UA59407C2 - Похідні піперазину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Похідні піперазину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA59407C2 UA59407C2 UA2000020920A UA00020920A UA59407C2 UA 59407 C2 UA59407 C2 UA 59407C2 UA 2000020920 A UA2000020920 A UA 2000020920A UA 00020920 A UA00020920 A UA 00020920A UA 59407 C2 UA59407 C2 UA 59407C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- oxo
- benzopyran
- piperazinyl
- formula
- butyl
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 44
- -1 2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl Chemical group 0.000 claims description 42
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- BOAJUPLDJRXBTC-UHFFFAOYSA-N indole-5-carbonitrile Chemical compound [CH]1C(C#N)=CC=C2N=CC=C21 BOAJUPLDJRXBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 claims 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 abstract description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 abstract description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutanoyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCCl)=CNC2=C1 DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTYYSTKKLLXTQW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCO)=CNC2=C1 GTYYSTKKLLXTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJAVCLNGRFTCBG-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butanoic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCC(=O)O)=CNC2=C1 IJAVCLNGRFTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZAKFLOHIRCDU-UHFFFAOYSA-N 4-aminochromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N AHZAKFLOHIRCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNMOZBGUPTRTP-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylchromen-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C=C1N1CCNCC1 XXNMOZBGUPTRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000010972 Ballerus ballerus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000006147 Japp-Klingemann synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HXCKCCRKGXHOBK-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical group [CH]1CCCCCC1 HXCKCCRKGXHOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N dihydroergocornine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004290 dihydroergocornine Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
У заявці описуються похідні піперазину формули (І) де R1, m, k і R2 мають значення, зазначені в пункті 1 формули винаходу. Запропоновані сполуки є високоефективними агоністами 5-НТ1А і виявляють інгібуючу дію у відношенні зворотного захоплення 5-НТ. Їх можна застосовувати для лікування і профілактики станів страху, депресій, шизофренії, неврозу нав'язливих станів, уповільненої дискінезії, розладів у процесі навчання, вікових порушень пам'яті, для позитивного впливу на обессивно-компульсивні розлади, так само як і для лікування і боротьби з наслідками інсульту, зокрема апоплексичного нападу і церебральної ішемії.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до похідних піперазину формули І 1 / ; 2 в(сндюМ ОМА 70 у котрій
В означає незаміщений або одно- або дворазово заміщений групами Наї, СМ, А, ХО, ОН, СОМН», СОМНА,
СОМА», СООН, СООА, СНООН, СНЬОА, СНОМН», СНОМНА і/або СНЬМА» індол-3-ільний залишок,
В2 означає незаміщений або одно- або дворазово заміщений групами А, АО, ОН, Наї, СМ, МО», МН», МНА,
МА», СОА, СОМНО СОМНА, СОМА», СНЬОН, СНЬОА, СНОМНо, СНОМНА, СНоОМА», СООН і/або СООА 75. 2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл або 2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл, де
Наї! означає ЕК, СІ, Вгабої, а
А означає прямоланцюжний або розгалужений алкіл із 1 - 10 С-атомами, що може бути заміщений 1 - 5 Б- і/або СІ-атомами, або циклоалкіл із З - 10 С-атомами, а т означає 2, З або 4, а також до їх фізіологічно прийнятних солей.
В основу винаходу була покладена задача одержати нові сполуки з цінними властивостями, зокрема такі сполуки, що могли б застосовуватися для виготовлення лікарських засобів.
Як було встановлено, сполуки формули І! і їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі мають цінні с
Фармакологічні властивості Сполуки формули | діють на серотонінергічну трансмісію. Завдяки тому, що ці сполуки інгібують також зворотний захват серотоніну, вони прийнятні насамперед у якості антидепресантів і о анкаолітиків. Зазначені сполуки виявляють агоністичні й антагоністичні властивості по відношенню до серотоніну. Вони придушують зв'язування тритированих лігандів серотоніну з гіпокамповими рецепторами
ІСозвегу і ін., Еогореап Ддоцга. Ріаптасої. 140 (1987), С. 143 - 155) і інгібують синаптичне зворотний захват зо серотоніну (ЗПептап і ін., Ше Зсі 23 (1978), С. 1863 - 1870). Крім того, мають місце зміни в накопиченні
ДОФА в смугастому тілі й у накопиченні 5-НТ (5-гідрокситриптаміну) у різноманітних ділянках головного мозку о
Ізеутіеа і ін., Еогореап доигп. Рпагтасої. 160 (1989), С. 31 - 41). Антагоністична дія у відношенні 5-НТ чд «І підтверджується іп міо, наприклад, інгібуванням усунення(припинення) електроіндукованого скорочення здухвинної кишки у морських свинок (Болага і Кіїріпдег, Вг. доцгп. РІаптасої. 86 (1985) бО1РІ|, що о викликається 8-ОН-ОРАТ. Підтвердженням антагоністичної дії у відношенні 5-НТ уд ех мімо слугує інгібування ою накопичення 5-НТР (|Зеуїіва і ін., Еигореап доцигп. Рпаптасої. 160 (1989), С. 31 - 41), що знижується під дією 8-ОН-ОРАТ, і антагоністичний характер індукованих 8-ОН-ОРАТ ефектів поведінчастої реакції, виявлених у тесті на тривожність із записом ультразвукової вокалізації (ОеМгу, Рзуспрпаптасої. 121 (1995), Сб. 1 - 26). Для підтвердження інгібуючої дії у відношенні зворотного захвату серотоніну ех мімо використовується спосіб « синаптичного придушення цього захвату (Мопа і ін., Меигорзуспорпагтасої. З (1993), С. 23 - 33) і антагонізм 8 с по відношенню до п-хлорамфетаміну (РшМег і ін., дхоигп. Рпагтасої. Ехр. Тег. 212 (1980), С. 115 - 119. Крім й того, спостерігаються аналгетичні ефекти і ефекти, що знижують кров'яний тиск. "» З урахуванням вищевикладеного запропоновані у винаході сполуки можуть застосовуватися для лікування шизофренії, порушень пізнавальної спроможності, станів страху, депресій, нудоти, уповільненої дискінезії, порушень функцій шлунково-кишкового тракту, розладів у процесі навчання, вікових порушень пам'яті, психозів, 4! а також для позитивного впливу на невроз нав'язливих станів(обесивно-компульсивних розладів, ОКР) і на порушення в харчовій поведінці(як, наприклад, булімія). Ці сполуки діють на центральну нервову систему, ее, насамперед чинять додаткову агоністичну дію по відношенню до 5-НТ хд і інгібуючу дію по відношенню до «їз» зворотного захвату 5-НТ. В однаковій мірі вони можуть застосовуватися для профілактики і боротьби з наслідками інсульту(арорієхіа сегебгі), зокрема апоплексичного нападу і церебральної ішемії а також для о лікування екстрапірамідально-моторних побічних дій, обумовлених нейролептичними "І засобами(транквілізаторами), і хвороби Паркінсона.
Тому сполуки формули | можуть застосовуватися як у ветеринарії, так і в медицині для лікування функціональних розладів центральної нервової системи, а також запалень. Вони придатні крім того для профілактики і лікування наслідків інсульту(арорієхіа сегебгі), зокрема апоплексичного нападу і церебральної ішемії а також для лікування екстрапірамідально-моторних побічних дій, обумовлених нейролептичними іФ) засобами, хвороби Паркінсона, так само як і для гострої і симптоматичної терапії хвороби Альцгеймера і для ко лікування бічного аміотрофічного склерозу. Також вони можуть ефективно застосовуватися в якості терапевтичних засобів для лікування травм головного мозку і спинномозкових травм. Поряд із цим вони придатні бо в 'якості активних речовин у таких лікарських засобах, як анкаолітики, антидепресанти, засоби, що попереджують психотичні стани, нейролептичні засоби, гіпотензивні засоби, та/л"або для позитивного впливу на невроз нав'язливих станів, порушення сну, уповільнену дискінезію, розлади в процесі навчання, вікові порушення пам'яті, порушення в харчовій поведінці, такі, як булімія, і/або статеві розлади.
Об'єктом винаходу є сполуки формули І, а також їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі 65 Об'єктом винаходу є насамперед сполуки формули І, вибрані з групи, що включає а). 3-14-І4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонітрил,
б). 3-4-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)-5-флуоріндол, в). 3-(4-І4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонітрил, г) 3-А-І4-(7-гідрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)-індол-5-карбонітрил, а також їх фізіологічно прийнятні солі
Відносно всіх залишків, що неодноразово присутні у сполуках, як, наприклад, А, варто зазначити, що їхні значення не залежать одне від одного.
Залишок А означає алкіл і має 1 - 10, переважно 1, 2, З, 4, 5 або 6 і насамперед 1 або 2 С-атома, тому його головним значенням є, наприклад, метил, крім того, він означає етил, н-пропіп, ізопропіл, н-бутил, 70 втор-бутил або трет-бутил, а також пентил, 1-, 2- або З-метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, далі також флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, 1,1,1-трихлоретил або пентафлуоретил.
Циклоалкіл являє собою насамперед, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексан, /5 ЧИКЛОГептил або 1-адамантил.
ОА являє собою переважно метоксил, а також етоксил, н-пропоксил, ізопропоксил, н-бутоксил, ізобутоксил, втор-бутоксил або трет-бутоксил.
МНА являє собою переважно метиламіногрупу, далі етиламіногрупу, ізопропіламіногрупу, н-бутиламіногрупу, ізобутиламіногрупу, втор-бутиламіногрупу або трет-бутиламіногрупу. МА» означає переважно диметиламіногрупу, далі М-етил-М-метиламіногрупу, діетиламіногрупу, ди-н-пропіламіногрупу, діізопропіламіногрупу або ди-н-бутиламіногрупу. Виходячи з цього, СО-МНА означає переважно
М-метилкарбамоїл або М-етилкарбамоїл, а СО-МА» означає переважно М,М-диметилкарбамоїл або М,М- діетилкарбамоїл.
На! означає флуор, хлор, бром або йод, насамперед флуор або хлор, К означає 0 або 1, переважно 0, т с ов означає 1, 2, З або 4, насамперед З або 4.
Залишок БЕ! являє собою переважно незаміщений або одно- чи дворазово заміщений, але перш за все о одноразово заміщений групою Наї, СМ, А, АО, ОН, СОМН», СОМНА, СОМА», СООН, СООА, СНЬОН, СНоОА,
СНоМН», СНОМНА і/або СНоОМА» 2- чи З-індоліл. Переважно, індольний залишок заміщений у положенні 5, а також у положенні б або 7. Переважними значеннями К 4 є тому такі: 2- або З-індоліл, 5- або р- б-метиліндол-2-іл, 5- або б-метиліндол-З-іл, 5- або б-метоксіїндол-2-іл, 5- або б-метоксііндол-З-іл, 5- або б-гідроксіїндол-2-іл, 5- або б-гідроксііндол-3-ії, 5- або б-флуоріндол-2-іл, 5- або б-флуоріндол-З-іл, 5- або - б-ціаноіїндол-2-іл, 5- або б-ціаноіїндол-З-іл, 5-або б-хлоріндол-2-іл, 5- або б-хлоріндол-З-іл, 5- або «Ж б-карбоксіїндол-2-іл, 5- або б-карбоксіїндол-З-іл, 5- або /б-метоксикарбоніліндол-2-іл, 5- або б-метоксикарбоніліндол-З-іл, 5- або б-гідроксиметиліндол-2-іл, 5- або б-гідроксиметіліндол-З-іл, 5- або іа б-амінометіліндол-2-іл, 5-або б-амінометіліндол-З-іл, далі 5- або б-броміндол-2-іл, 5- або б-броміндол-З-іл, (3
Б-або б-етиліндол-2-іл, 5- або б-етиліндол-З-іл, Б-або б-трифлуорметиліндол-2-іл, 5- або б-трифлуорметиліндол-З-іл, 5- або б-ізопропіліндол-2-іл, 5- або б-ізопропіліндол-З-іл, 5- або б-диметиламіноіїндол-З3-іл або 5- або б-диметиламіноіндол-2-іл, 5- або б-етоксіндол-З-іл або 5- або « б-етоксііндол-2-іл.
Залишок В2 означає переважно незаміщений або одноразово заміщений групою А, АО, ОН, Наї, СМ, МО», - с МН», МНА, МА», СОА, СОМН», СОМНА, СОМА», СНООН, СНЬОА, СНОЬМН», СНОМНА, СНЬМА», СООН і/або СООА а 2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл або 2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл. Кращі в якості заступників групи А, АО, ОН, Наї, » СМ, МН», МНА, МА» або ж СНоООН. Кращими значеннями Б 2 є тому 2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл або 2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл, 7-гідрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл, 7-гідрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл, 7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл, 7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл, 1 5-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл, б-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл, о 5-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл, 7-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл, 7-диметиламіно-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл, 7-гідроксиметил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл або Ж ї- 7-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл. о 20 Для винаходу в цілому справедливо, що всі залишки, що можуть неодноразово бути присутніми у молекулі можуть мати ідентичні або різні значення, тобто бути незалежними один від одного. "м Відповідно до цього об'єктом винаходу є насамперед такі сполуки формули І, у яких щонайменше один із названих залишків має одне з вищевказаних кращих значень. Деякі кращі групи сполук можуть бути представлені нижченаведеними формулами іа - ІЇ, що підпадають під формулу І, і де не розшифровані більш детально залишки мають ті ж значення, що й у формулі І, проте є і певні відмінності, як-то:
ГФ) у їа В! означає незаміщений З-індоліл; у ІБ ВЕ! у положенні 5 означає заміщений З-індоліл; о у Іс К означає 0, а т означає 4; у їа Кк означає 1, а т означає З; бо у Іе В має значення, зазначене в ІБ, а замісником є Наї, метоксикарбоніл, СМ або карбоксигрупа; у 22 означає 2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл; у Ід 22 означає 2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл; у Ін 22 має значення, зазначене в Ії, але при цьому в положенні 7 є ще один замісник; 65 у Її 22 має значення, зазначене в Ід, але при цьому в положенні 7 є ще один замісник; у ЇЇ В2 має значення, зазначене в Ії, а замісником є На! або ОН.
Об'єктом винаходу є далі спосіб одержання похідних піперазину формули І, а також їх солей. Спосіб відрізняється тим, що сполуку формули ЇЇ
Ноя и
Мч у котрій В? має зазначене вище значення, піддають дії сполуки формули ІП!
В'(СНа)т(соі. (І) у котрій І. означає СІ, Вг, І, ОН, ОСОА, ОСОРИ, О5О»А, О505АГ, де Аг являє собою феніл або толілі А означає алкіл, або будь-яку іншу реакційноспроможно естерифіковану ОН-групу або легко нуклеофільно 70. заміщувану групу, що віддеплюється, а Б, т і К мають значення, зазначені вище, або що шляхом відбудовного амінування сполуку формули ІМ в'-(СНо)т-СНО (ІМ) у котрій В! і т мають значення, зазначені вище, піддають дії сполуки формули І, або що будь-яку сполуку, що відповідає формулі І, але містить замість одного або декількох атомів гідрогену одну або декілька здатних до відновлення груп, і/або одну або декілька додаткових С-С- і/або
С-М-зв'язків, обробляють відновником, або що будь-яку сполуку, що відповідає формулі І, але містить замість одного або декількох атомів гідрогену одну або декілька здатних до сольволізу груп, обробляють засобом сольволізу, і/або що за певних умов залишок Б! і/або Б? перетворюють у інший залишок БК! і/або Б?, наприклад, шляхом розщеплення
ОА-групи з утворенням ОН-групи, і/або шляхом дериватизації груп СМ-, СООН- або СООА, і/або шляхом алкілування, наприклад, первинного або вторинного М-атома, і/або шляхом перетворення отриманої основи чи кислоти формули І за рахунок обробки кислотою або основою в одну з їх солей.
Процес одержання сполук формули ! здійснюють надалі за відомими способами, що описані у літературі(наприклад, в таких основних публікаціях, як Ноиреп-УУеу!, Ме(подеп дег Огдапізспнеп СНетіев, сч видавництво Сеогу Тпіете Мепад, Штутгарт; Огдапіс Кеасіопе, видавництво ойп Ууієу 8: Зопе, Іпс. (3
Нью-Йорк; РЕ-О5 4101686), а саме, при дотриманні умов, відомих і придатних для проведення вищевказаних обмінних реакцій. При цьому можна використовувати і такі варіанти, які у цьому описі більш докладно не згадані
Вихідні речовини, необхідні для здійснення запропонованого способу, за необхідністю можна одержати також іп зйш, а саме, не виділяючи їх із реакційної суміші а безпосередньо використовуючи для наступного - 3о перетворення в сполуки формули |. (ав)
У сполуці формули ІІЇ кращим значенням для залишку І! є СІ або Вг, проте він може являти собою також І, ОН або також переважно реакційноспроможну функціонально модифіковану ОН-групу, насамперед алкіл З сульфоні-локсил з 1 - 6 С-атомами(наприклад, метансульфонілоксил) або арилсульфоні-локсил з 6 - 10. ЙД «6»
С-атомами(наприклад, бензол сульфонілоксил, п-толуолсульфонілоксил, 1- або 2-нафталінсульфонілоксил).
Вихідні речовини формул Ії і Ії, як правіло, відомі; невідомі сполуки формул І і ШІ можуть бути легко й отримані аналогічно відомим.
Похідні піперазину формули ІІ здебільшого відомі
Якщо ж їх не можна придбати комерційним шляхом або якщо вони невідомі, то їх можна одержати за « дю допомогою відомих способів. Так, зокрема, їх можна одержати взаємодією біс(2-хлоретил)аміну або хлориду з біс(2-хлоретил)амонію з амінозаміщеними бензопірановими сполуками. с Похідні індолу формули І в основному відомі і частково також є комерційне доступними продуктами. Крім :з» того, ці сполуки можна одержати з відомих сполук шляхом електрофільного, а у визначених випадках також шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення. У якості вихідної субстанції використовують переважно відповідну індол-3-алканову кислоту(одержувану аналогічно синтезу індолу за Фішером |тип Яппа-Клінгеманна), сл 75 порівн. Войспег і ін., дУошгп. Мей. Спет. 1992, 35, с. 4020 - 4026 або Іуег і ін., ЧдУошгп. Спет. Зос. Регкіп
Тгапв. ІІ 1973, с. 872 - 878). Первинні спирти формули В!-(СНо)1-ОН можна одержати, наприклад, відновленням се) відповідних карбонових кислот або їхніх естерів. Шляхом обробки тіонілхлоридом, гідрогенбро-мідом, їз трибромідом фосфору або будь-якими подібними галогеносполуками одержують відповідні галогеніди формули
В2-(СНо)т-На!ї. Відповідні сульфонілоксисполуки можна отримати зі спиртів взаємодією з відповідними о хлорангідридами сульфокислот. "І Сполуки йоду формули К!-(СНо)т-І можна одержати, наприклад, дією йодиду калію на відповідні естери п-толуолсульфокислоти. Аміни формули Б1-(СНо)т-МНо можна отримати; наприклад, із галогенідів за допомогою фталіміду калію або шляхом відновлення відповідних нітрилів.
Взаємодію сполук формул ПІ ії ПШ здійснюють відомими із літератури способами, що використовують для алкілування, відповідно ацилування амінів. Компоненти можна спільно розплавляти у відсутність розчиннику, за о певних умов у трубці або в автоклаві. Але можна також перетворювати сполуки у присутності нейтрального іме) розчиннику. У якості розчинників серед інших придатні, наприклад, такі вуглеводні, як бензол, толуол, ксилол; такі кетони, як ацетон, бутанон; такі спирти, як метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол; такі етери, як 60 тетрагідрофуран(ТГФ) або діоксан; такі аміди, як диметилформамід(іДМФ) або М-метилпіролідон(М-МП); такі нітрили, як ацетонітрил; при цьому за певних умов можна використовувати також суміші цих розчинників між собою або їх суміші з водою. Доцільним може виявитися додавання засобу, що зв'язує кислоту, наприклад, гідроксиду, карбонату або гідрокарбонату лужного або лужно-земельного металу, або ж будь-якої іншої солі слабкої кислоти лужних або лужноземельних металів, переважно калію, натрію або кальцію, або додавання такої 65 органічної основи, як тріетиламін, диметиланілін, піридин або хінолін, або ж додавання надлишкової кількості похідного піперазину формули ІІ. Тривалість реакції в залежності від умов її проведення складає від декількох хвилин до 14 діб, а температура реакції знаходиться в інтервалі від приблизно 0 до 1507С, звичайно від 20 до
За певних умов, до здійснення цієї реакції необхідно перед алкілуванням або ацилуванням захищати інші наявні аміногрупи, уводячи відповідні захисні групи. Поняття "амінозахисні групи" загальновідоме і відноситься до груп, спроможних захищати аміногрупу від хімічних перетворень, але які легко видалити після завершення потрібної хімічної реакції в іншому місці молекули. Оскільки такі захисні групи, так само як і методика їх введення і відщеплення відомі спеціалісту в даній галузі техніки з численних літературних джерел і підручників, необхідність у більш докладних поясненнях відпадає. 70 Сполуки формули | можуть бути отримані крім того, шляхом відновного амінування сполук формули ІМ сполуками формули ІІ. Вихідні речовини формул ІМ і І частково відомі Якщо ж вони не відомі, їх можна одержати за допомогою відомих способів. Відновне амінування можна здійснювати в присутності відновників, таких, наприклад, як Мавнзом і Мавн(огдс)»з.
Ще одна можливість одержання сполуки формули І складається в тому, що форпродукт, який замість атомів гідрогену містить одну або декілька здатних до відновлення груп, і/або один або декілька додаткових С-С- мабо С-М-зв'язківд, обробляють відновником, переважно при температурах в інтервалі від -80 до ї250"С в присутності щонайменше одного інертного розчиннику. Групами, що відновлюються(замінюються на гідроген), є в першу чергу оксиген у карбонільній групі, гідроксил, арилсульфонілоксил(наприклад, п-толуолсульфонілоксил),
М-бензолсульфоніл, М-бензил або О-бензил.
У принципі сполуки, які містять тільки одну, дві або більше вищевказаних груп, відповідно додаткових зв'язків, можна переводити в сполуки формули | шляхом відновлення; при цьому одночасно можуть відновлюватися замісники в групі І. що є у початковій сполуці. Краще використовувати в цих цілях водень, що виділяється, або комплексні гідриди металів, крім того, можна проводити відновлення за Вольфом-Кішнером, а також за допомогою газоподібного водню при каталізі перехідними металами. с
Якщо в якості відновнику передбачають використовувати водень в момент його виділення, останній можна одержати, наприклад, обробкою металів слабкими кислотами або основами. Так, наприклад, можна і) використовувати суміш цинку з розчином лугу або заліза з оцтовою кислотою. Прийнятні для використання також натрій або інший лужний метал, при розчинені в такому спирті, як етанол, ізопропанол, бутанол, аміловий або ізоаміловий спирт або фенол. Крім того, можна використовувати сплав алюмінію з нікелем у лужному водному М зо розчині необов'язково з домішками етанолу. Для утворення водню, що виділяється, придатна також амальгама натрію або алюмінію у во-дноспиртовому або у водному розчині Реакцію можна проводити також у гетерогенній о фазі при цьому доцільно використовувати водну і бензольну або толуольну фазу. «г
Поряд із зазначеними краще використовувати в якості відновників комплексні гідриди металів, такі як ГіАІН у,
Мавня, гідрид діїзобутилалюмінію або Мал(ОосСнНЬсСснНьОсСІНУі)»Но, а також диборан, при необхідності з (22)
Зз5 додаванням таких каталізаторів, як ВЕ з, АІСІз або (іВг. У якості придатних для цього розчинників, є ю насамперед етери, зокрема діетиловий етер, ди-н-бутиловий етер, ТГФ, діоксан, дигліми або 1,2-диметокгіетан, а також вуглеводні, зокрема бензол. При відновленні за допомогою Мавну; кращими в якості розчинників є у першу чергу такі спирти, як метанол або етанол, далі вода, а також водні розчини спиртів. Відновлення цими способами проводять переважно при температурах в інтервалі від -80 до 41507С, насамперед від приблизно 0 « 40. ДО приблизно 1007С. в с Крім того, деякі реакції відновлення можна здійснювати, використовуючи газоподібний Н »5 при каталізі такими перехідними металами, як нікель Ренея або Ра. При такій технології, наприклад, СІ, Вг, І, ЗН, а у ;» певних випадках і ОН-групи можна заміняти на гідроген. В однаковій мірі можна перетворювати нітрогрупи в
МН»-групи шляхом каталітичного гідрування за допомогою Ра/Н» у метанолі.
Сполуки, що відповідають у принципі формулі І, але містять замість одного або декількох Н-атомів одну або с декілька здатних до сольволізу груп, можна піддавати сольволізу, а насамперед гідролізу з одержанням у результаті сполук формули І. ік Крім того, сполуки формули І можна перетворювати в будь-які інші сполуки формули І відомими способами. «г» Сполуки формули І, у котрих ВК! означає залишок, заміщений СОМН»о, СОМНА або СОМА», можуть бути отримані шляхом дериватизації відповідних заміщених сполук формули І! за рахунок часткового гідролізу. Інша о можливість полягає в тому, що ціанозаміщені сполуки формули | спочатку гідролізують до кислот, які потім "І амідують первинними або вторинними амінами. Краще вільну карбонову кислоту піддавати взаємодії з аміном в умовах синтезу пептидів. Цю реакцію доцільно проводити переважно в присутності засобу дегідратації, наприклад, такого карбодіїміду, як дициклогексілкарбодіїмід або М-(3З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіїмід; для цього можна використовувати також ангідрид пропанфосфонової кислоти(порівн. Аїїдем. Спет. 92, 129 (1980)), дифеніпфосфорилазид або 2-етокси-М-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін в інертному розчиннику, о наприклад, у такому галогенова-ному вуглеводні як дихлорметан, у такому етері, як ТГФ або діоксан, у такому ко аміді як ДМФ або диметилацетамід, у такому нітрилі, як ацетонітрил, при температурах в інтервалі від приблизно -10 до ї40"С, переважно від 0 до 30"С. Замість кислоти, відповідно, замість аміду в реакції можна бо використовувати також реакційноспроможні похідні цих речовин, наприклад, такі, в яких реакційні групи на проміжній стадії блоковані захисними групами. Кислоти можна використовувати також у формі їхніх активованих естерів, які доцільно утворювати іп зійш, наприклад, додаванням 1-гідроксибензтріазолу або
М-гідроксисукциніміду. Так, зокрема, ціанозаміщені індольні залишки можна гідролізувати до карбоксіндольних або карбоксамідоіндольних залишків. Але краще робити це у зворотній послідовності, тобто одержувати нітрили 65 за рахунок відщеплення води, виходячи з амідів, наприклад, за допомогою трихлорацетилхлориду/ЕЄзМ (див.
Зупіпезіз (2), 184 (1985))| або РОСІ» -ІДив - доигп. Огуд. Спет. 26, 1003(1961)).
Отриману основу формули | можна переводити за допомогою кислоти у відповідну кислотно-адитивну сіль.
Для здійснення цієї реакції придатні кислоти, що утворюють фізіологічно прийнятні солі. Так, зокрема, можна використовувати неорганічні кислоти, наприклад, сульфатну кислоту, такі гідрогенгалогенові кислоти, як гідрогенхлоридна або гідрогенброміда кислота, такі фосфатні кислоти, як ортофосфатна кислота, нітратну кислоту, сульфамінову кислоту, а також органічні кислоти, конкретно, аліфатичні, аліциклічні, ара-ліфатичні, ароматичні або гетероциклічні одно- або багатоосновні карбонові, сульфо- або сульфатні кислоти, як-то мурашкова кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, півалінова кислота, діетилоцтова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, пімелінова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна 7/0 Кислота, яблучна кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, 2-фенілпропіонова кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфокислота, етандисульфокислота, 2-гідроксіетансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталінмоно- і -дисульфокислоти, лаурилсульфатна кислота.
Вільні основи формули І при необхідності можна виділяти з їх солей обробкою такими міцними основами, як гідроксид натрію або калію, карбонат натрію або калію, у тих випадках, коли в молекулі відсутні інші кислотні групи. У тих же випадках, коли сполуки формули І мають вільні кислотні групи, обробкою основами також можна утворювати солі. У якості таких основ придатні гідроксиди лужних і лужноземельних металів або органічні основи у вигляді первинних, вторинних або третинних амінів.
Об'єктом винаходу є далі застосування сполук формули І і їх фізіологічно прийнятних солей для одержання фармацевтичних композицій, насамперед нехімічним шляхом. При цьому з них разом із щонайменше одним твердим, рідким і/або напіврідким носієм або допоміжною речовиною і необов'язково в сполученні з одним або декількома іншими активними речовинами можна виготовляти відповідну дозовану форму.
Ще одним об'єктом винаходу є засоби, насамперед фармацевтичні композиції, що містять у своєму складі щонайменше одну сполуку формули І і/або одну з її фізіологічне прийнятних солей. Ці композиції можуть сч об застосовуватися в якості лікарських засобів у медицині й у ветеринарії. У якості речовин-носіїв у них прийнятні органічні або неорганічні речовини, придатні для ентерального(наприклад, перорального), і) парентерального або місцевого введення, і які не вступають в реакцію з новими сполуками, наприклад, вода, олії рослинного походження, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатин, такі вуглеводні, як лактоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк, вазеліни. Для ентерального введення можуть призначатися насамперед ї- зо таблетки, драже, капсули, сиропи, мікстури, краплі або супозиторії, для парентерального введення призначені розчини, переважно масляні або водні розчини, далі суспензії, емульсії або імплантати, для місцевого о застосування можуть призначатися мазі, креми або пудра. Нові сполуки можна також піддавати ліофілізати й «г отримані ліофілізати використовувати, наприклад, для виготовлення препаратів для ін'єкцій. Зазначені композиції можна стерилізувати і/або вони можуть містити у своєму складі такі допоміжні речовини, як ме) замаслювачі, консерванти, стабілізатори і/або змочувальні засоби, емульгатори, солі для регуляції осмотичного ю тиску, буферні речовини, барвники, смакові добавки і/або ароматизатори. При необхідності в їх складі можна передбачити кілька інших активних речовин, наприклад, один або декілька вітамінів.
Сполуки формули І і їх фізіологічно прийнятні солі можна застосовувати в терапевтичних цілях для лікування людини і тварин і для боротьби з хворобами. Вони придатні для лікування захворювань таких « Чентральної нервової системи, як стани напруженості, депресії стани страху, шизофренія, порушення функцій з с шлунково-кишкового тракту, нудота, уповільнена дискінезія, паркінсонізм і/або психози, і для усунення . побічних дій при лікуванні гіпертоні(наприклад, о-метилдопаміном). Поряд із цим запропоновані сполуки можуть и? знайти застосування в ендокринології і гінекології, наприклад, для терапії акромегалії, гіпогонадизму, повторної аменореї, передменструального синдрому, небажаної пуерперальної(післяпологової) лактації, крім того, для профілактики і терапії розладів, пов'язаних із судинами головного мозку(наприклад, мігреней), сл насамперед у геріатрії, подібно деяким ерготалкалоїдам.
Краще вони можуть застосовуватися також у якості терапевтичних засобів для боротьби з наслідками о інсульту(ароріехіа сегебгі), зокрема апоплексичного нападу і церебральної ішемії і для лікування травм ї» головного мозку і спинномозкових травм. Але насамперед вони придатні для застосування в якості активних 5р речовин у таких лікарських засобах, як анкаолітики, антидепресанти, засоби, що попереджують психотичні о стани, і/або для позитивного впливу на невроз нав'язливих станів(ОКР), порушення сону, уповільнену "І дискінезію, розлади в процесі навчання, вікові порушення пам'яті порушення в харчовій поведінці, як, наприклад, булімія, і/або статеві розлади.
Запропоновані у винаході субстанції призначають при цьому, як правіло, аналогічно відомим, комерційно 5Б5 доступним препаратам, (таким, наприклад, як бромокрипін, дигідроергокорнін), переважно в дозуваннях від порядку 0,2 до 500Омг, насамперед від 0,2 до 5Омг на одну уніфіковану дозу. Добова доза складає переважно від (Ф, порядку 0,001 до 1Омг/кг маси пацієнта. Низькі дозування складають від порядку 0,2 до 500Омг, переважно від ко 0,2 до Б5БОмг на одну уніфіковану дозу. Низькі дозування(приблизно 0,2 - їмг на одну уніфіковану дозу; приблизно 0,001 - 0,005мг/кг ваги тіла) призначають при цьому насамперед у випадку мігреней, тоді як при бо інших показаннях кращі дозування від 10 до 50мг на одну уніфіковану дозу. Проте доза, що призначається тому або іншому пацієнту, залежить від самих різних факторів, зокрема від ефективності застосовуваної сполуки, від віку пацієнта, маси тіла, загального стану його здоров'я, статі, від особливостей харчування, від часу і методики введення препарату, від швидкості виділення, комбінації лікарських засобів і ступеня важкості відповідного захворювання, для лікування якого призначають дану терапію. Переважним є пероральне 65 введення.
Вище й далі всі температури зазначені в градусах Цельсія. Під використовуваним у нижченаведених прикладах поняттям "звичайна переробка" мають на увазі такі операції: при необхідності додають воду, при необхідності в залежності від структурних особливостей кінцевого продукту рН доводять до значення від 2 до 10, екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, фази розділяють, органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують, випарюють і очищають за допомогою хроматографії на силікагелі і/або шляхом перекристалізації. Значення К; визначали за допомогою тонкошарової хроматографії на силікагелі. Значення
М"--1 виявляли за допомогою РАВ-мас-спектрометрії(де ЕАВ означає "бомбардування прискореними атомами").
Приклад 1
Розчиняють 0,79((0,00Змоля) /4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)піперазинуїодержуваного, наприклад, 70 взаємодією М,М-біс(2-хлоретил)аміну з 4-аміно-2-оксо-2Н-1-бензопіраном)| і о,8ог(0,00Змоля) 3-(4-хлорбутіл)-5-ціаноіїндолу (Який може бути отриманий відновленням 3-(4-хлорбутаноїл)індол-5-карбонітрилу) у 100мл ацетонітрилу, потім додають 0,50мл(0,004моля) тріетиламіну і 1,20мл(0,007моля) етилдіїзопропіламіну і перемішують протягом ночі на паровій бані. Після звичайної переробки одержують 3-14-І(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазинвлі|бутилііндол-5 карбонітрил, дигідрохлорид, (дл - 284 - 28576.
Аналогічним шляхом одержують: 3-4-І4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол, 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)-5-флуоріндол, 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)-5-хлоріндол, 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)-5-метоксіїндол, 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил/)-5-етоксіїндол, метиловий естер 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-5-карбонової кислоти, 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)-б-флуоріндол, 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)-б-хлоріндол, 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)-б-метоксіїндол, с 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)-6б-етоксіїндол, метиловий естер о 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-б-карбонової кислоти, 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)-індол-6-карбонітрил.
Приклад 2
Суміш із 8,3((0,03Імоля) 4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)піперазину, гідрохлориду(одержання аналогічно - прикладу 1), 7,70щ(0,03Змоля) 3-(4-хлорбутил)-5-ціаніндола(одержання див. приклад І!), 6,7щ(0,06бмоля) тріетиламіну, 11,3мл(0О,0ббмоля) етилдіззопропіламіну і 55мл 1-метил-2-піролідона перемішують протягом ночі о при температурі бані 120 - 1307"С. Потім суспензію зливають при перемішуванні в 4л крижаної води і після Й тривалого перемішування одержують кристалічний 3-14-І(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-5-карбонітрил з ід - 135 - 137"С, у вигляді Ф гідрохлориду з (дд - 282 - 28476. юю
Аналогічним шляхом одержують: 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол, моногідрохлорид 3-14-І(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонітрилу, (Гл 287 - 29076, « 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)-5-метоксіїндол, 3-(14-І(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)-5-етоксіїндол, метиловий естер - с 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-5-карбонової кислоти, а 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніл|бутил)-б-метокаїндол, "» 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)-б-етокаіндол, метиловий естер 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іп)-1-піперазиніл|бутил)індол-б-карбонової кислоти, 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-б-карбонітрил. 1 Приклад З со Суміш із 5,10щ40,017моля) 4-(5-флуоріндол-З-іл)бутилового естеру метансульфокислоти (одержуваного взаємодією 4-(5-флуоріндол-3-іл)бутанолу(одержуваного відновленням за допомогою алюмогідриду літію
Її 4-(5-флуоріндол-З-іл)бутанової кислоти, що може бути отримана по реакції, аналогічно реакції
Яппа-Клінсеманна, у ТГФ) з хлорангідридом метансульфокислоти)|, 4,0щ(0,015моля) гідрохлориду 4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)/піперазину(одержання аналогічно прикладу 1), 200мл ацетонітрилу і 10,Омл що тріетил аміну перемішують протягом ЗО годин на паровій бані, піддаючи в такий спосіб компоненти взаємодії один з одним. Після звичайної переробки одержують гідрохлорид 3-14-І(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)-5-флуоріндолу, (дл - 293 - 29576.
Аналогічним шляхом одержують: 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)-5-хлоріндол, о 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)-б-флуоріндол, іме) 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)-б-хлоріндол, 3-14-(4-(7-гідрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол, 60 3-14-(4-(7-гідрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)-5-флуоріндол, 3-14-(4-(7-гідрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл| бутил)-б-флуоріндол, 3-14-(4-(7-гідрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніп|бутил)-5-хлоріндол, 3-14-(4-(7-гідрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)-б-хлоріндол.
Приклад 4 65 Суміш із 0,009вмоля 4-(5-метоксикарбоніліндол-З-іл) бутилового естеру метансульфокислоти(одержання аналогічно описаному в прикладі 3) ії 0,0097моля 4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)/упшеразину нагрівають в ацетонітрилі протягом приблизно 96бг на паровій бані. Потім реакційну суміш піддають звичайній переробці й очищують. Таким шляхом одержують метиловий естер 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніл|бутилііндол-5-карбонової кислоти.
Аналогічним шляхом одержують: метиловий естер 3-14-(4-(7-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазинілІбутилііндол-5-карбонової кислоти, метиловий естер 3-14-(4-(7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонової кислоти, 70 метиловий естер 3-14-І4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутилііндол-5-карбонової кислоти, метиловий естер 3-4-І4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-5-карбонової кислоти, метиловий естер 3-14-І4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонової кислоти, метиловий естер 3-14-(4-(7-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазинілІбутилііндол-5-карбонової /5 КИСЛОТИ, метиловий естер 3-14-(4-(7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутилііндол-5-карбонової кислоти, метиловий естер 3-14-І4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутилііндол-5-карбонової кислоти, метиловий естер 3-4-І4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|Ібутилііндол-5-карбонової кислоти, метиловий естер 3-14-І4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутилііндол-5-карбонової кислоти, метиловий естер 3-(4-І(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутилііндол-б-карбонової кислоти, метиловий естер 3-14-(4-(7-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-б6-карбонової кислоти, с метиловий естер 3-14-(4-(7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутилііндол-б6-карбонової кислоти, і) метиловий естер 3-14-І4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутилііндол-б-карбонової кислоти, метиловий естер 3-4-І4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|Ібутилі|індол-б6-карбонової кислоти, М зо метиловий естер 3-14-І4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутилііндол-б-карбонової кислоти, метиловий естер 3-14-(4-(7-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-б6-карбонової о кислоти, «Е метиловий естер 3-14-(4-(7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-б-карбонової кислоти, Ме метиловий естер 3-14-І4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-і-піперазиніл|бутил)індол-б-карбонової ю кислоти, метиловий естер 3-14-(4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-б-карбонової кислоти, метиловий естер 3-14-І4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-б-карбонової кислоти. «
Приклад 5 з с 1,8г метилового естеру 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонової . кислоти кип'ятять протягом ЗОхв із 100мл 2Н КОН у етанолі, після чого проводять звичайну переробку й и?» одержують у результаті 3-14-І(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил) індол-5-карбонову кислоту.
Аналогічним шляхом одержують: 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-б-карбонову кислоту, с 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-5-карбонову кислоту, 3-14-(4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-б-карбонову кислоту, ік 3-14-І4-(7-метил-2-оксо-2Н-1-бензотран-б-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-5-карбонову кислоту, їх 3-14-(4-(7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонову кислоту, 3-14-І4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-5-карбонову кислоту, о 3-14-(4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонову кислоту, "М 3-14-(4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|Ібсутил)індол карбонову кислоту, 3-14-(4-(7-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл| бутил)індол-5-карбонову кислоту, 3-14-(4-(7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонову кислоту, 3-14-І4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-5-карбонову кислоту, 3-14-(4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонову кислоту,
Ф) 3-14-(4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонову кислоту, ка 3-14-(4-(7-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-б6-карбонову кислоту, 3-14-(4-(7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-б-карбонову кислоту, во 3-14-І4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-б-карбонову кислоту, 3-14-(4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-б-карбонову кислоту, 3-14-(4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-б-карбонову кислоту, 3-14-(4-(7-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-б6-карбонову кислоту, 3-14-(4-(7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-б-карбонову кислоту, 65 3-14-І4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|Ібутил)індол-б-карбонову кислоту, 3-14-(4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-б-карбонову кислоту,
3-14-(4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1-бензотран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-б-карбонову кислоту.
Нижче наведені приклади фармацевтичних композицій і технологія їх приготування у відповідних дозованих формах.
Приклад А: Склянки для ін'єкційних розчинів
Розчин із 100г активної речовини формули І і 5г динатрійгідрофосфату в Зл двічі дистильованої води за допомогою 2Н соляної кислоти встановлюють на рН 6,5, стерильно фільтрують, заповнюють склянки, ліофіпізують у стерильних умовах і стерильно укупорюють. У кожній склянці утримується 5мг активної речовини.
Приклад Б: Супозиторії 70 Суміш із 20г активної речовини формули І, 100г соєвого лецитину і 1400г олії какао розплавляють, розливають у форми і дають застигти. Кожний супозиторій містить 20мг активної речовини.
Приклад В: Розчин
Виготовляють розчин із 1г активної речовини формули І, 9,38г Ман 2РО.02 Н2О, 28,48г МаньРО,0112 Но і 0,1г хлориду бензалконію в 940мл двічі дистильованої води. Потім доводять до рН 6,8, доводять до об'єму 1л і 7/5 стерилізують опроміненням. Цей розчин може застосовуватися у вигляді крапель для очей.
Приклад Г: Мазь
При дотриманні асептичних умов виготовляють суміш із 50Омг активної речовини формули І і 99,5г вазеліну.
Приклад Д: Таблетки
Суміш із їкг активної речовини формули І!, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку і 0,Ткг стеарату магнію таблетують за звичайною технологією, одержуючи таблетки, кожна з який містить 1Омг активної речовини.
Приклад Е: Драже
Аналогічно прикладу Д пресують таблетки, що потім за звичайною технологією покривають оболонкою із сахарози, картопляного крохмалю, тальку, трагаканту і барвнику. с
Приклад Ж: Капсули
Із 2кг активної речовини формули І! за звичайною технологією виготовляють капсули з твердим желатиновим і) покриттям, кожна з який містить 20мг активної речовини.
Приклад 3: Ампули
Розчин із Ткг активної речовини формули І у бОл двічі дистильованої води стерильно фільтрують, розливають М зо в ампули, у стерильних умовах ліофілізують і стерильно укупорюють. У кожній ампулі утримується 1Омг активної речовини. о
Claims (4)
1. Похідні піперазину формули (І) (сна ю- - -к2 и « де ші с В! означає заміщений радикалами СМ або На|, індол-3-ільний залишок, з В? означає незаміщений 2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл або 2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл, де Наї означає ЕК, СІ, Вгабо |і т - 4, а також їх фізіологічно прийнятні солі. сл
2. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає а). 3-14-І(4-(-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніл|бсутил)карбонітрил, ре) б). 3-4А4-І4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-1-піперазиніл|бутил)-5-фторіндол, їз в). 3-(4-І4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонітрил,
г). 3-14-І4-(7-гідрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6б-іл)-1-піперазиніл|бутил)індол-5-карбонітрил, о а також її фізіологічно прийнятні солі. «М
3. Спосіб одержання похідних піперазину формули (І) за п. 1 і їх солей, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІЇ) ях 0 НМ М-А-Я-я2 о маш ГІ де В2 має зазначені в п. 1 значення, піддають взаємодії зі сполукою формули (ІІ) К'(СНотсо, (1) 60 де В! має зазначені в п. 1 значення, Ї означає СІ, Вг, І, ОБО»5А, А означає алкіл, легкозамінну в нуклеофільних реакціях відхідну групу, К-О, т-4, із наступним у разі потреби перетворенням продукту в одну із солей.
4. Фармацевтична композиція, що інгібує дію у відношенні зворотного захоплення 5-НТ, а також діє як агоніст у відношенні 5-НТ.д, яка відрізняється тим, що вона містить у своєму складі щонайменше одну сполуку 65 загальної формули (І) і/або одну з її фізіологічно прийнятних солей.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с о ча о « (22) ІС в) ші с з
1 се) щ» о 50 що
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19730989A DE19730989A1 (de) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | Piperazin-Derivate |
| PCT/EP1998/003956 WO1999003855A1 (de) | 1997-07-18 | 1998-06-29 | Piperazin-derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59407C2 true UA59407C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=7836208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000020920A UA59407C2 (uk) | 1997-07-18 | 1998-06-29 | Похідні піперазину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6251908B1 (uk) |
| EP (1) | EP0998474B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001510193A (uk) |
| KR (1) | KR100528684B1 (uk) |
| CN (1) | CN1093127C (uk) |
| AR (1) | AR010932A1 (uk) |
| AT (1) | ATE353326T1 (uk) |
| AU (1) | AU731332B2 (uk) |
| BR (1) | BR9810607A (uk) |
| CA (1) | CA2296687A1 (uk) |
| DE (2) | DE19730989A1 (uk) |
| ES (1) | ES2281131T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0002718A3 (uk) |
| ID (1) | ID24663A (uk) |
| MY (1) | MY132794A (uk) |
| NO (1) | NO20000216L (uk) |
| PL (1) | PL191078B1 (uk) |
| RU (1) | RU2194048C2 (uk) |
| SK (1) | SK352000A3 (uk) |
| TW (1) | TW425398B (uk) |
| UA (1) | UA59407C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999003855A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA986390B (uk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4919565B2 (ja) * | 1999-08-23 | 2012-04-18 | アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ | 新規なフェニルピペラジン |
| JP2004513924A (ja) * | 2000-11-14 | 2004-05-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 組み合わせた５−ｈｔ１ａアゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤の新規な使用 |
| AR032712A1 (es) | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| DE10112151A1 (de) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide |
| ES2323451T7 (es) * | 2001-07-20 | 2011-08-01 | Psychogenics Inc. | Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion. |
| US20030045449A1 (en) * | 2001-08-15 | 2003-03-06 | Pfizer, Inc. | Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| DE10259244A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen |
| DE10305739A1 (de) | 2003-02-11 | 2004-08-19 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| DE10315285A1 (de) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Chromenonindole |
| GT200600414A (es) * | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sal de glucuranato de compuesto de piperazine | |
| US9066903B2 (en) | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
| US8334402B2 (en) * | 2008-04-17 | 2012-12-18 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US9447310B2 (en) | 2008-04-17 | 2016-09-20 | Thomas P. Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US8519141B2 (en) | 2008-04-17 | 2013-08-27 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US7939659B2 (en) * | 2008-04-17 | 2011-05-10 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US20170313920A1 (en) | 2010-10-06 | 2017-11-02 | Thomas P. Daly | Biological Buffers with Wide Buffering Ranges |
| US9090638B2 (en) | 2008-04-17 | 2015-07-28 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US7635791B2 (en) * | 2008-04-17 | 2009-12-22 | Tpat Ip Llc | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US8034951B2 (en) * | 2008-04-17 | 2011-10-11 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| US8822728B2 (en) | 2008-04-17 | 2014-09-02 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| CN103054868B (zh) * | 2008-05-30 | 2016-08-31 | 赛科基因股份有限公司 | 用于神经和精神障碍的治疗 |
| EP2429580A1 (en) | 2009-05-12 | 2012-03-21 | Transgene SA | Method for orthopoxvirus production and purification |
| CN102206214B (zh) * | 2011-04-07 | 2014-03-12 | 华中科技大学 | 苯并吡喃酮类衍生物及其应用 |
| US9475754B2 (en) | 2011-10-06 | 2016-10-25 | Thomas P. Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
| KR102151963B1 (ko) * | 2012-05-23 | 2020-09-07 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | Ｎ-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1ｈ-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 제조 방법 |
| US9598401B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-03-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| CN105418506B (zh) * | 2014-09-19 | 2018-04-24 | 上海医药工业研究院 | 乙酰苄胺哌嗪类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用 |
| WO2016192657A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB146691A (en) * | 1919-05-29 | 1920-07-15 | William Herbert Tripp | Apparatus for indicating and recording side drift or leeway of aircraft |
| FR2189027B1 (uk) * | 1972-06-21 | 1976-03-05 | Leurquin Laboratoires Fr | |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| ATE242230T1 (de) * | 1996-07-26 | 2003-06-15 | Nissan Chemical Ind Ltd | Chroman derivate |
| WO1999005140A1 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | H. Lundbeck A/S | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use |
-
1997
- 1997-07-18 DE DE19730989A patent/DE19730989A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-06-29 US US09/462,468 patent/US6251908B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-29 AT AT98938671T patent/ATE353326T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 DE DE59813899T patent/DE59813899D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-29 AU AU87302/98A patent/AU731332B2/en not_active Ceased
- 1998-06-29 WO PCT/EP1998/003956 patent/WO1999003855A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-06-29 BR BR9810607-4A patent/BR9810607A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-29 PL PL338075A patent/PL191078B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 CN CN98807377A patent/CN1093127C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-29 ES ES98938671T patent/ES2281131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 UA UA2000020920A patent/UA59407C2/uk unknown
- 1998-06-29 KR KR10-2000-7000522A patent/KR100528684B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 JP JP2000503079A patent/JP2001510193A/ja active Pending
- 1998-06-29 RU RU2000102920/04A patent/RU2194048C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 EP EP98938671A patent/EP0998474B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 HU HU0002718A patent/HUP0002718A3/hu unknown
- 1998-06-29 SK SK35-2000A patent/SK352000A3/sk unknown
- 1998-06-29 ID IDW20000151A patent/ID24663A/id unknown
- 1998-06-29 CA CA002296687A patent/CA2296687A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-16 MY MYPI98003262A patent/MY132794A/en unknown
- 1998-07-17 ZA ZA986390A patent/ZA986390B/xx unknown
- 1998-07-17 TW TW087111694A patent/TW425398B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 AR ARP980103491A patent/AR010932A1/es unknown
-
2000
- 2000-01-17 NO NO20000216A patent/NO20000216L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100528684B1 (ko) | 2005-11-15 |
| ES2281131T3 (es) | 2007-09-16 |
| NO20000216D0 (no) | 2000-01-17 |
| NO20000216L (no) | 2000-01-17 |
| SK352000A3 (en) | 2000-06-12 |
| KR20010021957A (ko) | 2001-03-15 |
| WO1999003855A1 (de) | 1999-01-28 |
| EP0998474B1 (de) | 2007-02-07 |
| ATE353326T1 (de) | 2007-02-15 |
| DE19730989A1 (de) | 1999-01-21 |
| DE59813899D1 (de) | 2007-03-22 |
| RU2194048C2 (ru) | 2002-12-10 |
| EP0998474A1 (de) | 2000-05-10 |
| ZA986390B (en) | 1999-05-24 |
| TW425398B (en) | 2001-03-11 |
| MY132794A (en) | 2007-10-31 |
| JP2001510193A (ja) | 2001-07-31 |
| PL338075A1 (en) | 2000-09-25 |
| CN1093127C (zh) | 2002-10-23 |
| AU731332B2 (en) | 2001-03-29 |
| AR010932A1 (es) | 2000-07-12 |
| CN1264379A (zh) | 2000-08-23 |
| AU8730298A (en) | 1999-02-10 |
| CA2296687A1 (en) | 1999-01-28 |
| PL191078B1 (pl) | 2006-03-31 |
| BR9810607A (pt) | 2000-07-11 |
| US6251908B1 (en) | 2001-06-26 |
| HUP0002718A2 (hu) | 2001-10-28 |
| ID24663A (id) | 2000-07-27 |
| HUP0002718A3 (en) | 2001-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59407C2 (uk) | Похідні піперазину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція | |
| RU2132848C1 (ru) | Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения | |
| RU2180660C2 (ru) | Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| JP4484108B2 (ja) | Ｐｇｄ２受容体拮抗作用を有する化合物 | |
| US6509340B1 (en) | Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT1B/1D ligands | |
| HUT64334A (en) | Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them | |
| UA58542C2 (uk) | Оксазолідини, спосіб їх одержання, спосіб одержання фармацевтичних композицій та фармацевтична композиція | |
| AU2004226279B2 (en) | Chromenone indoles | |
| RU2194047C2 (ru) | 3-бензилпиперидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CZ20023955A3 (cs) | Derivát heterocyklického aminoalkylpyridinu jakožto psychofarmaceutické činidlo, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| WO2009134847A1 (en) | Prolyl hydroxylase inhibitors | |
| US20050176730A1 (en) | Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT 1B/1D ligands | |
| MXPA00000615A (en) | Piperazine derivatives | |
| RU2211216C2 (ru) | Производные амидов и мочевины в качестве ингибиторов вторичного поглощения 5-ht и лигандов 5-ht1b/1d | |
| WO2009080675A1 (en) | Quinoline derivatives with affinity for the 5-ht2b receptor | |
| TW462969B (en) | Amide and urea derivatives, process for their preparation, their pharmaceutical preparation and their uses | |
| MXPA01006500A (es) | Derivados de amida y urea como inhibidores de reabsorcion de 5-ht y como ligandos 5-ht1b/1d | |
| KR20010112231A (ko) | ５―ｈｔ 재흡수 저해제 및 ５―ｈｔ１ｂ／１ｄ리간드로서의 아미드 및 우레아 유도체 |