maleinsavval képezzük, amelyet 2,94 g fenti termék izopropanolos szuszpenziójához adagolunk. A sóképzés során először oldat képződik, majd néhány perc múlva a só-kiválás megindul. A sót szűrjük, éterrel mossuk, mennyisége 3,9 g (91%). 1 : 1 arányú metanol/etil-acetát elegyből átkristáiyositva 2,79 g anyagot nyerünk, op-ja 200° (bomlik).

Elemanalizis a C13H13CIN2O C4H4O4 összegképletü vegyületre:

számított: C 55,96%; H 4,70%;

N 7,68%;

mért: C 56,29%; H 4,98%;

N 7,67%.

25. példa

9-Aiaino-6-klór-3,4-dihidroakridin-ll2H )-on

200 ml tetrahidrofuránhoz 5 g 4-klór-2-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-amino-benzonitril-hidrokloridot, 4,88 g (2 ekvivalens) őrölt, vízmentes kálium-karbonátot, 0,36 g (0,1 ekvivalens) CuBr (CH3Í2S katalizátort adunk és a reakciókeveréket keverés közben, egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután bepároljuk, a maradékot többször metilalkohollal extraháljuk, az extraktumokat bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Az igy nyert tisztított terméket etil-acetátból átkristáiyositva 2,07 g (47%) szilárd anyagot nyerünk, olvadáspontja 285-287°.

Elemanalizis a C13H11CIN2O összegképletű vegyületre:

számított.· C 63,27%; H 4,49%;

N 11,35%;

mért: C 63,48%; H 4,52%;

N 11,52%.

-1327

26. példa

9-Amino-6-klór-l,2,3,4-teti'ahidroak ridin-1-ol-maleát ml vízmentes tetrahidrofuránban 2,79 g 9-amino-6-klör-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont szuszpendálunk. A szuszpenziót, keverés közben, 0°-ra lehűtjük és hozzáadunk 10,3 ml (1 ekvivalens) 1,1 mólos LÍAIH4-et éterben oldva, 5 perc alatt. A kapott oldatban a reakció 0,5 óra leforgása alatt végbemegy. Ekkor a reakciókeverékhez 200 ml 30%-os kálium-hidroxid-oldatot adagolunk, a kapott két réteget elválasztjuk és a tetrahidrofurános réteget szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vízben szuszpendáljuk és minimális mennyiségű 3 n sósav adagolásával oldatba visszük. A vizes oldatot kétszer etil-acetáttal mossuk és 10%-os nátrium-hidroxiddal enyhén meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot szúrjuk, levegőn szárítjuk, a termék 2,76 g (98%), op-ja 235-236°. Ezt az anyagot 25 ml izopropanolban szuszpendáljuk és hozzáadjuk 1,35 g maleinsav izopropanolos oldatát. Először oldat képződik, majd 0,5 órás keverés utána sókiválás megindul. A keveréket ezután jéggel hűtjük és szúrjuk. A csapadék mennyisége 3,7 g, amelyet 1 : 1 arányú etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítunk, vékummban 80°-on szárítunk, a kapott termék 2,41 g (58%) szilárd anyag, op-ja 190-191° (bomlik).

Elemanalizis a C13H13CIN2O C4H4O4 összegképlet alapján:

számított: C 55,98%; H 4,70%;

N 7,68%;

mért: C 55,95%; H 4,68%;

N 7,88%.

27. példa

9-Amino-3,4-dihidi’o-6-metil-akridin-l(2H)-on maleát

300 ml tetrahidrofuránban 13,4 g N-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2-amino-4-metil-benzonitrilt szuszpendálunk és hozzáadunk 9 g örölt kálium-karbonátot és 600 mg réz-kloridot és a szuszpenziót keverés közben, 5 órán ét, visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután hozzáadunk 100 ml meleg etanolt, a szervetlen sót szűrjük, a szürletet betöményítjük, amikoris 8,7 g szilárd anyagot nyerünk, op-ja 292-297° (bomlik). Ennek a terméknek 2,3 g-os részét 100 ml izopropanolban szuszpendáljuk és kis feleslegben szilárd maleinsavat adunk hozzá. A keveréket 5 órán át keverjük, szűrjük, a kapott termék 3 g analitikailag tiszta poranyag, op-ja 197-198°.

Elemanalizis a C14H14N2.C4H4O4 összegképletű vegyületre:

számított: C 63,15%; H 5,30;

N 8,18%;

mért: C 63,13%; H 5,52%;

N 8,18%.

28. példa

9-Amino-3,4-dihidro-6-metoxi-akrídin-1(211 )-on ml benzolban, amely 6 g ciklohexán-1,3-diont és 1,1 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot tartalmaz, 7,51 g 2-amino-4-metoxibenzonitrilt szuszpendálunk és a reakciókeveréket visszafolyatás mellett melegítjük addig, amíg homogén oldatot nyerünk. Ezután 15 perc elteltével sűrű csapadék képződik, amelyet még további 15 percig visszafolyatás mellett keverünk. 15 perc elteltével a reakció teljesen végbemegy, (vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizve, továbbiakban TLC), ekkor a csapadékot leszűrjük, 2-butanonban feloldjuk és nátrium-hidrogén-karbonét-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot éterrel elkeverve 10,61 g enamint nyerünk, op-ja 194196°.

Ezt az anyagot 250 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, hozzáadunk 11,9 g őrölt kálium-karbonátot és 0,85 g réz-kloridot. A reakciókeveréket ezután 48 órán keresztül visszafolyatás mellett melegítjük, miközben 6 illetve 30 óra elteltével további 0,5-0,5 g rézkloridot adagolunk. A 48 óra elteltével 100 ml metanolt adunk az elegyhez hozzá, a visszafolyatást még 15 percig folytatjuk, a reakc.iókeveréket diatomaföldön szűrjük, bepéroljuk és flash kromatográfiás úton tisztítjuk (10% metanol/diklór-metán). Ily módon

5,1 g terméket nyerünk, amely a következő lépésben való felhasználásra alkalmas. A termék 1,5 g-ját metanolból átkristályositva 1,12 g analitikailag tiszta anyagot nyerünk, op-ja 244-246°.

Elemanalizis ;	1 C14H14N2O2	összegképletű ve
gyületre: számított:	C 69,40%;	H 5,82%;
mért:	N 11,57%; C 69,34%;	H 5,80%;
	N 11,53%.

29. példa

9-Amino~3,4-dihidro-6~fluor-akridin-l(2H)-on

500 ml tetrahidrofuránban (29,8 g) N-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2-amino-4-fluor-benzonitrilt, 21,5 g őrölt kálium-karbonátot és 1,3 g rézkloridot szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót 1,5 órán ét visszafolyatás mellett melegítjük, majd 150 ml diklór-nietán/me15

-1429 tanol eleggyel (1 : 1) hígítjuk és szül·jük. A meleg oldatot közvetlenül magnézium-szilikáttal töltött oszlopra adagoljuk, etanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk, amikor is 27,5 g poranyagot nyerünk, op-ja 269-273°. Ennek egy részét tetrahidrofuránból átkristályosítva analitikailag tiszta terméket nyerünk, op-ja 266-269°.

Elemanalízis a C13H11FN2O összegképletü vegyületre:

számított: C 67,81%; H 4,82%;

N 12,17%;

mért: C 67,93%; H 5,16%;

N 12,21%.

30. példa

9-Amino-3,4-dihidro-6-trifluor-metil-akridin-l(2H)-on-maleát

650 ml tetrahidrofuránban 27,2 g N-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2-amino-4-trifluor-metil-benzonitrilt oldunk és hozzáadunk 26,8 g kálium-karbonátot és 1,9 g réz-kloridot. A kapott szuszpenziót 2 órán ét visszafolyatás mellett melegítjük, hozzáadunk 150 ml etanolt, a keveréket visszafolyatásig felmelegítjük, majd melegen szűrjük. A szűrietet szárazra pároljuk.

A szabad bázis 3,7 g-os részét metanolból átkristályositva 2 g szilárd anyagot nyerünk, op-ja 269-272°. Ezt az anyagot 100 ml meleg izopropanolban oldott maleinsavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, mennyisége 2,5 g, op-ja 209-210°. Elemanalízis a C14H11F3N2O.C4H4O4 összegképletű vegyületre:

számított: C 54,55%; H 3,82%;

N 7,07%;

mért: C 54,36%; H 3,70%;

N 7,01%.

31. példa

9-Amino-2,3-dihidi'o-cilclopenlal[b]kinolin-l-on maleat

200 ml diglinben (dietilénglikol-dimetil-éter) 9,7 g N-(3-oxo-ciklopentén-l-il)-2-amino-benzonitrilt, 7,4 g kálium-karbonátot és 495 mg réz-kloridot szuszpendálunk és 125°-on 2,5 órán át melegítjük. Ezután a szuszpenziót 140 ml metanol/diklór-metán elegyben oldjuk és magnézium-szilikáttal töltött oszlopon etanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. A frakciókat betÖményítjük, majd vizet adunk hozzá. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk, a termék mennyisége 3,7 g, op-ja 186-190°. Átkristályosítás után (izopropanolból) 2 g poranyagot kapunk, amelyet 100 ml izopropanolban szuszpendálunk és 1,1 ekvivalens maleinsavat adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot szűrjük és metanol/die16 til-éter elegyből átkristályositva 2,4 g terméket nyerünk. Op-ja 191-193°.

Elemanalízis a C12H10N2O.C4H4O4 összegképletü vegyületre:

számított: C 61,14%; H 4,49%;

N 8,91%;

mért: C 60,93%; H 4,50%;

N 8,88%.

32. példa

3,4-Dihidro-9-[2-(2-(dimetil-aniino)-etil]-amino-akridin-l(2H)-on

100 ml dimetil-formamidban 10 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l-(2H)-ont szuszpendálunk és hozzáadunk 2,9 g nátrium-hidridet 50%-os olajos szuszpenzió formájában, majd még 6,5 g 2-dimetil-amino-etil-kloridot adagolunk. A keveréket 60°-on 2,5 órán át tartjuk, majd további 2,7 g kloridot adagolunk és még 1 órán át melegítjük.

A reakciót 200 ml viz adagolásával megszakítjuk és a vizes fázist háromszor etil— -acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szilikagélen adszorbeáljuk.

A kívánt amint flash kromatográfiás úton tisztítjuk, (etil-acetát, majd 10% metanolt tartalmazó metanol/etil-acetát), a termék 2,65 g szilárd anyag, op-ja 126-135°, amelyet n-butil-acetátból átkristályositva 1,3 g anali-

tikailag tiszta	terméket	nyerünk, op-ja 140-
-143°.
Elemanalízis a	C	Ű7H21N3O	összegképletű vé-
gyületre:
szánd tott:	C	72,05%;	li 7,47%;
	N	14,83%;
mért:	C	72,38%;	H 7,65%;
	N	14,40%.

33. példa

9-Benzil-amino-3,4-dihidro-6-metil-akridin-1 (2H 1-on-maleát ml dimetil-szulfoxidban 8 g 9-amino-3,4-dihidro-6-metii-akridin-i(2H )-ont szuszpendálunk, hozzáadunk 6 g porított kálium-hidroxidot, majd keverés közben 7,3 g benzil-bromidot és 1,5 órán át keverjük, majd 200 ml vizet adagolunk hozzá. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, diklór-metánban oldjuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A kívánt amint flash kromatográfiás úton tisztítjuk (8% izopropanolt tartalmazó toluol), amikoris 3,3 g terméket nyerünk, op-ja 141-149°. Ennek 1,5 g-ját 80 ml izopropanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 621 g maleinsavat és 3 órán keresztül keverjük, szűrjük, majd szárítjuk. A termék 1,65 g poranyag, op-ja 151-153°.

Elemanalízis a C21H20N2O.C4H4O4 összegképle-1531 tű vegyületre:

számított: C 69,43%; H 5,59%;

N 6,48%;

mért: C 69,15%; H 5,61%;

N 6,40%.

34. példa

9-Benzil-amino-3,4-dihidro-6-fluor-akridin-l{2H)-on-maleát ml dimetil-szulfoxidban 9 g 9-amino-3,4-dihidro-6-fluor-akridin-l(2H)-ont szuszpendálunk, hozzáadunk 6,1 g porított kálium-hidroxidot, majd keverés közben 8,4 g benzil-bromidot. 1,5 óra keverés utána reakciókeverékhez 200 ml vizet adunk, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, diklór-metánban oldjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és etil-éterrel elkeverjük. A kapott anyag 8,8 g, op-ja 140-150°.

A fenti anyag 3,25 g-ját 80 ml izopropanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 1,3 g maleinsavat, a szuszpenziót 3 órán át keverjük, szűrjük. A termék 3,7 g szilárd anyag, op-ja 185-186°, amelyet 150 ml metanol/izopropanol (2 : 1 arány) elegyból átkristályositva 2,05 g analitikailag tiszta terméket kapunk. Op. 190-191°.

Elemanalízis a C2oHi7NF20.C4H404 összegképletű vegyületre:

számított: C 66,05%; H 4,85%;

N 6,42%;

mért: C 66,30%; H 4,80%;

N 6,35%.

35. példa

9-Benzi]-amlno-6-klór-3,4-dihldroakridin-l(2H)-on

150 ml tolulból és 100 ml 30%-os kálium-hidroxidból álló kétfázisú rendszerhez 3 g 9-amino-6-klór- 3,4-dihidro-ak ridin-1 (2H )-ont és 0,62 g tetrabutil-ammónium-hidrogén szulfátot adagolunk és a reakciókeveréket keverés közben gőzfürdőn (90°) melegítjük. Ehhez az oldathoz 3,04 g benzil-bromidot adagolunk 20 ml toluolban oldva, 0,5 óra alatt. 1 órán belül a reakció teljesen végbemegy (TLC). Ezután a toluolos réteget elválasztjuk, a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesitjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot diklór-metán/hexén elegyból átkristályositva 1,63 g terméket kapunk, op-ja 141-143°. Elemanalizis a C20H17CIN2O összegképletü vegyületre:

számított: C 71,32%; H 5,09%;

N 8,32%;

mért: C 71,29%; H 5,18%;

N 8,06%.

36. példa

9-BenziI-amino-3,4-dihldro-6-trifluor-metil-akridin-lí2H)-on ml dimetil-szulfoxidban 7 g 9-amino-3,4-dihidro-6-trifluor-metil-akridiri-l(2H)-ont szuszpendálunk, hozzáadunk 6 g porított kálium-hidroxidot és 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 5,2 g benzil-bromidot adagolunk és a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd a reakciókeverékhez 200 ml vizet adunk, a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát).

A kívánt amint flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (3% izopropanolt tartalmazó metil-benzol), amikor is 5,4 g terméket nyerünk, op-ja 128-134°. Ennek egy részét izopropil-éterból átkristályositva analitikailag tiszta anyagot kapunk, op-ja 136-138,5°. Elemanalizis a C21H17F3N2O összegképletü veg?/ületre:

számított: C 68,10%; H 4,63%;

N 7,56%;

mért: C 68,32%; H 4,61%;

N 7,55%.

37. példa

3i4-Dihidro-9-(2-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-on ml dimetil-szulfoxidban 7,63 g 9-amino- 3,4- dihi d roakridin-1 (2H )-ont szuszpendálunk és hozzáadunk 5 g porított kélium-hidroxidot. 45 perc elteltével homogén oldatot nyerünk, amelyhez 7 g 2-metil-benzilbromidot-adagolunk. A reakciókeveréket 30 percen át keverjük, majd a további 2 g benzil-bromidot adunk hozzá és 60 perc elteltével 300 ml víz és 30 ml éter elegyével hígítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és rövid, szilikát töltetű oszlopon átengedjük (etil-acetát). Az oldószer elpárologtatósa utána a terméket ismét hideg éterrel mossuk, ily módon 7,21 g terméket nyerünk. Elemanalizis a C21H20N2O összegképletü vegyületre:

számított: C 79,71%; H 6,36%;

N 6,86%;

mért: C 80,17%; H 6,47%;

N 8,84%.

38. példa

3,4-Dihidro-9-(3-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-on ml dimetil-szulfoxidban 7 mg 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H )-ont szuszpendé17

-1633 lünk, hozzáadunk 5 g porított kálium-hidroxidot, majd 30 perces keverés után csepegtetve, 7 g 3-metil-benzil-bromidot. További 30 perc után még 2 g benzil-bromidot adagolunk hozzá és összesen 90 perccel a kálium-hidroxid adagolása után 300 ml vizet öntünk a reakciókeverékhez. A terméket ezután etil-acetáttal extraháljuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel mossuk és rövid, magnézium-szilikáttal töltött oszlopon átengedjük (etil-acetát). Bepárlás után 6,31 g terméket nyerünk, amelyből az analitikailag tiszta anyagot ciklohexánból való átkristályosítással kapjuk. Op-ja 134-136°.

Elemanalízis a C21H20N2O összegképletű vegyületre:

számított: C 79,71%; H 6,37%;

N 8,86%;

mért: C 79,88%; H 6,22%;

N 8,61%.

39. példa

3,4-Dihidro-9-(4-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-on ml vízmentes dimetil-szulfoxidban 8 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont szuszpendálunk és hozzáadunk 6 g porított kálium-hidroxidot. 1 óra után homogén oldatot nyerünk, amelyhez 7,4 g 4-metil-benzil-bromidot-adagolunk. 60 perc keverés után a reakciókeverékhez 200 ml vizet öntünk és a kiváló csapadékot szűrjük, diklór-metánban oldjuk, flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (5% izopropanolt tartalmazó toluol), ily módon 8,4 g terméket nyerünk. Az analitikailag tiszta anyagot benzol/pentán elegyből

való átkristályosítás után	kapjuk, op-ja 143-
-144°.
Elemanalízis a C21H20N2O gyületre:	összegképletű ve-
számított: C 79,71%; N 8,86%;	ti 6,37%;
mért: C 79,65%; N 8,76%.	H 6,58%;

40. példa

3,4-Dihidro-9-(2-meloxi-benzil-aminol-akridin-1 (2H)-on hemihidrát ml dimetil-szulfoxidban 8 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H )-ont szuszpendálunk, hozzáadunk 6 g porított kálium-hidroxidot, majd 30 perc elteltével cseppenként 9 g 2-metoxi-benzi)-bromidoL és újabb 30 perc után még 1,5 g benzil-bromidot. A kálium-hidroxid-adagolása után 90 perccel 300 ml vizet öntünk a reakciókeverékhez, a kiváló csapadékot szűrjük, diklór-metánban oldjuk és szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a terméket flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (10% izopropanolt tartalmazó toluol), ily módon 10,9 g terméket nyerünk, amelyet benzol/pentán elegyből átkristályositunk. Op-ja 111-112 °C.

Elemanalízis a C2iH2oN202-0,5H20 összegképletű vegyületre:

számított: C 73,88%; H 6,20%;

N 8,21%;

mért: C 73,71%; H 6,15%;

N 8,13%.

41. példa

3,4-r>ihidro-9-(3-metoxi-benzi]-amino)-akridin-l(2H)-on g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 75 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, hozzáadunk 6 g porított kálium-hidroxidot, majd 30 perc elteltével cseppenként 9 g 3-metoxi-benzil-bromidot. 60 perc elteltével 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és a kapott, enyhén gumiszerű csapadékot leszűrjük, majd diklór-metánban felvesszük, szárítjuk, betöményítjük és flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Ily módon 9 g terméket nyerünk, amelyet diklór-metán éter elegyből átkristályositunk. Op.: 85-87 °C.

Elemanalízis a ΟζιΗζοΝζΟς összegképletű vegyületre:

számított: C 75,88%; H 6,06%;

N 8,43%;

mért: C 75,61%; H 6,18%;

N 8,44%.

42. példa

3,4-Dihidro-9-(4-metoxi-benzil-aminol-akridin-1 í 2H)-on g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 75 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban (a továbbiakban DMSO) szuszpendálunk, és hozzáadunk 3 g porított kálium-hidroxidot. Egy óra elteltével homogén oldatot kapunk, amelyhez 8 g 4-metoxi-benzil-bromidot majd 90 perc keverés után 300 ml vizet adunk, és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, betöményítjük és flash kromatográfiás módszerrel (5% metanolt tartalmazó diklór-metán) tisztítjuk. Ily módon

6,1 g terméket nyerünk, amelyet benzol/pentán-elegyből átkristályositunk. Op.: 115— -117 °C.

Elemanalízis a C21H20N2O2	összegképletű ve·
gyületre: számított: C 75,88%;	H 6,06%;
N 8,43%; mért: C 76,04%;	H 6,30%;
N 8,42%.

-1735

43. példa

3,4-Dihidro-9-(3-fluor-benzil-amino)-akridin-l(2H)-on

300 ml toluolt 200 ml 30%-os kálium-hidroxiddal összekeverünk, hozzáadunk 8 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont és katalizátorként 1,92 g tetrabutil-ammínium-hidrogén-szulfátot. A kapott anyaghoz keverés és visszafolyatás mellett történő melegítés közben 40 ml toluolban oldott 9,25 ml 3-fluor-benzil-bromidot adunk, fél óra leforgása alatt. Ezután a reakcióelegyet további 2 órán át forraljuk, majd 500 ml jeges vízbe öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott anyagot preparatív HPLC eljárással tisztítjuk (etil— -acetát). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot 1 : 1 arányú diklór-metán/pentán elegyből átkristáiyosítjuk. A termék mennyisége

7,15 g szilárd anyag, op-ja 155-157 °C. Elemanalizis a CíoHnFNzO összegképletü vegyületre:

számított: C 74,98%; H 5,35%;

N 8,74%;

mért: C 75,49%; H 5,43%;

N 8,73%.

44. példa

3,4-Dihidro-9-(4-fluor-benzil-andno)-aki'idin-l(2H)-on

300 ml toluolt és 200 ml 30%-os kálium-hidroxidot ősszekverünk és hozzáadunk 8 g 9-amino-3,4-dihidro-akridin-l(2H)-ont és katalizátorként 1,92 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot. A kapott kétfázisú oldatot keverés közben forrásig melegítjük, majd hozzáadunnk cseppenként 50 ml toluolban oldott 9,4 ml 4-fluor-benzil-bromidot. Ezután a forralást még két órán át folytatjuk, majd az elegyet jégre öntjük és a toluolos fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 1 : 1 arányú etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 5,89 g terméket nyerünk, op-ja 158-159 °C.

Elemanalizis a CzoHnFh’zO összegképletü vegyületre:

számított: C 74,98%; H 5,35%;

N 8,74%;

mért: C 75,25%; H 5,29%;

N 8,99%.

45. példa

6-K1ÖI—3,4-dihidro-9-(4-fluor- benzil-amino)-aki'idin-l(2H)-on

300 ml toluolt és 200 ml 30%-os kálium-hidroxidot összekeverünk és hozzáadunk 9 g 9-amino-6-klór-3,4-dihidro-akridin-l(2H)-ont és katalizátorként 3,10 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot. A reakcióelegyet keverés közben melegítjük (90 °C), és hozzáadunk cseppenként fél óra alatt 50 ml toluolban oldott 9,54 ml 4-fluor-benzil-bromidot. 3 órai melegítés után a reakció befejeződik (TLC). A reakcióelegyet ekkor 500 ml jégre öntjük, a vizes fázist elválasztjuk és diklór-metánnal (a továbbiakban DCM) extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott olajos anyagot preparatív HPLC eljárással 11 : 1 etil-acetát/hexán) tisztítjuk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 1 : 1 arányú diklór-metán/pentán elegyből átkristályositva 6,1 g terméket nyerünk, opja 156-157,5 °C.

Elemanalízis a C20H16CIFN2O összegképletü vegyületre:

számított:	C N	67,70%; 7,90%;	H 4,55%;
mért:	C	67,73%;	H 4,41%;
	N	7,82%.
46. példa

9-f2-KJór-benzn-aminoJ-3_r4-d]'b]droakri-din-ll211)-on g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 75 ml DMSO-ban szuszpendálunk, és hozzáadunk 6,7 g porított kálium-hidroxidot. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten fél órán át keverjük és a kapott oldathoz 9,4 g 2-klór-benzil-bromidot adunk, majd további egy óra után még 1 ml bromidot adagolunk. A keverést további egy órán át folytatjuk, majd 200 ml vizet öntünk a reakcióelegyhez, a kiváló csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot diklór-metánban felvesszük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A kapott termék mennyisége 6,75 g, op-ja 150-161 °C, Ennek egy részét metanolból átkristályositva analitikáikig tiszta, kristályos anyagot nyerünk, op-ja 162-165 C.

Elemanalizis	a CzoHnCkO	összegképletü
gyületre: számított:	C 71,32%; N 8,32%;	H	5,09%;
mért:	C 71,17%; N 8,24%.	H	5,25%;

-1837

47. példa

9-(3-Klór-benzil-amino)-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 75 ml DMSO-ban szuszpendálunk, hozzáadunk 6 g porított kálium-hidroxidot és környezeti hőmérsékleten 45 percig keverjük. Ekkor 8,22 g 3-klór-benzil-bromidot adunk hozzá, 10 majd 1,5 óra elteltével további 2,5 ml benzil-bromidot adagolunk, és a keverést további 45 percig folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyhez 210 ml vizet adunk, keverjük és a kiváló szemcsés csapadékot szűrjük, vízzel és die- 15 til-éterrel öblítjük. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel elkeverjük, majd ismét szűrjük és szárítjuk. A kapott szilárd anyag mennyisége 6 g, op-ja 137,5-140 °C. Ennek egy részét 1 : 1 arányú toluol/hexén elegyből át- 20 kristályosítva analitikailag tiszta terméket nyerünk, op-ja 139-141 °C.

Elemanalízis a C20H17CIN2O összegképletü vegyűletre:

számított: C 71,32%; H 5,09%; 25

N 8,32%;

mért: C 71,18%; H 5,20%;

N 8,34%.

48. példa

9-(4-Klór-benzil-amino)-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 75 ml DMSO-ban szuszpendálunk, hozzáadunk

6,1 g porított kálium-hidroxidot és fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 10 ml DMSO-ban oldott 7,3 g 4-klór- 40 -benzil-kloridot adunk és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ekkor a reakcíókeverékhez 200 ml vizet adunk, fél órán át keverjük, a csapadékot elválasztjuk, vizzel mossuk, diklór-metánban 45 felvesszük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Betöményítés után a kapott szilárd anyagot etil-éterrel elkeverve 9,3 g terméket nyerünk, op-ja 162-164,5 °C.

Elemanalízis a ΟςοΗπΟΙΝςΟ összegképletü ve- 50 gyületre:

számított: C 71,32%; H 5,09%;

N 8,32%;

mért: C 71,38%; H 5,06%;

N 8,26%. 55

49. példa kapott oldathoz 10,5 g pentafluor-benzil-bromidot adagolunk és két órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakciókeveréket 200 ml vízhez adjuk és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezt az anyagot közvetlenül magnézium-szilikátos oszlopra adagoljuk, etil-acetáttal eluáijuk, amikoris sötét olajos terméket nyerünk. A kívánt terméket flash kromatográfiás módszerrel (etil— -acetát) tisztítjuk, amikoris 5,8 g szilárd anyagot nyerünk, op-ja 119-124 °C. Ennek 2 g-os adagját 1 : 4 arányú etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 1,3 g analitikailag tiszta por-anyagot nyerünk, op-ja 122-124 °C.

Elemanalízis a C2oHi3F5N20 összegképletü vegyüietre:

számított: C 61,27%; H 3,34%;

N 7,14%;

mért: C 61,23%; H 3,28%;

N 7,12%.

50. példa

3,4-Dihidro-9-(2-trifluor-metil-benzil~

-arulno 1-akridin-l (2H)-on

300 ml toluolt és 200 ml 30%-os kálium-hidroxidot összekeverünk, hozzáadunk 8 g 9-amino-3,4-dihidroakridín-l(2H)-ont és katalizátorként 3,2 g tetrabutil-ammóniura-hidrogén-szulfátot. A kétfázisú keveréket keverés közben visszafolyatásig (90 °C) melegítjük, majd cseppenként 1 óra leforgása alatt 50 ml toluolban oldott 30 g 2-trifluor-metil-benzil-bromidot adagolunk és a melegítést még két órán át folytatjuk. Ekkor a reakciökeveréket 500 ml jégre öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített konyhasó oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, betöményítjük és a kapott olajos anyagot preparatív HPLC eljárással (etil-acetát) tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk és a maradékot 1 : 1 arányú etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 6,49 g terméket nyerünk. Op-ja: 167 °C.

Elemanalízis a C21H17F3N2O összegképletü vegyüietre:

számított: C 68,10%; H 4,63%;

N 7,56%;

mért: C 67,85%; H 4,67%;

N 7,55%.

3,4-Dihidro-9~[(2,3,4,5,6-pentafluor-ben - 60 zil )-aminoJ-akridin-l (2H )-on

7,45 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 70 ml DMSO-ban szuszpendálunk, hozzáadunk 6 g porított kálium-hidroxidot, majd a 65

51. példa

3,-l-Diliidro-6-fluor-9~( 2-tri fluor-met.il-benzil-amino)-akridin-l (211 )-on

7,6 g 9-amino-3,4-dihidro-6-fiuor-akri 20

-1939 din-l(2H)-ont 85 ml DMSO-ban szuszpendálunk, hozzáadunk 6 g porított kálium-hidroxidot, majd a kapott oldathoz, keverés közben, 7,8 g 2-trifluor-metil-benzil-kloridot adagolunk és a keverést két órán át folytatjuk, miközben még kétszer 1 ml benzil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyhez ezután 210 ml vizet adunk, a szemcsés csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, diklór-metánban oldjuk, a kapott oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és betőményitjük. A maradékot éterrel elkeverve 10,3 g terméket nyerünk, op-ja 146-151 °C. Ennek 4 g-os részletét 20 ml n-butil-acetátból átkristályositva 3,2 g analitikailag tiszta poranyagot kapunk, op-ja 149-152 °C.

Elemanalízis a CziHieFíNzO összegképletű vegyületre:

számított: C 64,94%; H 4,14%;

N 7,21%;

mért: C 64,65%; H 4,25%;

N 7,39%.

52. példa

3,4-Dihidro-9-(3-trifluor-inetil-benzil-amino)-akridin-l (2H }-on

150 ml toluolt és 700 ml 30%-os kálium-hidroxidot összekeverünk, hozzáadunk 3 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont és

0,72 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot. A reakciókeveréket keverés közben, gőzfürdőn melegítjük és hozzáadunk cseppenként egy óra alatt 30 ml toluolban oldott

13,5 g 3-trifluor-metil-benzil-bromidot és a melegítést további egy órán át folytatjuk, mialatt a reakció teljesen végbemegy. A szerves fázist ezután elválasztjuk, jéghideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 10 ml etil-acetáttal hígítjuk és preparatív HPLC eljárással (etil-acetát) tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot diklór-metán/hexán elegyből átkristályositva 2,20 g szilárd anyagot nyerünk. Op-ja 147-149 °C.

Elemanalizis a C21H17F3N2O összegképletű vegyületre:

számított: C 68,10%; H 4,63%;

N 6,56%;

mért: C 68,23%; H 4,77%;

N 7,60%.

53. példa

3,4-Dihidro~9-(4-ti'ifluor-n>etil-benzil-amino l-akridin-1 (2H )-on

300 ml toluolt és 200 ml 30%-os kálium-hidroxidot összekeverünk és hozzáadunk 8 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont és

3,2 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyatásig melegítjük, majd cseppenként egy óra alatt hozzáadunk 50 ml toluolban oldott 30 g

4-trifluor-metil-benzil-bromidot és a melegítést négy órán át folytatjuk. Ekkor az anyagot 50 ml jégre öntjük, a vizes fázist elválasztjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot preparatív HPLC eljárással (etil-acetát) tisztítjuk és az elválasztott terméket 1 : 1 arányú diklór-metán/pentán elegyből átkristályosítjuk. A kapott anyag mennyisége 3,87 g, op-ja 174-176 °C.

Elemanalizis a C21H17F3N2O összegképletű vegyületre:

számitott: C 68,10%; H 4,63%;

N 7,56%;

mért: C 68,46%; H 4,81%;

N 7,39%.

54. példa

3,4-Dihidro-9-(4,4-difenil-butil-araino)-6-trifluor-metil-akridin-l (2H)-on, maleát

9-Amino-3,4-dihid ro-6-trif luor-metil-akridin-l(2H)-on 125 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 3,6 g kálium-terc-butoxidot adunk, majd a kapott oldathoz

8,4 g 4,4-difenill-butil-metán-szulfonátot adagolunk. Három óra eltelte után 0,8 g mezilátot adagolunk és még 1 g butoxidot. A keverést további egy órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 300 ml vízre öntjük. A vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd magnézium-sziliksttal töltött oszlopon etil-acetáttal eluáljuk. A kapott sötét olajat preparatív HPLC eljárással (5% etil-acetát-diklór-metán) tisztítjuk, amikoris 2,15 g szilárd anyagot nyerünk, op. 130-133 °C. Ezt az anyagot etil-éterben oldjuk és maleinsav izopropanolos oldatával megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot elválasztjuk, szárítjuk, mennyisége 2,4 g, op-ja 129-133 °C. Ezt 3 : 1 arányú ciklohexán/aceton elegyből átkristályosítva 2,1 g szilárd terméket nyerünk, op-ja 139-142 °C (bomlik).

Elemanalízis a C30H27F3N2O.C4H4O4 összegképletü vegyületre:

számított: C 67,54%; H 5,17%;

N 4,63%;

mért: C 67,68%; H 5,20%;

N 4,56%.

-2041

55. példa

3,4-Dihidro-9-[4,4-bisz(3- fluor- fenil )-butil-amino)-akridin-l (2H)-on g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 125 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 5,5 g kálium-terc-butoxidot és 15,15 g 4,4-bisz(3-fluor-fenil)-butil-metán-szulfonátot. A reakciókeveréket 90 °C-on 6 órán át keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer vizzel mossuk és szárítjuk (telített nátrium-klorid oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A kapott anyagot flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (8% izopropil-alkohol/toluol) majd magnéziumszilikáttal töltött oszlopon engedjük át (etilacetáttal). A kapott anyag 11,3 g szilárd termék, op-ja 78-85 °C. Ennek egy részét kétszer ciklohexánból átkristályositva analitikailag tiszta anyagot nyerünk, op-ja 86-89 °C.

Elemanalízis	a	C29H26F2N2O	összegképletü
vegyületre:
számított:	C	76,29%;	H 5,74%;
	N	6,14%;
mért:	C	76,65%;	H 6,05%;
	N	6,11%.

57. példa

9-3-Fenoxi-propil-aiuino)-3,4-dihidroakri din-l( 2H)-on

600 ml toluolt és 400 ml 30%-os kálium-hidroxidot összekeverünk, hozzáadunk 10 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont, 39 ml 3-fenoxi-propil-bromidot és 3,2 g tetrabutil-ammónium-szulfátot, és a kapott kétfázisú keveréket visszafolyatás mellett (90 °C) őt órán át keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, jéghideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos anyagot flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát) és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítés után betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot éterrel elkeverve szilárd anyagot nyerünk, amelyet diklór-metán/hexán elegyből átkristályositva 4,45 g terméket kapunk, op-ja 104-106 °C.

Elemanalízis a C22H22N2O2	összegképletü vé-
gyületre: számított: C 76,28%;	li 6,40%;
N 8,09%; mért: C 76,10%;	H 6,36%;
N 8,10%.

56. példa

3,4-Dihidro-9-[4,4-bisz(4-fluor- fenil )-butil-amino ]-akridin-l( 2H )-on-maIeát g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 150 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk 6,4 g kálium-terc-butoxidot és 14 g 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-kloridot és a reakcióelegyet 85 °C-on öt órán át tartjuk. Ezután 400 ml vizbe öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vizzel mossuk és szárítjuk (telített nátrium-klorid-oldat és vízmentes magnézium-szulfát). A kapott vegyületet flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (7% izopropil-alkohol/toluol), a termék mennyisége 6,7 g, op-ja 128-132 °C, amelynek 3 g-os részletét 85 ml izopropanolban oldjuk és izopropanolban oldott maleinsavval megsavanyitjuk. A kiváló kristályos anyagot elválasztjuk, szárítás után a menynyisége 3,25 g, op-ja 162-165 °C.

Elemanalízis a C29H26F2N2O.C4H4O4 összegképletű vegyületre:

számított: C 69,22%; H 5,28%;

N 4,89%;

mért: C 69,06%; H 5,19%;

N 4,85%.

58. példa

9-2-1 bisz(4-Fluor-fenil)-metoxiJ-etil-amino}-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on-maleát

1,15 g nátrium-hidridet hűtés közben 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és hozzáadunk 150 ml dimetil-formamidban oldott

8,5 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont, majd szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ekkor hozzáadunk 13,5 g 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil-kloridot és a reakcióelegyet 70 °C-on 12 órán át tartjuk. Ezután jeges vizbe öntjük és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát) és magnézium-szilikáttal töltött oszlopon etil-acetáttal eluáljuk. A kapott anyagot betöményitjük, és flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (2% izopropanolt tartalmazó toluol), amikor is 11 g olajos terméket nyerünk. Ezt etil-éterben oldjuk és oldat feléből maleátsót képezünk, ennek mennyisége 4,45 g, op-ja 169-173 °C. Átkristályositás után (izopropanol/metanol 3 : 1 arányú elegye) 2,6 g analitikailag tiszta anyagot nyerünk, op-ja 176-178 °C.

Elemanalízis a C28H24F2N2O2.C4H4O4 összeg22

-2143 képletű vegyületre:

számított: C 66,89%; H 4,91%;

N 4,88%;

mért: C 55,88%; H 4,95%;

N 4,85%.

letű vegyületre:

számított: C 62,25%; H 4,75%;

N 6,60%;

mért: C 62,02%; H 4,76%;

N 6,50%.

59. példa

9-4-( Benzil-oxi )-benzil-aminoJ-3,4-dihidroakridin-1 í 2H)-on

17,7 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 150 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, hozzáadunk 11 g porított kálium-hidroxidot, majd a kapott oldathoz 25 g 4-benzíl-oxi-benzil-kloridot és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután 400 ml vizet adunk hozzá és a keverést addig folytatjuk, amíg szemcsés csapadék keletkezik. Ezt szűréssel elválasztjuk, vízzel öblítjük, diklór-metánban felvesszük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott, félig szilárd anyagot etil-acetáttal elkeverve megszilárdítjuk, niagnézium-szilikáttal töltött oszlopon először dikklór-metánnal, majd etil-acetáttal eluáljuk. Ily módon

23,8 g szilárd anyagot nyerünk (op-ja 153-157 °C), amelynek egy részét n-butil-acetátból átkristályositva analitikailag tiszta poranyagot kapunk, op-ja 156-159 °C. Elemanalizis a C27H24N2O2 összegképletű vegyületre:

számított: C 79,39%; H 5,92%;

N 6,86%;

mért: C 79,27%; H 6,10%;

N 6,70%.

61. példa

9-Amino-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-akridín-l-ol-maleát

100 ml tetrahidrofuránban 9-amino-3,4-dihidro-6-metoxi-akridin-l(2H )-ont szuszpendálunk, hozzáadunk 17 ml 1 mólos LÍAIH4-et (tetrahidrofuránban oldva), majd 10 perc elteltével TLC-vel megállapítjuk, hogy a reakció teljesen végbement. Ekkor a reakcióelegyhez 0,6 ml vizet, 0,6 ml 15%-os nátrium-hidroxíd-oldatot és 1,8 ml vizet adunk, majd a szervetlen fázist elválasztjuk, meleg THP-nal mossuk, a szűrletet betöményítjük és a maradékot etil-acetáttal elkeverjük. A maleátsó előállítására ezt az anyagot 50 ml meleg izopropil-alkoholban oldjuk és kis feleslegber maleinsavat adunk hozzá. Miután homogén oldatot nyertünk, étert adagolunk hozzá, amikor is kristályosodás indul meg. A kristályosodás befejeződése után a kapott maleátsót szűrjük, szárítjuk, mennyisége 4,6 g, op-ja 179-180 °C.

Elemanalízis a C14H16N2O2.C4H4O4 összegképletű vegyületre:

számított: C 59,99%; H 5,59%;

N 7,78%;

mért: C 60,00%; H 5,62%;

N 7,73%.

60. példa

3,4-Dihidro-9-( ( 2-tienil)-metÍl-amino]-akridin-l(2HI-on, maleát g 9-amino-3,4-dihidroakridÍn-l(2H)-ont 75 ml DMSO-ban szuszpendálunk és 6,5 g porított kálium-hidroxidot, majd a kapott oldathoz 2-klór-metil-tiofént adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán ét keverjük. Ezután 210 ml vizet adunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, diklór-metánban oldjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és betőményités után a visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük. Ily módon 8,5 g szilárd anyagot nyerünk, op-ja 127-133 °C, amelyből 4 g-ot ciklohexánból átkristályositunk. A kapott 2,8 g poranyagot (op-ja 133-136 °C) izopropanol/metanol elegyben (125 ml : 25 ml) oldjuk és izopropanolban oldott maleinsavval megsavanyítjuk. A kapott kristályos anyag mennyisége 3 g, analitikailag tiszta, op-ja 174-175 °C, bomlik. Elemanalízis a C18H16N2OS.C4H4O4 összegkép62. példa

9-Amino-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-akridin-l-ol

Hűtés közben 5 g 9-amino-3,4-dihidro-6-flucr-akridin-l(2H)-ont 85 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk 22 ml 1 mólos litium-alumlnium-hidridet (tetrahidrofuránban oldva), majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük és ekkor hozzáadunk 8 ml telített ammónium-klorid oldatot. A szervetlen fázist szűrjük, etil-acetáttal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulféton szárítjuk és szűrés után betöményítjúk. A kapott anyag mennyisége 5 g, op-ja 203-206 °C (bomlik), amelyet tetrahidrofuran/hexán elegyből átkristályositva, 3,95 g analitikailag tiszta poranyagot nyerünk, op-ja 207-209 °C, bomlik.

Elemanalizis a C13H13FN2O összegképletű vegyületre:

számított: C 67,23%; H 5,64%;

N 12,06%;

mért: C 67,60%; H 5,92%;

N 12,10%.

-2245

63. példa

9-Amino-l, 2,3,4-tetrahidro-6- trifluor-me til-akridin-l-ol

2,4 g 9-amino-3,4-dihidro-6-trifluor-metil-akridin-l(2H)-ont 60 ml THF-ban szuszpendálunk és hűtés közben 9 ml 1 mólos lítium- aluminium-hidrid oldatot (THF) adunk hozzá és 30 percig keverjük. Ekkor a reak- 10 cióelegyhez 5 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk, etil-acetáttal hígítjuk, a szervetlen fázist szűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szervetlen fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és be- 15 töményítjük. A kapott 2,4 g szilárd anyagot (op. 221-225 °C, bomlik) 1 : 1 arányú tetrahidrofurán/hexán elegyből átkristályositva

2,1 g analitikailag tiszta poranyagot nyerünk, op-ja 224-226 °C, bomlik. 20

Elemanalízis a C14H13F3N2O összegképletü vegyületre:

számított:	C 59,57%;	H 4,64%;
	N 9,93%;
mért:	C 59,99%;	H 4,67%;	25
	N 9,95%.

64. példa

9-2-(Dimetil-amino)-etil]-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol

4,4 g 3,4-dihidro-9-[2-(dimetil-amino)-etil-amino]-akridin-l(2H)-ont 80 ml tetrahid- 35 rofuránban szuszpendálunk és hűtés közben 8 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidridet (THF), majd fél órás keverés után 6 ml telített ammónium-kloridot adunk hozzá. A szervetlen részt elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, a 40 szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük.

A visszamaradó anyagot aceton/hexán-elegyből kétszer átkristályositjuk, amikor is 1,4 g analitikailag tiszta terméket nyerünk, op-ja 45 135-138 °C.

Elemanalízis	a C17H23N3O	összegképletü ve-
gyületre:
számított:	C 71,54%;	ti 8,12%;
	N 13,72%;	50
mért:	C 71,65%;	H 8,15%;
	N 14,78%.

65. példa 55

9-Benzil-amino-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro akridin-l-ol

3,6 g 9-benzil-amino-3,4-dihidro-6-metÍl- θθ ~akridin-l(2H)-ont 80 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 6 ml 1 mólos litium-alumínium-hidridet (THF), majd 1 órai keverés után 7 ml telített ammónium-kloridot adunk hozzá. A szervetlen részt szűrjük, etil-ace- θ5 tattal mossuk és az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott szilárd anyagot etil-éterrel elkeverve 3,15 g szilárd anyagot nyerünk (op-ja 148-153 °C), amelyet 70 ml toluolból átkristályosítva tisztítunk. A termék mennyisége 2,5 g, op-ja 149-152 °C.

Elemanalízis gyületre:

számított:

mért:

a C21H2ZN2O összegképletü veC 79,21%; N 8,80%;

C 79,58%; N 8,76%.

H 6,97%;

H 7,08%;

66. példa

9-Benzil-amino-6-fluor-l,2,3,4-tetrahid roakridin -1 -ol

4,85 g 9-benzil-amino-3,4-dihidro-6-fluor-akridin-l(2H)-ont 80 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk hidegen 1 mólos lítium-alumínium-hidridet (THF-ban) (7,5 ml), majd 1 órai keverés után a reakcióelegyhez 5 ml ammónium-klorid-oldatot öntünk. A szervetlen részt szűrjük, etil-acetáttal öblítjük, a szerves fázisokat egyesítés után vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük és a maradékot etil-éterrel elkeverjük. A kapott anyag mennyisége

3,3 g (op. 155-162 °C), amelyet 120 ml etil— -acetát/hexán elegyből átkristályositva 2,4 g analitikailag tiszta, szilárd anyagot nyerünk, op-ja 164-166 °C.

Elemanalízis	a C20H19FN2O	összegképletü ve-
gyületre: számított:	C 74,51%;	H 5,94%;
mért:	N 8,69%; C 744,39%;	H 5,96%;
	N 8,58%.

67. példa

9-Benzil-amino-6-klór-l,2,3,4-tetrahidro akridin-l-ol

100 ml vízmentes THF-hoz 2,9 g 9-benzil-amino-6-klór-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont adunk, majd keverés közben, hidegen, nitrogénatmoszférában 4,3 ml 1 mólos litium-alumínium-hidridet (THF) csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. Ezután a reakcióelegyet 10 °C-on 1 órán át keverjük, ezalatt a reakció végbemegy, ezután hozzáadunk 1 ml telített ammónium-klorid-oldatot, a szervetlen sót szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 1 : 1 arányú diklór-metán/pentán elegyböl átkristályositva 2,14 g szilárd anyagot nyerünk, op-ja 163 °C.

Elemanalízis a C20H19CI2O összegképletü vegyületre:

-2347 számított: C 70,90%; H 5,65%;

N 8,27%;

mért: C70,75%; H 5,78%;

N 8,21%.

68. példa

9-Senzil-amino-6-trifluor-metil-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol

3,5 g 9-benzil-amino-3,4-dihidro-6-trifluor-metil-akridin-l(2H)-ont 60 ml THF-ban oldunk, hozzáadunk 5 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidridet (THF-ban) és 1 órán át 0 °C-on keverjük. Ezután 5 ml telitett ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá, a szervetlen sót szűrjük, etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A letöményités után kapott szilárd anyag op-ja 153-157 °C, amelyet izopropil-éterböl átkristályositva 2 g analitikaiíag tiszta poranyagot nyerünk, op-ja 156-158 °C.

Elemanalízis a C21H19F3N2O összegképletű vegyületre:

számított: C 67,73%; H 5,14%;

N 7,52%;

mért: C 67,49%; H 5,01%;

N 7,42%.

69. példa

9-(2-Metil-benziI-amino )-1,2,3,4-tetrahid— roakridin-l-ol

4,15 g 3,4-dihidro-9-(2-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 100 ml THF-ban szuszpendálunk, jeges vizzel hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 8 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidridet (THF-ban), és a reakcióelegyet 30 percig hidegen keverjük. Ezután 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15%-os nátrium-hidroxidot, majd

1,5 ml vizet adagolunk hozzá, a szervetlen sókat szűrjük, a szerves fázist betöményitjük és a kapott amorf szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. A termék menynyisége 3,38 g, op-ja 167-169 °C.

Elemanalizis a C21HZ2N2O összegképletű vegyületre:

számított: C 79,21%; H 6,97%;

N 8,80%;

mért: C 79,18%; H 7,10%;

N 8,78%.

70. példa

9-3-Metil-benzil-amino)-l,2,3,4-tetrahid — roakri din-l-ol

3,70 g 3,4-dihidro-9-(3-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 100 ml vízmentes THF-ban oldunk, jeges vizzel hütjük, és hozzáadunk 7 ml 1 mólos lítium-alumÍnium-hidridet (THF-ban), majd a reakcióelegyet hidegen 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 0,5 m) vizet, 0,5 ml 15%-os nátrium-hidroxidot, majd

1,5 ml vizet, a szervetlen sókat szűrjük, a szerves fázist bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot éterrel elkeverjük és a kapott szilárd anyagot etil-acetát/pentán elegyből átkristályosítjuk. A termék mennyisége 3,27 g, op-ja 133-134 °C.

Elemanalizis a C21H22N2O összegképletű vegyületre:

számított: C 79,21%; H 6,97%;

N 8,80%;

mért: C 79,12%; H 7,05%;

N 8,54%.

71. példa

9-4-Metil-benzil-amino 1-1,2,3,4-tetrahid — roakridin-l-ol

5,71 g 3,4-dihidro-9-(4-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 100 ml vízmentes THF-ban oldunk, jeges vizzel hűtjük, és hozzáadunk 9 ml 1 mólos litium-aluminium-hidridet (THF-ban), majd 15 perc elteltével 0,4 ml vizet, 0,4 ml 15%-os nátrium-hidroxidot, majd

1,2 ml vizet öntünk hozzá. A szervetlen sókat szűrjük, meleg THF-nal mossuk, az egyesített szerves fázisokat betöményítjük és a maradékot diklór-metán/pentán elegyből átkristályosítjuk. A termék mennyisége 4,77 g, op-ja 176-178 °C.

Elemanalizis a C21H22N2O összegképletű vegyületre:

számított: C 79,21%; H 6,97%;

N 8,80%;

mért: C 79,19%; H 6,97%;

N 8,75%.

72- példa

9-2-Mctoxi-benziI-amino)-l,2,3,4-tetra — hi droa k rid in -1 -ol g 3,4-dihidro-9-(2-metoxi-benzil-ami~ no)-akridin-l(2H)-ont 100 ml vízmentes THF-ban oldunk, jeges vízzel hűtjük és hozzáadunk 5,6 ml 1 mólos litium-aluminium-hidridet cseppenként. A reakciókeveréket 30 percig hidegen keverjük, majd további 2 ml fenti litium-aluminium-hidrid oldatot adagolunk hozzá. Ezt követően 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15%-os návrium-hidroxidot, majd 1,5 ml vizet adunk az elegyhez, a szervetlen sókat szűrjük, a szerves fázist betöményítjük. A kapott gumi-szerű anyagot éterrel keverve 2,95 g anyagot nyerünk, amelyből etil-acetát/pentán elegyből átkristályosltva nyerjük az analitikai tisztaságú terméket, op-ja 115-117 °C. Elemanalizis a C21H22N2O2 összegképeletü vegyületre:

-2449 számított: C 75,42%; H 6,63%;

N 8,38%;

mért: C 75,38%; H 6,82%;

N 8,31%.

73. példa

9-3-Metoxi-benzil-amino)-l,2,3,4-tetra — hidroakridin-l-ol g 3,4-dihidro-9-(3-metoxi-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 75 ml vízmentes THF-ban oldunk, jeges vízzel hütjük, hozzáadunk 6,5 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidrid oldatot, cseppenként, majd 30 perc után, amikor a reakció már teljesen végbe ment, a reakcióelegyhez egymást követően 0,4 ml vizet, 0,4 ml 15%-os nátrium-hidroxidot és

1,2 ml vizet adunk. A szervetlen sót leszűrjük, és a szerves fázist betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot éterrel elkeverve szilárd anyagot nyerünk, amelyet leszűrünk és éter/pentán elegyből átkristályosit-

juk. A kapott anyag 2,2 g termék, op-ja 123-125 °C.	analitikailag tiszta
Elemanalizis a	C21H22N2O2	összegképletű ve-
gyületre: számított:	C 75,42%; N 8,38%;	H 6,63%;
mért:	C 75,59%; N 8,34%.	H 6,80%;

74. példa

9-4~Metoxi-benzil-amino)-l,2,3,4-tetra — hidroakridin-l-ol

4,25 g 3,4-dihidro-9-(4-metoxi-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, jeges vízzel lehűtjük, hozzáadunk 7 ml 1 mólos litium-aluminium-hidridet, cseppenként, majd 15 perc elteltével, egymást követően 0,4 ml vizet, 0,4 ml 15%-os nátrium-hidroxidot, majd 1,2 ml vizet csepegtetünk hozzá. A szervetlen sót leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot diklór-metán/éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott anyag 3 g analitikailag tiszta termék, op-ja 163-165 °C.

Elemanalizis a C21H22N2O2 összegképletű vegyületre:

számított: C 75,42%; H 6,63%;

N 8,38%;

mért: C 75,01%; H 6,89%;

N 8,32%.

75. példa

9-3-Fluor-benzil-amino 1-1,2,3,4-tetrah:droakridin-l-cl

3,0 g 3,4-dihidro-9-(3-fluo!—benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 100 ml THF-ban oldunk, majd keverés közben, nitrogénatmoszférában, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 44,68 ml 1 mólos litium-aluminium-hidridet, 15 perc alatt. 0,5 óra elteltével, amikor a reakció TLC segítségével kimutatva már végbement, a reakcióelegyet 1 ml telített ainmónium-klorid oldattal semlegesítjük és a kapott sót szűrjük. A szűrletbe betöményítjük és az 10 olajos maradékot pentánnal elkeverve, kristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük és 1 : 1 arányú diklór-metán/pentán elegyből átkristályositjuk. A termék mennyisége 2,5 g, op-ja 128 °C.

15 Elemanalizis gyületre: | számított:	a C20H19FN2O C 74,51%; N 8,69%; C 74,78%;	összegképletű ve- H 5,94%; H 5,94%;
	mért:
20		N 8,93%.

76. példa 25

9-4-Fluor-benzil-amino 1-1,2,3,4-tetrahidroakrídin-l-ol g 3,4-dihidro-9-(4-fluor-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, keverés közben jéggel hütjük és hozzáadunk 4,68 ml 1 mólos litium-alumínium-hidridet (THF-ban) 5 perc alatt, majd a felesleges hidridet 1 ml telített ammónium-klo35 rid oldattal semlegesítjük és a kapott sót leszűrjük. A szürletet szárazra pároljuk és a maradékot 1 : 1 arányú diklór-metán/pentán A termék mennyi°C.

összegképet alapH 5,94%;

H 5,86%;

elegyből átkristályositjuk. sége 2,47 g, op-ja 169-170 Elemanalízis a C20H19FN2O ján:

számított:

C 74,51%; N 8,69%; C 74,42%; N 8,83%.

mért:

77. példa

5θ 6-Klór-9-(4-fluor-benzil-anuno)-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol

4,06 g 6-kIór-3,4-dihidro-9-(4-fluor-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 100 ml víz₅₅ mentes THF-ban oldunk és keverés közben az oldatot 10 °C alá hütjük, nitrogénatmoszférában, majd hozzáadunk 5,8 ml 1 mólos liti— um-alumínium-hidridet (THF-ban) 15 perc alatt. Fé) óra után, amikor a reakció már lejátszódott, 1 ml telített ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá és a szervetlen sót leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a viszszamaradó szilárd anyagot diklór-metánböl átkristályositjuk. A termék mennyisége

... 3,18 g és 116-117 °C közötti kristályszerke65

-2551 zeti változáson megy át, mielőtt 187-188 °C-on megolvad.

Elemanalízis a C20H18CIFN2O összegképletű vegyületre:

számított: C 67,32%; H 5,08%;

N 7,85%;

mért: C 67,03%; H 4,96%;

N 7,60%.

78. példa

9-(2-Klór-benzil-amino)-l,2,3,4~tetrahid— roakridin-l-ol g 9-(klór-benzil-amino)-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 75 ml THF-ban oldunk, hűtés közben hozzáadunk 6,5 ml 1 mólos litium-aluminium-hidridet (THF-ban), majd a reakciókeveréket jégfürdőn 1,5 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 15 ml telített ammónium-klorid oldatot, a kapott sót szűrjük, etil-acetáttal mossuk és a szűrletet vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük és a visszamaradó szilárd anyagot etil-éterrel elkeverjük és szűrjük. A kapott

3,8 g poranyagot (op-136-141 °C) etil-acetátból átkristályositva 2,75 g analitikailag tiszta

terméket nyerünk, op-ja	141-143 °C.
Elemanalízis a C2űHi9C1N2O	összegképletű ve-
gyületre:
számított: C 70,89%;	H 5,65%;
N 8,27%;
mért: C 70,80%;	H 5,55%;
N 8,19%.

79. példa

9-3-Klór-benzil-amino)~l,2,3,4-tetrahid — roakridin-l-ol

3,6 g 9-(3-klór-benzil-amino)-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 75 ml THF-ban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 6 ml 1 mólos lítium—alumínium—hidridet és jégfürdön 45 percig keverjük. Ezután 15 ml telített ammónium-kloridot adagolunk hozzá, a csapadékot szűrjük, etil-acetáttal mossuk, a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szé-

rítjuk és	betőményitjük.	A	maradékot etil-
-éterrel elkeverjük, amikor is	3,6 g terméket
nyerünk,	op-ja 140-142 °C.
Elemanalízis a CzoHi9ClN20	összegképletű ve-
gyületre: számított:	C 70,89%; N 8,27%;	H	5,65%;
mért:	C 70,01%; N 8,26%.	H	5,85%;

tfő. példa

9-4-Klór-benzil-amino)-l,2,3,4-tetrahid — roakridin-l-ol

6,25 g 9-(4-klór-benzil-amino)-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 140 ml THF/ban oldunk, majd hűtés közben hozzáadunk 10 ml 1 mólos litium-aluminium-hidridet (THF-ban) és jégfürdőn 1 órán át keverjük. Ezután 10 ml telített ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá, a csapadékot szűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor is 5,1 g analitikailag tiszta terméket nyerünk. Op-ja 175,5-177,5 °C.

Elemanalízis a C20H19CIN2O	összegképletű ve-
gyületre: számított: C 70,89%;	ti 5,65%;
N 8,27%; mért: C 71,09%;	H 5,69%;
N 8,24%.

81. példa l,2,3,4-Tetrahidro-9-{2-trifluor-metil-benzil~amino)-akridin-l-ol

4,31 g 3,4-dihidro-9-(2-trifluor-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 100 ml vízmentes THF-ben oldunk, keverés közben nitrogénatmoszférában 10 °C alá hűtjük, majd 15 perc alatt hozzáadunk 5,8 ml 1 mólos lítium—alumínium—hidridet (THF-ben) 15 perc alatt. 0,5 órán belül a reakció végbemegy, ekkor 1 ml telített ammónium-klorid oldatot adagolunk az elegyhez, és a kapott sót leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szürletet forrásig melegítjük, majd pentánból átkristályosítjuk. A kapott kristályokat a lehűtött anyalúgból elválasztjuk, amikor is 3,44 g szilárd anyagot nyerünk, op-ja 158-160 °C.

Elemanalízis a C2iHisF3N2O összegképletű vegyületre:

számított: C 67,73%; H 5,14%;

N 7,52%;

mért: C 67,88%; H 5,26%;

N 7,58%.

82. példa

6-F]iior-l,2,3,4-tetrahidi-o-9-(2-trifluoi—

-metil-benzil-amino)-akridin-l-ol

5,7 g 3,4-dihidro-6-fluor-9-(2-trifluor-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 80 ml tetrahidrofuránban oldunk, hűtés közben hozzáadunk 7,5 ml 1 mólos lítium-aluminium-hidridet (THF-ban) és a reakciókeveréket 0,5 órán át keverjük. Ekkor 6 ml telitett ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, a szervetlen sót szűrjük, etil-acetáttal mossuk és

-2653 az egyesített szerves szürleteket betöményitjük. A kapott szilárd anyagot éterrel elkeverve 5,1 g poranyagot nyerünk, amelyet etil-acetát/hexán elegyből kétszer átkristályositva 3,1 g analitikailag tiszta kristályos anyagot kapunk, op-ja 149-153 °C.

Elemanalizis	a	C21H18F4N2O	összegképletü
vegyületre: számított:	C	64,61%; H	4,65%;
mért:	N C	7,18%; 64,76%; H	4,75%;
	N	7,06%.

83. példa l,2,3,4-Tetrahidro-9~(3-trifluor~metil-benzil-amino)-akridin-l-ol

3,86 g 3,4-dihidro-9-(3-trifluor-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 100 ml vízmentes THF-ban oldunk és keverés közben, nitrogénatmoszférában, jéggel lehűtjük, majd majd hozzáadunk 5,2 ml 1 mólos litium-aluminium-hidridet (THF-ban), cseppenként. További 0,5 órán át keverjük, majd 1 ml telített ammóníum-kloriddal semlegesítjük, a kapott sót szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot pentánnal elkeverve megszilárdítjuk, és 1 : 1 arányú diklór-metán/pentán elegyből átkristályositjuk. A kapott termék mennyisége 3,12 g, op-ja 154-155 °C.

Elemanalízis a C21H19F3N2O összegképletü vegyületre:

számított: C 67,73%; H 5,14%;

N 7,52%;

mért:	C 67,92%;	H 5,19%;
	N 7,65%.

84. példa l,2,3,4-Tetrahidro-9-(4-trifluor-metil-benzil-amino)-akridin-l-ol

2,49 g 3,4-dihidro-9-(4-trifluor-metil-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 100 ml vízmentes THF-ban oldunk, keverés közben, nitrogénatmoszférában 10 °C alá hütjük és 10 perc alatt, cseppenként, hozzáadunk

3,4 ml 1 mólos litium-alumínium-hidridet (THF-ban). Fél órai keverés után a reakció teljesen végbemegy, ekkor hozzáadunk 1 ml telített ammónium-klorid oldatot, a kapott sót szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 1 : 1 arányú diklór-metán/pentán elegyböl átkristályositjuk. A kapott termék mennyisége 1,91 g, op-ja 174-176 °C. Elemanalizis a C21H19F3N2O összegképletü vegyületre:

számított: C 67,73%; H 5,14%;

N 7,52%;

mért:

C 68,11%; N 7,47%.

H 5,02%;

85, példa

9-(2,3,4,5,6-Penafluor-benzil)-aminoJ-l,2,3,4-tetrahidroakridin~l-ol, fumarát

3,8 g 3,4-dihidro-9~[(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-amíno]-akridin-l(2H)-ont 60 ml THF-ban oldunk, hűtés közben hozzáadunk 5 ml 1 mólos litium-alumínium-hidridet (THF-ban), majd 1 óra elteltével további 1 ml hidrid-oldatot. A reakciókeveréket fél órán át keverjük, majd 5 ml telített ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá, a szervetlen sót szűrjük, meleg THF-el mossuk, a szürletet etil-acetáttal hígítjuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Betöményités után a maradékot dietil-éterrel elkeverve

2,25 g poranyagot nyerünk, op-ja 202-207 °C, bomlik.

A szabad bázist 150 ml etanol és 50 ml metanol elegyében oldjuk, etanolos fumársav-oldattal megsavanyítjuk, a kapott kristályos anyagot szűrjük, mennyisége 2,15 g, op-ja 214-216 °C, bomlik.

Elemanalizis a C2oHi5FsN20 összegképletü vegyületre:

számított: C 56,47%; H 3,75%;

N 5,49%;

mért: C 56,56%; H 3,96%;

N 5,47%.

86. példa

9-(4,4-Difenil~butil)-amino-l,2,3,4-tetra hidroakridin-1 -ol g 3,4-dihidro-9-(4,4-difenil-butil-amino)-akridin-l(2H)-ont 30 ml vízmentes THF-ben oldunk, keverés közben nitrogénatmoszférában jéggel lehűtjük és ugyancsak nitrogénatmoszférában hozzáadunk 6,48 ml 1 mólos lítium-aluminium-hidridet (THF-ben), fél órán belül a reakció teljesen végbemegy, ekkor 1 ml telített ammónium-klorid oldatot adagolunk az elegyhez, a szervetlen sót szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot 30 ral 10 : 1 arányú éter/aceton eleggyel elkeverve megszilárdítjuk. A kapott termék 2,22 g (op 147-148 °C), amelyet 1 g, az előzőek szerint előállított másik mintával elkeverünk és acetonból átkristályosítunk. Ily módon 2,67 g terméket nyerünk, op-ja 146-148 °C.

Elemanalizis a C29H30N2O összegképletü vegyületre:

számított: C 82,43%; H 7,16%;

N 6,63%;

mért: C 82,77%; H 7,51%;

N 6,68%.

-2755

87. példa

9-[,4-Bisz(3-Fluor-fenil)-bu til-amino]-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol-hemi-fu marét

5,3 g 9-[4,4-bisz-(3-fluor-fenil)-butil-amino]-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont . 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadunk 7 ml 1 mólos litium-aluminium-hidridet (THF-ban). A reakcióelegyet két órán át keverjük, majd 5 ml telített ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá, etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, és a sót etil-acetáttal átmossuk. A szerves szűrleteket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és magnézium-szilikáttal töltött oszlopon átengedjük (etil— -acetát). A kapott félszilárd anyagot etanolban oldjuk, etanolos fumársav-oldattal megsavanyitjuk, etil-éterrel hígítjuk. A kapott kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk, menynyisége 2,35 g op-ja 180-181 °C.

Elemanalízis a C29H28F2N20.0,C4H404 összegképletü vegyületre:

számított: C 72,07%; H 5,85%;

N 5,42%;

mért: C 72,20%; H 5,83%;

N 5,41%.

88. példa

9-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil-amino]-1,2,3,4-tetrabidroakridin-l-ol

4,2 g 3,4-dihidro-9-[4,4-bisz(fluor-fenil)-butil-anjino]-akridint-(2H)-ont tetrahidrofuránban oldunk, lehűtjük, majd hozzáadunk 5 ml 1 mólos litium-alumíniumm-hidridet (THF-ban) és a kapott reakcióelegyet jégfürdőn 0,5 órán át keverjük. Ekkor 5 ml telitett ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá, a kiváló szervetlen sót szűrjük, etil-acetáttal mossuk, a szerves szűrleteket egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó szilárd anyagot etil-éterrel elkeverjük, és a kapott 3,4 g terméket (op. 155-158 °C) 15 : 1 arányú izopropil-éter/metanol elegyből átkristályositjuk. Ily módon 2,15 g analitikailag tiszta anyagot nyerünk, op-ja 157-159 °C. Elemanalízis a C2SH2SF2N2O összegképletü vegyületre:

számított: C 75,96%; H 6,15%;

N 6,11%;

mért: C 75,81%; H 6,12%;

N 6,07%.

89. példa

9-3-Fenoxi-propil-amino)-l,2,3,4-tetra — hidroakridin-l-ol

2,47 g 3,4-dihidro-9-(3-fenoxi-propil-amino)-akridin-l(2H)-ont 100 ml vízmentes THF-ban oldunk és keverés közben, jéghütéssel, nitrogénatmoszférában, hozzácsepegtetünk 3,6 ml 1 mólos litium-aluminium-hidridet (THF-ban) 5 perc alatt. Fél óra leforgása alatt a reakció teljesen végbemegy, ekkor 1 ml telített ammónium-klorid oldatot adagolunk az elegyhez, a kiváló szervetlen sót szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a visszamaradó olajos anyagot pentánnal elkeverve megszilárdítjuk. Ezt a terméket 1 : 1 arányú diklór-metán/pentán elegyből átkristályosítva 2,17 g terméket nyerünk, op-ja 138-140 °C.

Elemanalízis a C22H24N2O2 összegképletü vegyületre:

számított: C 75,83%; H 6,94%;

N 8,04%;

mért: C 75,22%; H 7,17%;

N 7,94%.

90. példa

9-[2-(Bisz-/4-Fluor-fenil/-metoxi)-etil]-amino}-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol

5,55 g 3,4-dihidro-9-{[2-(bisz/4-fluor-fenil/metoxi)-etil]-amino)-akridin-l(2H)-ont 100 ml THF-ban oldunk, lehűtjük, és hozzáadunk 6,5 ml 1 mólos lltium-aluminium-hidridet (THF-ban) és a reakciókeveréket jégfürdön 1 órán át keverjük. Ekkor 5 ml telített an mónium-kloridot adunk hozzá, a szervetlen sót szűrjük, etil-acetáttal mossuk, a szűrleteket egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük és a visszamaradó anyagot dietil-éterrel elkeverjük. Ily módon 3,45 g terméket nyerünk, op-ja 180-183 °C.

Elemanalízis	a	C20H26F2N2O2	összegképletü
vegyületre: számi tott:	C	73,02%;	H	5,69%;
	N	5,08%;
mórt:	C	73,31%;	H	5,78%;
	N	6,10%.

91. példa

9-[4-(Benzil-oxi )-benzil-amino)-l, 2,3,4-tetra.hidroakridin-1 -ol

4,75 g 3,4-dihidro-9-[4-(benzil-oxi)-benzil-amino)-akridin-l(2H)-ont 75 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, lehűtjük és hozzáadunk 6 ml 1 mólos litium-aluminium-hidridet (THF-ban) és egy órán át keverjük. Ezután 5 ml telített ammónium-kloridot adagolunk hozzá, a szervetlen sót szűrjük, etil-acetáttal mossuk, a szűrleteket magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot etil-éterrel elkeverjük és acetonból átkristályositjuk, amiköris 1,6 g analitikailag tiszta terméket kapunk, op-ja 172-175 °C.

-2857

Elemanalizis	a C27H26N2O2	összegképletű ve-
gyületre: számított:	C 79,00;	H 6,39%;
mért:	N 6,82%; C 78,83%;	H 6,43%;
	N 6,67%.

92. példa

9-[(2-Tienil )-metil-amino)-l, 2,3,4-tetrahidroakridin-1 -ol-fumarát g 3,4-dihidro-9-[(2-tienil)-metil-amino]-akridin-l(2H)-ont 75 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 7 ml 1 mólos lítium- aluminium-hidridet (THF-ban) és egy órán ét keverjük. Ezután 5 ml telített ammónium-kloridot adagolunk hozzá, a szervetlen sót szűrjük, a szúrleteket vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, betőményitjük és etil-éterrel elkeverjük. A kapott termék mennyisége 3,3 g (op-ja 149-154 °C), amelyet etil-acetátból való átkristályosítás után 100 ml izopropanol és 25 ml metanol elegyében oldunk és izopropanolos fumársav-oldattal megsavanyltjuk az oldatot. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk. Mennyisége 2,6 g analitikailag tiszta termék, op-ja 183-184 °C, bomlik.

Elemanalizis a C1BH18N2OS.C4H4O4 ősszegképletü vegyületre:

számított: C 61,95%; H 5,20%;

N 6,57%;

mért: C 61,52%; H 5,44%;

N 6,24%.

93. példa

9-mino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopen ta[b]kinolin-l-ol, maleát

3,2 g 9-amino-2,3-dihidro-ciklopenta[b]kinolin-l-ont 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, lehűtjük és hozzáadunk 17 ml 1 mólos litiuni-aluminium-hidridet tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet két órán át keverjük, majd 12 ml telített ammónium-kloridot adagolunk hozzá, etil-acetáttal . hígítjuk és szűrjük. Az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, mialatt kristályos anyag válik ki. Ezt az anyagot szűrjük, a szűrletet betőményitjük, a maradékot izopropanol/etil-éter eleggyel elkeverjük, amikoris 1,9 g szilárd anyagot nyerünk (op. 195-205 °C, bomlik). Ezt az anyagot 1,27 g maleinsavat tartalmazó 100 ml izopropanolban szuszpendáljuk, a kapott oldatot szűrjük, 50 ml etil-éterrel hígítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük és 4 : 1 : 4 arányú tetrahidrofurán : metanol : etiléter elegyből átkristályosítjuk. Uy módon 1,5 g analitikailag tiszta terméket nyerünk, op-ja 160-162 °C, bomlik.

Elemanalízis a C12H12N2O.C4H4O4 összegképletű vegyületre:

számított: C 60,75%; H 5,10%;

N 8,86%;

mért: C 60,35%; H 5,18%;

N 8,69%.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben n jelentése 1 vagy 2

   X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, nitro-, amino- vagy (1-4 szénatomos) alkil-karbonil-aminocsoport,

   R jelentése hidrogénatom

   Rl jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, di(l—4 szénatomoslalkil-amino-t 1-4 szénatomoslalkil-, fenil-(l-4 szénatomoslalkil-, difenil-(l-6 szénatomos lalkil-, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomosjalkil-, di(halogén-fenil)-( 1-6 szénatomoslalkil-, fenil-(l-4 szénatomos ) alk oxi-fenil- (1-4 szénatomos )-alkil-, fenoxi-(l-4 szénatomoslalkil-, tienil-(l-4 szénatomosjalkil-, (pentahalogén-fenil)-(1-4 szénatomoslalkil-, bisz(halogén-fe nil)-metoxi-(1-4 szénatomos)alkil-csoport,

   Y jelentése = O vagy /íCRs-OH csoport, amelyben

   Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   Z jelentése JX'Ik vagy ^.C = CH2 csoport, vagy

   Y és Z jelentése együtt -CH = CH csoport, valamint fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület - a képletben X és n jelentése a fenti - fém-halogenid vegyület jelenlétében (IV) általános képletű vegyületté ciklizálunk, és

   i) kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése a fenti, kivéve az amino-, és -NHCO(l-4 szénatomos alkil) csoport jelentéseket - egy RiW általános képletű vegyülettel - a képletben Rí jelentése a fenti, kivéve a hidrogénatomot és W jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy -OSOíCHa csoport - reagáitatunk (V) általános képletű vegyület előállítására, a képletben Rí jelentése a fenti, kivéve a hidrogénatomot, vagy ii) kívánt esetben egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése hidrogénatom - nitrálunk olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése nitrocsoport, vagy iii) kívánt esetben egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése nitrocsoport - hidrogénezünk olyan (V) általános

   -2959 képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése aminocsoport, ív) kívánt esetben egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése aminocsoport - acilezünk olyan (V) általános kép- 5 letű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése -NHCO(l-4 szénatomos Jalkilcsoport.

   v) kívánt eeetben egy kapott (X) általános képletű vegyületet - a képletben R, Ri és X 10 jelentése a fenti - fém-hidriddel reagáltatunk, ha X jelentése -NHCO(l-4 szénatomos)alkíl vagy -NO2 csoporttól eltérő és NaBH-t-del reagáltatunk, ha X jelentése - NO2-CS0port, (XI) általános képletű vegyület előál- 15 lítására, vagy vi) kívánt esetben egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R, Ri és X jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy X nem jelenthet -NHCO(l-4 szénatomos Jalkil 20 csoportot - R5L1 általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk (XI) általános képletű vegyületek - a képletben R, Ri és X jelentése a fenti, azzal az eltéréssel hogy X nem jelenthet -NHCO(l-4 szénatomos al- 25 killcsoportot - előállítására, vagy vii) kivánt esetben egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R, Ri és X jelentése a fenti - egy (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben Re és R7 jelentése hidrogénatom - reagáltatunk és a kapott (XVI) általános képletű vegyületeket megbontjuk a (XIV) általános képletű vegyület előállításéra, és kívánt esetben bármely fenti módon nyert (I) általános képletnek megfelelő vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. október 1.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében n jelentése 2

   X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, nitro-, amino- vagy (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport,

   R jelentése hidrogénatom

   Ri jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-, difenil-(l-6 szénatomos)alkil-, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomoslalkil-, di(halogén-fenil)-(l-6 szénatomos ,alkil-, (pentahalogén-fenil)- (1-4 szénatomos )alkil-,

   Y jelentése C = 0 vagy CRs-OH csoport, amelyben Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   Z jelentése CH2 vagy C = CH2 csoport, vagy Y és Z jelentése együtt -CH = CHcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.

   (Elsőbbsége: 1984. október 25.)
3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 1.

   30 igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben n, X, R, Ri, Y és Z jelentése az 1. igénypont szerinti vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészetileg elfogad35 ható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. október 25.)