PL191078B1 - Pochodne piperazyny - Google Patents
Pochodne piperazynyInfo
- Publication number
- PL191078B1 PL191078B1 PL338075A PL33807598A PL191078B1 PL 191078 B1 PL191078 B1 PL 191078B1 PL 338075 A PL338075 A PL 338075A PL 33807598 A PL33807598 A PL 33807598A PL 191078 B1 PL191078 B1 PL 191078B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- acid
- butyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 241000972349 Ocoa Species 0.000 claims description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract description 4
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract description 3
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 abstract description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl Chemical group 0.000 description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006147 Japp-Klingemann synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutanoyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCCl)=CNC2=C1 DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVSBDQLHRNRDQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CC1 AQVSBDQLHRNRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIRKLDGVAKUBJH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC=C(C=C3NC=2)C#N)CC1 XIRKLDGVAKUBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYRQRDDPHJEJCJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CC(OC4=CC=3)=O)=CNC2=C1 JYRQRDDPHJEJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYNYFXAFAFQKC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CC(OC4=CC=3)=O)=CNC2=C1 UCYNYFXAFAFQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCVZZHFMZNVPDU-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-5-fluoro-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCC)=CNC2=C1 DCVZZHFMZNVPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTYYSTKKLLXTQW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCO)=CNC2=C1 GTYYSTKKLLXTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSGYPLYGZHITLI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(5-chloro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(Cl)C=C21 HSGYPLYGZHITLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQIWZMCOASLJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(F)C=C21 NHQIWZMCOASLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHUPULXBLDWVBO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 CHUPULXBLDWVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXPBZLINQWBVKV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(F)=CC=C21 ZXPBZLINQWBVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZAKFLOHIRCDU-UHFFFAOYSA-N 4-aminochromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N AHZAKFLOHIRCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNMOZBGUPTRTP-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylchromen-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C=C1N1CCNCC1 XXNMOZBGUPTRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VBZHIMGPSHPSTB-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(5-chloro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC3=CNC4=CC=C(C=C43)Cl)=CC=C21 VBZHIMGPSHPSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMLBYCHJENZFSW-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC3=CNC4=CC=C(C=C43)F)=CC=C21 ZMLBYCHJENZFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCPGNNULUGJBT-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC3=CNC4=CC=C(C=C43)F)=CC=C21 CMCPGNNULUGJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLLSDVVSWZOANP-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC=3C4=CC=C(C=C4NC=3)Cl)=CC=C21 BLLSDVVSWZOANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCHCGYANXVXNMM-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC=3C4=CC=C(C=C4NC=3)F)=CC=C21 DCHCGYANXVXNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNAPEVZJBOBING-UHFFFAOYSA-N 6-piperazin-1-ylchromen-2-one Chemical compound C=1C=C2OC(=O)C=CC2=CC=1N1CCNCC1 PNAPEVZJBOBING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQIPNIXUJPFEN-UHFFFAOYSA-N 6-piperazin-1-ylchromen-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.O=c1ccc2cc(ccc2o1)N1CCNCC1 YZQIPNIXUJPFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N dihydroergocornine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004290 dihydroergocornine Drugs 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodne piperazyny o wzorze I, w którym: R 1 oznacza rodnik indol-3-ilowy podstawiony przez CN lub Hal, R 2 oznacza niepodstawiony rodnik 2-okso-2H- -1-benzopirano-6-ylowy lub 2-okso-2H-1-ben- zopirano-4-ylowy, Hal oznacza F, Cl, Br lub l, m oznacza 4 oraz ich fizjologicznie tolerowane sole. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne piperazyny wyrażone wzorem l, gdzie odpowiednie symbole oznaczają:
R1 oznacza rodnik indol-3-ilowy monopodstawiony przez CN lub Hal,
R2 oznacza niepodstawiony rodnik 2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylowy lub 2-okso-2H-1-benzopirano-4-ylowy,
Hal oznacza F, Cl, Br lub l, m oznacza 4, jak również ich fizjologicznie tolerowane sole.
Celem wynalazku było poszukiwanie nowych związków o cennych właściwościach, szczególnie takich, które mogą być wykorzystane do produkcji leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze l i ich fizjologicznie tolerowane kwaśne sole addycyjne wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Związki o wzorze l wywierają wpływ na transmisję serotoninergiczną. Ponieważ związki o wzorze l wykazują także działanie hamujące ponowny wychwyt serotoniny, są szczególnie przydatne jako środki antydepresyjne i przeciwlękowe (anksjolityczne). Związki te wykazują ponadto właściwości serotonino-agonistyczne i antagonistyczne. Hamują one wiązanie znaczonych trytem ligandów serotoninowych do receptorów hipokampalnych (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) i hamują synaptosomalny ponowny wychwyt serotoniny (Sherman et al., Life Sci., 23 (1978), 1863-1870). Występuje ponadto zmiana poziomu akumulacji DOPY w ciele prążkowanym oraz akumulacji 5-HT w różnych regionach mózgu (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Antagonistyczne działanie względem 5-HT1A in vitro dowiedziono na przykład przez hamowanie wzrostu, wywoływanego przez 8-OH-DPAT, elektrycznie indukowanego skurczu jelita krętego świnki morskiej (Fozard i Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601 P). Jako dowód ex-vivo antagonistycznego działania względem 5-HT1A służy hamowanie obniżanej przez 8-OH-DPAT akumulacji 5-HTP (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41) i antagonizacja, indukowanego przez 8-OH-DPAT efektu w ultradźwiękowym teście wokalizacyjnym (DeVry, Psychopharmacol. 121 (1995), 1-26). Jako dowód ex-vivo działania hamującego ponowny wychwyt serotoniny przytacza się synaptosomalne hamowanie wychwytu (Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) i antagonizm p-chloroamfetaminowy (Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. 10 Ther. 212 (1980), 115-119). Obserwuje się także działanie analgetyczne oraz obniżanie ciśnienia krwi.
Stąd omawiane związki nadają się do leczenia schizofrenii, zaburzeń percepcji, lęku, depresji, nudności, późnej dyskinezy, zaburzeń przewodu żołądkowo-jelitowego, upośledzeń uczenia, uzależnionych wiekowo zaburzeń pamięci, psychoz oraz oddziaływują pozytywnie w przypadkach zachowań nerwicowych (OCD) i zaburzeń w przyjmowaniu pokarmów (na przykład bulimia). Związki te wykazują działanie względem centralnego układu nerwowego, przede wszystkim dodatkowe działanie agonistyczne względem 5-HT1A i działanie hamujące ponowny wychwyt 5-HT (ang. 5-HT reuptake). Mogą one także być przydatne w profilaktyce i leczeniu następstw zawałów mózgu (apoplexia cerebri) jak udar mózgu i niedokrwienie mózgu jak również w przypadkach pozapiramidalno-motorycznych ubocznych działań neuroleptyków jak również Morbus Parkinson.
Związki o wzorze l są przydatne w weterynarii i medycynie w leczeniu czynnościowych zaburzeń centralnego układu nerwowego jak również zapaleń.
Mogą one być także przydatne w profilaktyce i leczeniu następstw zawałów mózgu, jak udar mózgu i niedokrwienie mózgu, jak również w przypadkach pozapiramidalno-motorycznych ubocznych działań neuroleptyków, jak również Morbus Parkinson, do ostrej i objawowej terapii choroby Alzhaimera oraz leczenia amiotroficznego stwardnienia słupów bocznych rdzenia. Związki te nadają się także jako preparaty stosowane w leczeniu urazów mózgu i rdzenia kręgowego. Są też przydatne jako substancje czynne anksjolityków, leków przeciwdepresyjnych, stosowanym w leczeniu psychoz (antipsychotica), neuroleptyków, leków przeciw nadciśnieniu i/lub oddziaływują pozytywnie w przypadkach zachowań nerwicowych, zaburzeń snu, późnej dyskinezy, upośledzeń uczenia, uzależnionych wiekowo zaburzeń pamięci, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmów jak bulimia i/lub czynnościowych zaburzeń seksualnych.
Przedmiotem wynalazku są pochodne piperazyny o wzorze l jak również ich fizjologicznie tolerowane kwaśne sole addycyjne.
Przedmiotem wynalazku są w szczególności związki o wzorze l wybrane z poniższej grupy:
a) 3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylo)-1-piperazynylo]butylo}-indolo-5-karbonitryl,
PL 191 078 B1
b) 3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylo)-1-piperazynylo]butylo}-5-fluoroindol,
c) 3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-4-ylo)-1-piperazynylo]butylo}-indolo-5-karbonitryl, jak również ich fizjologicznie tolerowane sole.
Dla wszystkich reszt, które występują wielokrotnie jak na przykład A obowiązuje reguła niezależności, tzn. ich znaczenia są od siebie wzajemnie niezależne.
Reszta A oznacza podstawnik alkilowy i zawiera 1 do 10, korzystnie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomów C, szczególnie 1 lub 2 atomy C. Tak więc reszta alkilowa oznacza szczególnie na przykład podstawnik metylowy, ponadto etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, sec-butylowy lub tert-butylowy, ponadto także pentylowy, 1-, 2- lub 3-metylobutylowy, 1,1-, 1,2- lub 2,2-dimetylopropylowy, 1-etylopropylowy, heksylowy, 1-, 2-, 3-lub 4-metylopentylowy, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- lub 3,3-dimetylobutylowy, 1- lub 2-etylobutylowy, 1-etylo-1-metylopropylowy, 1-etylo-2-metylopropylowy, 1,1,2- lub 1,2,2-trimetylopropylowy, ponadto także fluorometylowy, difluorometylowy, trifluorometylowy, 1,1,1-trichloroetylowy lub pentafluoroetylowy.
Reszta cykloalkilowa oznacza na przykład podstawnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy lub 1-adamantylowy.
Hal oznacza korzystnie fluor, chlor, brom lub jod, w szczególności fluor lub chlor; k oznacza 0 lub 1, korzystnie 0; m oznacza 4.
Reszta R1 oznacza korzystnie podstawnik 3-indolilowy, który jest monopodstawiony przez Hal lub CN.
Tak więc R1 oznacza korzystnie podstawnik 3-indolilowy, 5-lub 6-fluoroindol-3-ilowy, 5- lub 6-cyjanoindol-3-ilowy, 5- lub 6-chloroindol-3-ilowy, 5- lub 6-bromoindol-3-ilowy.
Reszta R2 oznacza korzystnie grupę 2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylową lub 2-okso-2H-1-benzopirano-4-ylową, która jest niepodstawiona.
Tak więc reszta r2 oznacza korzystnie grupę 2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylową lub 2-okso-2H-1-benzopirano-4-ylową.
Dla całego wynalazku obowiązuje reguła niezależności, tzn. wszystkie reszty które mogą występować w cząsteczce wielokrotnie mogą być takie same lub różne, tzn. są od siebie wzajemnie niezależne.
Stosownie do tego przedmiotem wynalazku są w szczególności takie związki o wzorze l, w których co najmniej jedna z wymienionych reszt posiada jedno z podanych wcześniej korzystnych znaczeń. Jedną z korzystnych grup związków można wyrazić przy pomocy następujących wzorów cząstkowych la do If, które odpowiadają wzorowi l i gdzie bliżej nie opisane reszty posiadają znaczenia podane dla wzoru l, przy czym jednak odpowiednie symbole oznaczają:
w la R 1 (^,^ra^(^,^a(3n.p:^ę:3-nK^olik^vą podstawioną w położeni u 5;
w Ib k oznaczaO i m oznacza 4; w Ic k oznaczał;
w Id R1 posiada znaczenie podane w la i przy czym podstawnikiem jest Ha, i uub CN; w le R oznaczagrupę2-osso-2H11-benzopmanyhe-ylową: w If R oznaczagmpę2-okso-2H11-benzopmanyl-4-yIową.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnych piperazyny o wzorze ogólnym l jak również ich soli, który charakteryzuje się tym, że związek o wzorze II, w którym:
r2 posiada podane wcześniet znazzenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III, w którym
L oznacza Cl, Br, l, OH, OCOA, OCOPh, OSO2A, OSO2Ar, przy czym Ar identyfikuje grupę fenylową lub tolilową, a A-grupę alkilową, lub inną reaktywną estryfikowaną grupę OH lub grupę opuszczającą, która może być łatwo podstawiona nukleofilem i
R1, m i k posiadają podane wcześniej znaczenia, lub tym, że związek o wzorze IV, w którym R1 i m posiadają podane wcześniej znaczenia, poddaje się reakcji aminowania redukcyjnego związkiem o wzorze II, lub, że poddaje się działaniu środka redukcyjnego inny związek odpowiadający wzorowi l, który jednak zamiast jednego lub większej liczby atomów wodoru zawiera jedną lub większą liczbę grup ulegających redukcji i/lub jedną lub większą liczbę dodatkowych wiązań C-C i/lub C-N, lub, że poddaje się działaniu środka solwolitycznego inny związek odpowiadający wzorowi l, który jednak zamiast jednego lub większej liczby atomów wodoru zawiera jedną lub większą liczbę grup ulegających solwolizie,
PL 191 078 B1 i/lub, że ewentualnie rodnik R1 i/lub R2 przekształca się w inny rodnik R1 i/lub R2, i/lub otrzymane zasady lub kwasy o wzorze l przekształca się pod działaniem kwasu lub zasady w jedną z ich soli.
Związki o wzorze l otrzymywane są w zasadzie według typowych metod, opisanych w literaturze (na przykład w klasycznych monografiach jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; DE-OS 41 01 686), w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla danej reakcji. Można przy tym wykorzystywać znane a tutaj bliżej nie omawiane warianty.
Substraty dla omawianych procesów mogą być także syntezowane in situ, w ten sposób, że nie izoluje się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przekształca się je do związku o wzorze I.
Reszty L w związkach o wzorze III są korzystnie atomami Cl lub Br; mogą być one także l, OH lub korzystnie także reaktywnymi funkcjonalnie derywatyzowanymi grupami OH, w szczególności grupami alkilosulfonyloksylowymi o 1-6 atomach C (na przykład grupa metanosulfonyloksylowa) lub arylosulfonyloksylowymi o 6-10 atomach C (na przykład grupa benzylosulfonyloksylowa, p-tolilosulfonyloksylowa, 1-lub 2-naftylosulfonyloksylowa).
Substraty o wzorach II i III są z reguły znane; nie znane związki o wzorze II i III mogą być łatwo otrzymywana analogicznie do znanych związków.
Pochodne piperazyny o wzorze II są w większości znane. W przypadku kiedy nie są dostępne handlowo lub nie są znane można je otrzymywać według znanych metod. Można je otrzymać na przykład w reakcji bis(2-chloroetylo)aminy lub chlorku bis(2-chloroetylo)amoniowego z amino-podstawionymi pochodnymi benzopiranowymi.
Pochodne indolu o wzorze III są w większości znane a częściowo także dostępne handlowo. Ponadto, można je także otrzymywać ze znanych związków w reakcjach aromatycznej substytucji elektrofilowej lub w niektórych wypadkach także aromatycznej substytucji nukleofilowej. Jako substraty używane mogą być korzystnie odpowiednie kwasy indolo-3-alkanowe (które otrzymuje się analogicznie do syntezy indolowej Fischera typu Japp-Klingemann'a, por. Bottcher et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4020-4026 lub lyer et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1973, 872-878). Pierwszorzędowe alkohole o wzorze:
R1(CHz)m-OH można otrzymać na przykład w reakcji redukcji odpowiednich kwasów karboksylowych lub ich estrów. Działanie chlorkiem tionylu, bromowodorem, tribromkiem fosforu lub podobnymi halogenozwiązkami prowadzi do odpowiedniego halogenku o wzorze:
R1(CHz)m-Hal
Odpowiednie pochodne sulfonyloksylowe można otrzymać z alkoholi pod działaniem odpowiednich chlorków kwasów sulfonowych.
Odpowiednie jodopochodne o wzorze:
R1(CHz)m-l można otrzymywać na przykład przez działanie jodku potasu na odpowiednie estry kwasu p-tolilosulfonowego. Aminy o wzorze:
R1(CHz)m-NH2 można otrzymywać na przykład w reakcji halogenopochodnych z ftalimidkiem potasu lub przez redukcję odpowiednich nitryli.
Reakcję związków II i III przeprowadza się według metod, które znane są z literatury opisującej alkilowanie lub acylowanie amin. Komponenty mogą być ze sobą stapiane bez obecności rozpuszczalnika, ewentualnie w zamkniętej rurze lub w autoklawie. Możliwe jest jednak także poddanie związków reakcji w obecności obojętnych rozpuszczalników. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład węglowodory, jak benzen, toluen, ksylen; ketony jak aceton, butanon; alkohole jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; amidy jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon; nitryle jak acetonitryl, ewentualnie mieszaniny tych rozpuszczalników ze sobą lub ich mieszaniny z wodą. Korzystny może być dodatek środków wiążących kwasy na przykład wodorotlenków metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, węglanów lub wodorowęglanów lub innych
PL 191 078 B1 soli słabych kwasów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, korzystnie potasu, sodu lub wapnia lub zasad organicznych jak trietyloamina, dimetyloanilina, pirydyna lub chinolina lub nadmiar pochodnych piperazyny o wzorze II. Czas reakcji w zależności od zastosowanych warunków zawiera się między kilkoma minutami a 14 dniami, temperatura między 0 a 150°C, zwykle między 20 a 130°C.
W przypadku kiedy jest to konieczne dla przeprowadzenia reakcji, inne zawarte w cząsteczce grupy aminowe zabezpiecza się przed alkilowaniem lub acylowaniem odpowiednimi grupami ochronnymi. Termin grupa zabezpieczająca funkcję aminową jest ogólnie znany i odnosi się do grup, które są odpowiednie do zabezpieczania grupy aminowej przed reakcją chemiczną, które jednak są łatwe do usunięcia po przeprowadzeniu żądanej reakcji w innych miejscach cząsteczki. Ze względu na powszechną znajomość zarówno tego typu grup ochronnych jak i metod ich wprowadzania i usuwania oraz dostępność takich informacji w wielu źródłach literaturowych i podręcznikach, informacje te nie muszą być w tym miejscu bliżej omawiane.
Związki o wzorze l można ponadto otrzymywać przez aminowanie redukcyjne związków o wzorze IV związkami o wzorze II. Surowce wyjściowe o wzorze IV i II są częściowo znane. W przypadku kiedy nie są znane mogą być otrzymywane znanymi metodami. Aminowanie redukcyjne może być przeprowadzone w obecności środka redukcyjnego jak na przykład NaBH3CN i NaBH(OAc)3.
Możliwe jest ponadto otrzymywanie związku o wzorze l, w taki sposób, że poddaje się działaniu środka redukcyjnego półprodukt, który zamiast atomów wodoru zawiera jedną lub większą liczbę grup(ę) ulegających/ej redukcji i/lub jedną lub większą liczbę dodatkowych wiązań C-C i/lub C-N; reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze pomiędzy -80°C i +250°C w obecności co najmniej jednego obojętnego rozpuszczalnika. Grupami ulegającymi redukcji (zastępowanymi przez wodory) są w szczególności tlen w grupie karbonylowej, grupy hydroksylowa, arylosulfonyloksylowa (na przykład p-toluenosulfonyloksylowa), N-benzenosulonylowa, N-benzylowa lub O-benzylowa.
W zasadzie możliwe jest aby związki, które zawierają tylko jedną lub takie, które posiadają obok siebie dwie lub większą liczbę powyżej wymienionych grup względnie dodatkowych wiązań, przeprowadzić redukcyjnie w związki o wzorze l; przy czym równocześnie podstawniki w grupie l, które zawierają związki wyjściowe, zostają zredukowane. Korzystnie używa się w tym celu wodoru in statu nascendi lub skompleksowanych wodorków metali, ponadto stosuje się redukcję Wolffa-Kishnera jak również redukcję gazowym wodorem nad katalizatorem w postaci metalu przejściowego.
W przypadku zastosowania jako środka redukcyjnego wodoru in statu nascendi, można go generować na przykład przez działanie na metale słabymi kwasami lub zasadami. Tak więc można na przykład stosować mieszaninę cynku z ługiem alkalicznym lub żelaza z kwasem octowym. Odpowiedni jest także sód lub inny metal alkaliczny rozpuszczony w alkoholu jak etanol, izopropanol, butanol, alkohol amylowy lub izoamylowy lub fenol. Ponadto, można stosować stop glinu i niklu w wodnym roztworze alkalicznym, ewentualnie z dodatkiem etanolu. Odpowiedni dla generowania wodoru in statu nascendi jest także sód lub amalgamat glinu w roztworze wodno-alkoholowym lub wodnym. Reakcję można prowadzić także w fazie heterogenicznej, przy czym w takim przypadku stosuje się fazy wodne, benzenowe lub toluenowe.
Szczególnie korzystnie jako środki redukcyjne mogą być stosowane kompleksy wodorków metali jak LiAIH4, NaBH4, glinowodorek diizobutylu lub NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 jak również diboran, jeżeli jest to konieczne z dodatkiem katalizatorów jak BF3, AICI3 lub LiBr. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są tutaj w szczególności etery jak eter dietylowy, eter di-n-butylowy, THF, dioksan, diglym lub 1,2-dimetoksyetan jak również węglowodory jak benzen. W wypadku redukcji NaBH4 odpowiednimi rozpuszczalnikami są przede wszystkim alkohole jak metanol lub etanol, ponadto woda jak również wodne roztwory alkoholi. Temperatura podczas redukcji z zastosowaniem powyższych metod korzystnie zawiera się pomiędzy -80°C a +150°C, szczególnie korzystnie między 0°C a 100°C.
Możliwe jest ponadto przeprowadzanie niektórych reakcji redukcji pod działaniem gazowego wodoru w obecności katalitycznych metali przejściowych jak na przykład nikiel Raneya lub Pd. Tym sposobem można zastąpić wodorem na przykład Cl, Br, l, SH lub w określonych przypadkach także grupy OH. Podobnie przez katalityczne uwodornienie Pd/H2 w metanolu można przeprowadzić grupy nitrowe w grupy
Związki, które odpowiadają również wzorowi l, lecz zamiast jednego lub większej liczby atomów wodoru zawierają jedną lub większą liczbę grup(ę) ulegających solwolizie, mogą zostać przeprowadzone do związków o wzorze l metodą solwolizy, w szczególności hydrolizy.
Ponadto związki o wzorze l można przeprowadzać w inne związki o wzorze l stosując znane metody.
PL 191 078 B1
Szczególnie korzystne jest jednak otrzymywanie nitryli odwrotną metodą, wychodząc z amidów, przez odszczepianie wody na przykład za pomocą chlorku trichloroacetylu/EtsN (Synthesis (2),
184 (1985)) lub POCI3 (J. Org. Chem. 26, 1003 (1961)).
Otrzymana zasada o wzorze l pod działaniem kwasu może być przeprowadzona do odpowiedniej kwaśnej soli addycyjnej. Do reakcji takiej nadają się kwasy, które prowadzą do soli tolerowanych fizjologicznie, l tak stosowane mogą być kwasy nieorganiczne, na przykład kwas siarkowy, kwasy halogenowodorowe jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe jak ortofosforowy, azotowy, kwas amidosulfonowy, ponadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne mono- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas piwalonowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 2-fenylopropionowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwasy metano- lub etanosulfonowe, kwas etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy; kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy naftaleno- mono i disulfonowe, kwas laurylosiarkowy.
Jeżeli właściwe, o ile w cząsteczce nie ma dodatkowych grup kwaśnych, wolne zasady o wzorze l mogą być wypierane z ich soli przez działanie silnymi zasadami jak wodorotlenek sodu lub potasu, węglan sodu lub potasu. W takich przypadkach, kiedy związki o wzorze l posiadają wolne grupy kwasowe mogą być otrzymane przez działanie zasadami, co prowadzi do utworzenia soli. Jako zasady odpowiednie są wodorotlenki metali alkalicznych, wodorotlenki metali ziem alkalicznych lub zasady organiczne w postaci pierwszorzędowych, drugorzędowych lub trzeciorzędowych amin.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związków o wzorze l i ich tolerowanych fizjologicznie soli do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, szczególnie metodami niechemicznymi. Mogą przy tym być używane razem z co najmniej jednym stałym, płynnym lub półpłynnym nośnikiem lub środkiem pomocniczym i ewentualnie jako kombinacja z jednym lub kilkoma innymi składnikami aktywnymi w odpowiedniej formie dozowania.
Przedmiotem wynalazku są ponadto preparaty farmaceutyczne, zawierające co najmniej jeden związek o wzorze l i/lub jedną z jego fizjologicznie tolerowanych soli. Preparaty te mogą być stosowane jako leki w medycynie i weterynarii. Jako nośniki bierze się pod uwagę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do zastosowań wewnętrznych (na przykład doustnych), pozajelitowych lub miejscowych i które nie reagują z nowymi związkami, przykładowo woda, olej roślinny, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, żelatyna, węglowodany jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do aplikacji wewnętrznych służą szczególnie tabletki, drażetki (tabletki powlekane), kapsułki, syropy, soki, krople lub czopki, do aplikacji pozajelitowych-roztwory, korzystnie roztwory olejowe lub wodne a także zawiesiny, emulsje lub implanty, do zastosowań miejscowych-maści, kremy lub pudry. Nowe związki mogą być również liofilizowane, a otrzymane liofilizaty, mogą być na przykład używane do wytwarzania preparatów infekcyjnych.
Omawiane preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać środki pomocnicze jak substancje smarujące, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżacze, emulgatory, sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, barwniki, środki smakowe i/lub aromatyczne. W wypadku kiedy jest to korzystne mogą także zawierać jedną lub kilka dodatkowych substancji aktywnych, na przykład jedną lub kilka witamin.
Związki o wzorze l i ich fizjologicznie tolerowane sole mogą być stosowane w przypadkach terapii wobec ciała ludzkiego lub zwierzęcego oraz w przypadku leczenia chorób. Związki te odpowiednie są do leczenia chorób centralnego układu nerwowego jak stany napięcia, depresje, stany lękowe, schizofrenia, zaburzenia układu pokarmowego, nudności, późnej dyskinezy, parkinsonizmu i/lub psychoz oraz skutków ubocznych występujących podczas leczenia nadciśnienia, (na przykład a-metylodopą). Ponadto związki te mogą znaleźć zastosowanie w endokrynologii i ginekologii, na przykład w przypadkach terapii akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego braku miesiączki, syndromu przedmenstruacyjnego, niechcianej laktacji połogowej, ponadto w profilaktyce i terapii zaburzeń mózgowych (na przykład migreny), w szczególności w geriatrii podobnie jak alkaloidy sporyszu.
W szczególności używane mogą być one również korzystnie jako terapeutyki w leczeniu następstw zawałów mózgu jak udar mózgu i niedokrwienie mózgu oraz w leczeniu urazów kręgosłupa i urazów czaszkowo-mózgowych.
PL 191 078 B1
Szczególnie przydatne są one jednak jako środki aktywne leków anksjolitycznych, przeciwdepresyjnych, stosowanych w leczeniu psychoz (antipsychotica) i/lub wpływają pozytywnie w przypadkach natręctwa (OCD), zaburzeń snu, późnej dyskinezy, upośledzeń uczenia, zaburzeń pamięci uwarunkowanych wiekiem, zaburzeń odżywiania jak bulimia i/lub czynnościowych zaburzeń seksualnych.
Substancje według wynalazku mogą być przy tym z reguły aplikowane analogicznie do innych znanych preparatów (na przykład bromokryptyna, dihydroergokornina), korzystnie w dawkach pomiędzy 0,2 i 500 mg, w szczególności pomiędzy 0,2 i 50 mg na jednostkę dawki. Dzienna dawka korzystnie zawiera się pomiędzy 0,001 i 10 mg/kg wagi ciała. Niskie dawkowanie zawiera się między 0,2 i 500 mg, szczególnie między 0,2 i 50 mg na jednostkę dawki. Niskie dawkowanie (około 0,2 do 1 mg na jednostkę dawki; około 0,001 do 0,005 mg/kg masy ciała) stosowane jest w przypadkach aplikacji leku jako środka przeciw migrenie; w przypadkach typowych wskazań korzystne są dawki między 10
50 mg na jednostkę dawki. Dozy określane są specyficznie dla każdego pacjenta i zależą od różnych czynników, przykładowo od aktywności konkretnie używanego związku, od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, kosztu, czasu i sposobu podania, szybkości wydalania, kombinacji środków aktywnych, rodzaju schorzenia i zaawansowania choroby, która podlega terapii. Korzystna jest aplikacja doustna.
Wszystkie temperatury powyżej i poniżej podane są w °C. W podanych poniżej przykładach terminem „typowa obróbka opisano następującą procedurę: dodaje się, jeżeli jest to konieczne, wodę, jeżeli jest to konieczne, w zależności od struktury produktu końcowego ustawia się wartość pH między i 10, ekstrahuje octanem etylu lub dichlorometanem, rozdziela, suszy fazę organiczną nad siarczanem sodu, odsącza, odparowuje rozpuszczalnik i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację. Wartość Rf dotyczy chromatografii cienkowarstwowej TLC na żelu krzemionkowym. Wartości M++1 określono metodą FAB-MS (spektroskopia masowa „fast atom bombardment).
P r z y k ł a d 1
Rozpuszcza się 0,79 g (0,003 mola) 4-(2-okso-2H-1-benzopirano-4-ylo)piperazyny (którą można otrzymać na przykład w reakcji N,N-bis-(2-chloroetylo)aminy z 4-amino-2-okso-2H-1-beznopiranem) i 0,80 g (0,003 mola) 3-(4-chlorobutylo)-5-cyjanoindolu (który otrzymać można przez redukcję 3-(4-chlorobutanoilo)indolo-5-karbonitrylu) w 100 ml acetonitrylu, dodaje się 0,50 ml (0,004 mola) trietyloaminy oraz 1,20 ml (0,007 mola) etylodiizopropyloaminy i miesza pozostawiając przez noc na łaźni parowej. W wyniku typowej obróbki otrzymuje się chlorodiwodorek 3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano4-ylo)-1-piperazynylo]butylo}indolo-5-karbonitrylu, t.t. 284-285°C.
Analogicznie otrzymuje się:
3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-4-ylo)-1-piperazynylo]butylo}-5-fluoroindol,
3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-4-ylo)-1-piperazynylo]butylo}-5-chloroindol,
3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-4-ylo)-1-piperazynylo]butylo}-6-fluoroindol,
3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-4-ylo)-1-piperazynylo]butylo}-6-chloroindol,
3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-4-ylo)-1-piperazynylo]butylo}indolo-6-karbonitryl,
P r z y k ł a d 2
Mieszaninę 8,3 g (0,031 mola) chlorowodorku 4-(2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylo)-piperazyny (otrzymywanie jak podano w przykładzie 1), 7,70 g (0,033 mola) 3-(4-chlorobutylo)-5-cyjanoindolu (otrzymywanie patrz przykład 1), 6,7 g (0,066 mola) trietyloaminy, 11,3 mola (0,066 mola) etylodiizopropyloaminy i 55 ml 1-metylo-2-pirolidonu miesza się przez noc w łaźni o temperaturze 120-130°C. Zawiesinę wylewa się następnie do 4 l wody z lodem i po długim mieszaniu otrzymuje się krystaliczny 3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylo)-1-piperazynylo]butylo}indolo-5-karbonitryl, t.t. 135-137°C, w postaci chlorodiwodorku o t.t. 282-284°C.
Analogicznie otrzymuje się:
monochlorowodorek 3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylo)-1-piperazynylo]butylo}indolo-5-karbonitrylu, t.t. 287-290°C,
3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylo)-1-piperazynylo]butylo}indolo-6-karbonitryl.
P r z y k ł a d 3
Mieszaninę 10 g (0,017 mola) estru kwasu 4-(5-fluoroindol-3-ilo)butylowo metanosulfonowego, [który można otrzymać w reakcji 4-(5-fluoroindol-3-ilo)butanolu (który można otrzymać w redukcji kwasu 4-(5-fluoroindol-3-ilo)butanowego, glinowodorkiem litu w THF, który można otrzymać w reakcji analogicznej do reakcji Japp-Klingemann'a) z chlorkiem kwasu metanosulfonowego], 4,0 g (0,015 mola) chlorowodorku 4-(2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylo)piperazyny (który
PL 191 078 B1 otrzymać można jak opisano w przykładzie 1), 200 ml acetonitrylu i 10,0 ml trietyloaminy poddaje się reakcji mieszając przez 30 godzin na łaźni parowej. Po typowej obróbce otrzymuje się chlorowodorek 3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylo)-1-piperazynylo]butylo}-5-fluoroindolu, t.t. 293-295°C.
Analogicznie otrzymuje się:
3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylo)-1-piperazynylo]butylo}-5-chloroindol,
3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylo)-1-piperazynylo]butylo}-6-fluoroindol,
3-{4-[4-(2-okso-2H-1-benzopirano-6-ylo)-1-piperazynylo]butylo}-6-chloroindol.
Poniższe przykłady dotyczą wytwarzania preparatów farmaceutycznych:
P r z y k ł a d A: Ampułki iniekcyjne
Roztwór 100 g związku aktywnego o wzorze l oraz 5 g disodowego wodorofosforanu w 3 l dwukrotnie destylowanej wody doprowadza się do pH 6,5 za pomocą 2N kwasu solnego, przeprowadza się sterylną filtrację, umieszcza się w ampułkach, poddaje liofilizacji w sterylnych warunkach i zamyka aseptycznie. Każda ampułka zawiera 5 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d B: Czopki
Mieszaninę 20 g związku aktywnego o wzorze l stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do formy i pozostawia do ostygnięcia. Każdy z czopków zawiera 20 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d C: Roztwór
Roztwór przygotowywany jest z 1 g związku aktywnego o wzorze l, 9.38 g NaH2PO4 · 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 · 12 H2O i 0,1 g chlorku benzalkonium w 940 ml dwukrotnie destylowanej wody. Doprowadza się go do pH 6,8, dopełnia do 1 l sterylizuje przez napromieniowanie. Roztwór może być stosowany jako krople do oczu.
P r z y k ł a d D: Maść
500 mg związku aktywnego o wzorze l miesza się z 99,5 g wazeliny w aseptycznych warunkach.
P r z y k ł a d E: Tabletki
Mieszaninę 1 kg związku aktywnego o wzorze l, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu prasuje się w zwykły sposób, aby otrzymać tabletki, z których każda zawiera 10 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d F: Tabletki powlekane (drażetki)
Analogicznie jak w przykładzie E, tabletki są prasowane i powlekane znanym sposobem sacharozą, skrobią ziemniaczaną, talkiem, tragakantem i barwnikiem.
P r z y k ł a d G: Kapsułki kg związku aktywnego o wzorze l umieszcza się w twardych kapsułkach z żelatyny w zwykły sposób tak, aby każda kapsułka zawierała 20 mg związku aktywnego.
P r z y k ł ad H: Ampułki
Roztworem 1 kg związku aktywnego o wzorze l w 60 l dwukrotnie destylowanej wody napełnia się w ampułki, liofilizuje w sterylnych warunkach i zamyka aseptycznie. Każda ampułka zawiera 10 mg związku aktywnego.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Poohoonepippraaznyo wzzorzl ,w którym:R1 oznacza rodnik indol-3-llowy podstawionyprzezCN lub Ha,,R2 oznacza niepodstawiony rodnik 2-okso-2H-1-benzopirar^o-6-ylown benzopirano-4-ylowy,Hal oznaczaF, Cl, Br lub ,, m oznacza4 oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
- 2. PoohoOnepippraayneostruUturzznestęęująchyhzwiązków:a) 3--4-[4-(2-okso-2H-1-beneooirane-6-ylo)-1-piperaaznelo]butylo}inedlo-5-karbonit-yl;b) 3-{4-[4-(2-okso-2H-1-beneopirane-6-ylo)-1-piperazynelo]butylo}-5-fluoroinenl;c) 3--4-[4-(2-okso-2H-1-beneooirane-4-ylo)-1-piperaaznelo]butylo}inedlo-5-karbonit-yl; jak również ich fizjologicznie tolerowanych soli.PL 191 078 B1
- 3. Sposóbotrzymywaniapochodnychpiperazynyo wzorzel zdefiniowanym w zastrz. 1 jak również ich ósli, znamienny tym, że owiąoek s wosroe II, w ktbrcmR2 onefiniowzydw zzstrz. 1, osnnzje się reakcji oe owiąokiem s wosroe III, gnoie:L ^^n^c^z^l, Br. I. OH.OCOA. OCOPh. OPO2A. OPO2Ar. proy cocmAr inentcfikuje grupę fenclswą lub tslilswą, z A - grupę zlkilswą, lub inną reaktywną ettrcfikswzną grupę OH lub grupę soutocozjącą, ktbrz msże bcć łztws osnótzwisnz nuklesfilem iR1 i m onefiyiswzys w ozstro. j, z k sonzcoz 0 lub j, i/lub strocmzne ozóznc lub kwztc s wosroe l proekóotzłcz się psn noizłzniem kwztu lub ozóznc w jenną o ich ósli.
- 4. Sppdóbotrzomymaniapeeepsatufasmyzcrtyccyyeg,z znmieenntym, żż związok o waorzol i/lub jenną o jegs fiojslsgicoyie tslerswzncch ósli nsprswznoz óię ns snpswienniej fsrmc nsoswzniz wrzo o orocnzjmniej jenncm ótzłcm, płcnncm lub pbłpłcnncm nsśnikiem lub śrsnkiem psmscnicocm i ewentuzlnie o jenncm lub więkóoą licobą nsnztkswcch śrsnkbw zktywncch.
- 5. Preepsatfasmyzcktyccyy,z znmieenntym. żż zowieracc najmyiyjjeenkzwiązok o o sglnym wosroe l i/lub jenną o jegs fiojslsgicoyie tslerswzncch ósli.
- 6. ZantodowanieppshoSeychpipprazonyo waorzol zOnknioswnym w zontrz.1, j az róbwieei ch ósli ns wctwzrozniz lekbw.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19730989A DE19730989A1 (de) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | Piperazin-Derivate |
| PCT/EP1998/003956 WO1999003855A1 (de) | 1997-07-18 | 1998-06-29 | Piperazin-derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338075A1 PL338075A1 (en) | 2000-09-25 |
| PL191078B1 true PL191078B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=7836208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338075A PL191078B1 (pl) | 1997-07-18 | 1998-06-29 | Pochodne piperazyny |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6251908B1 (pl) |
| EP (1) | EP0998474B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001510193A (pl) |
| KR (1) | KR100528684B1 (pl) |
| CN (1) | CN1093127C (pl) |
| AR (1) | AR010932A1 (pl) |
| AT (1) | ATE353326T1 (pl) |
| AU (1) | AU731332B2 (pl) |
| BR (1) | BR9810607A (pl) |
| CA (1) | CA2296687A1 (pl) |
| DE (2) | DE19730989A1 (pl) |
| ES (1) | ES2281131T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0002718A3 (pl) |
| ID (1) | ID24663A (pl) |
| MY (1) | MY132794A (pl) |
| NO (1) | NO20000216L (pl) |
| PL (1) | PL191078B1 (pl) |
| RU (1) | RU2194048C2 (pl) |
| SK (1) | SK352000A3 (pl) |
| TW (1) | TW425398B (pl) |
| UA (1) | UA59407C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999003855A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA986390B (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4919565B2 (ja) * | 1999-08-23 | 2012-04-18 | アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ | 新規なフェニルピペラジン |
| JP2004513924A (ja) * | 2000-11-14 | 2004-05-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 組み合わせた５−ｈｔ１ａアゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤の新規な使用 |
| AR032712A1 (es) | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| DE10112151A1 (de) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide |
| ES2323451T7 (es) * | 2001-07-20 | 2011-08-01 | Psychogenics Inc. | Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion. |
| US20030045449A1 (en) * | 2001-08-15 | 2003-03-06 | Pfizer, Inc. | Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| DE10259244A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen |
| DE10305739A1 (de) | 2003-02-11 | 2004-08-19 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| DE10315285A1 (de) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Chromenonindole |
| GT200600414A (es) * | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sal de glucuranato de compuesto de piperazine | |
| US9066903B2 (en) | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
| US8334402B2 (en) * | 2008-04-17 | 2012-12-18 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US9447310B2 (en) | 2008-04-17 | 2016-09-20 | Thomas P. Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US8519141B2 (en) | 2008-04-17 | 2013-08-27 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US7939659B2 (en) * | 2008-04-17 | 2011-05-10 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US20170313920A1 (en) | 2010-10-06 | 2017-11-02 | Thomas P. Daly | Biological Buffers with Wide Buffering Ranges |
| US9090638B2 (en) | 2008-04-17 | 2015-07-28 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US7635791B2 (en) * | 2008-04-17 | 2009-12-22 | Tpat Ip Llc | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US8034951B2 (en) * | 2008-04-17 | 2011-10-11 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US8822728B2 (en) | 2008-04-17 | 2014-09-02 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| CN103054868B (zh) * | 2008-05-30 | 2016-08-31 | 赛科基因股份有限公司 | 用于神经和精神障碍的治疗 |
| EP2429580A1 (en) | 2009-05-12 | 2012-03-21 | Transgene SA | Method for orthopoxvirus production and purification |
| CN102206214B (zh) * | 2011-04-07 | 2014-03-12 | 华中科技大学 | 苯并吡喃酮类衍生物及其应用 |
| US9475754B2 (en) | 2011-10-06 | 2016-10-25 | Thomas P. Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| KR102151963B1 (ko) * | 2012-05-23 | 2020-09-07 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | Ｎ-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1ｈ-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 제조 방법 |
| US9598401B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-03-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| CN105418506B (zh) * | 2014-09-19 | 2018-04-24 | 上海医药工业研究院 | 乙酰苄胺哌嗪类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用 |
| WO2016192657A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB146691A (en) * | 1919-05-29 | 1920-07-15 | William Herbert Tripp | Apparatus for indicating and recording side drift or leeway of aircraft |
| FR2189027B1 (pl) * | 1972-06-21 | 1976-03-05 | Leurquin Laboratoires Fr | |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| ATE242230T1 (de) * | 1996-07-26 | 2003-06-15 | Nissan Chemical Ind Ltd | Chroman derivate |
| WO1999005140A1 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | H. Lundbeck A/S | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use |
-
1997
- 1997-07-18 DE DE19730989A patent/DE19730989A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-06-29 US US09/462,468 patent/US6251908B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-29 AT AT98938671T patent/ATE353326T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 DE DE59813899T patent/DE59813899D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-29 AU AU87302/98A patent/AU731332B2/en not_active Ceased
- 1998-06-29 WO PCT/EP1998/003956 patent/WO1999003855A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-06-29 BR BR9810607-4A patent/BR9810607A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-29 PL PL338075A patent/PL191078B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 CN CN98807377A patent/CN1093127C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-29 ES ES98938671T patent/ES2281131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 UA UA2000020920A patent/UA59407C2/uk unknown
- 1998-06-29 KR KR10-2000-7000522A patent/KR100528684B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 JP JP2000503079A patent/JP2001510193A/ja active Pending
- 1998-06-29 RU RU2000102920/04A patent/RU2194048C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 EP EP98938671A patent/EP0998474B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 HU HU0002718A patent/HUP0002718A3/hu unknown
- 1998-06-29 SK SK35-2000A patent/SK352000A3/sk unknown
- 1998-06-29 ID IDW20000151A patent/ID24663A/id unknown
- 1998-06-29 CA CA002296687A patent/CA2296687A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-16 MY MYPI98003262A patent/MY132794A/en unknown
- 1998-07-17 ZA ZA986390A patent/ZA986390B/xx unknown
- 1998-07-17 TW TW087111694A patent/TW425398B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 AR ARP980103491A patent/AR010932A1/es unknown
-
2000
- 2000-01-17 NO NO20000216A patent/NO20000216L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100528684B1 (ko) | 2005-11-15 |
| ES2281131T3 (es) | 2007-09-16 |
| NO20000216D0 (no) | 2000-01-17 |
| NO20000216L (no) | 2000-01-17 |
| SK352000A3 (en) | 2000-06-12 |
| KR20010021957A (ko) | 2001-03-15 |
| WO1999003855A1 (de) | 1999-01-28 |
| EP0998474B1 (de) | 2007-02-07 |
| ATE353326T1 (de) | 2007-02-15 |
| DE19730989A1 (de) | 1999-01-21 |
| DE59813899D1 (de) | 2007-03-22 |
| RU2194048C2 (ru) | 2002-12-10 |
| EP0998474A1 (de) | 2000-05-10 |
| ZA986390B (en) | 1999-05-24 |
| TW425398B (en) | 2001-03-11 |
| MY132794A (en) | 2007-10-31 |
| JP2001510193A (ja) | 2001-07-31 |
| PL338075A1 (en) | 2000-09-25 |
| UA59407C2 (uk) | 2003-09-15 |
| CN1093127C (zh) | 2002-10-23 |
| AU731332B2 (en) | 2001-03-29 |
| AR010932A1 (es) | 2000-07-12 |
| CN1264379A (zh) | 2000-08-23 |
| AU8730298A (en) | 1999-02-10 |
| CA2296687A1 (en) | 1999-01-28 |
| BR9810607A (pt) | 2000-07-11 |
| US6251908B1 (en) | 2001-06-26 |
| HUP0002718A2 (hu) | 2001-10-28 |
| ID24663A (id) | 2000-07-27 |
| HUP0002718A3 (en) | 2001-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191078B1 (pl) | Pochodne piperazyny | |
| KR100341190B1 (ko) | 피페리딘및피페라진 | |
| RU2180660C2 (ru) | Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US5242925A (en) | Piperazinylbenzodioxane derivatives | |
| PL181165B1 (pl) | Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| KR100361950B1 (ko) | 3-인돌릴피페리딘 | |
| JP3834098B2 (ja) | ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 | |
| SK4396A3 (en) | Indolepiperidine derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
| AU2005274261A1 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
| CA2529299C (en) | Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| AU2004226279B2 (en) | Chromenone indoles | |
| US6333339B1 (en) | 3-Benzylpiperidine | |
| KR20020027502A (ko) | 피페리딘 알콜 | |
| JP2014162781A (ja) | 複素環化合物 | |
| CZ200077A3 (cs) | Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ450999A3 (cs) | Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| MXPA00000615A (en) | Piperazine derivatives | |
| MXPA99011755A (en) | 3-benzylpiperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060629 |