UA58542C2 - Оксазолідини, спосіб їх одержання, спосіб одержання фармацевтичних композицій та фармацевтична композиція - Google Patents
Оксазолідини, спосіб їх одержання, спосіб одержання фармацевтичних композицій та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA58542C2 UA58542C2 UA99095309A UA99095309A UA58542C2 UA 58542 C2 UA58542 C2 UA 58542C2 UA 99095309 A UA99095309 A UA 99095309A UA 99095309 A UA99095309 A UA 99095309A UA 58542 C2 UA58542 C2 UA 58542C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- indolyl
- oxazolidin
- piperidinylmethyl
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract 3
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 18
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 abstract 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 abstract 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940053194 antiepileptics oxazolidine derivative Drugs 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIFKRQPGGUFOEY-UHFFFAOYSA-N [3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 MIFKRQPGGUFOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical group ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIZKQWKXVVHVGR-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=CC=C1 FIZKQWKXVVHVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWZUOAWIJKVLKC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)OCC1 XWZUOAWIJKVLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical class O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBGOVOZPRMHNE-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)OC(CO)C1 WPBGOVOZPRMHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- CFETZFKXUAYQDX-UHFFFAOYSA-N [3-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(F)C=C1 CFETZFKXUAYQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKWBBLSDAUCSKH-UHFFFAOYSA-N [3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)OC(COS(C)(=O)=O)C1 DKWBBLSDAUCSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
В заявці описані нові похідні оксазолідону формули (І) , в якій R1, R2 і R3 мають значення, вказані у пункті 1 формули, їх солі та спосіб одержання пропонованих сполук. Ці сполуки формули (І) ефективні як антагоністи 5-НТ2A-рецепторів, які мають інгібуючу у відношенні до зворотного захвату 5-НТ, антидепресантну або анксиолітичну дію і можуть використовуватись для виготовлення відповідних лікарських засобів.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до сполуки формули І: в и;
О-а що то о Ї МН з в якій
В означає Н, СМ, На! чи ОА, 22, ВЗ кожний, незалежно один від одного означають Н, СМ, На! чи ОА, т В2 та ВЗ разом означають також метилендіоксигрупу,
А означає Н, СЕ» чи алкіл з 1-6 С-атомами та
Наї означає ЕН, СІ, ВГ, І, а також до їх солей. 5-(2-оксобензимідазолін-1-іл)/піперидинометил|оксазолідин-2-они, які мають властивість впливати на 20 центральну нервову систему, відомі, наприклад, з ЄР 0443197.
М-алкіловані індолалкільними залишками індолпіперидини описані, наприклад, в ЄР 0683166.
Похідні З-феніл-5-((4-К-Х-піперидино)алкіл|оксазолідин-2-ону, де К означає феніл, а Х означає -О-, -95-, -30- або -505-, які мають властивість впливати на центральну нервову систему, відомі, наприклад, з ЄР
О635505. см 29 Похідні індолпіперидину з трициклічним залишком та здатні впливати на центральну нервову систему (3 описані, наприклад, в ЄР 0722942.
Похідні 4-арил-1-(ііндан-, дигідробензофуран- або дигідробензо-тіофенметил) піперидину, які мають властивість впливати на серотонінергічну та дофамінергічну трансмісію, також як і ті, що мають інгібуючу дію у відношенні до зворотного захвату 5-НТ(5-гідрокситриптаміну) описані, наприклад, у міжнародній заявці УУО см 30 оБ/33721. «т
З урахуванням викладеного вище в основу даного винаходу була покладена задача одержати нові сполуки з цінними властивостями, передусім такі сполуки, які можна було б використовувати для виготовлення відповідних й лікарських засобів. (оо)
Як було встановлено, сполуки формули | та їх солі нарівні з гарною сумісністю мають виключно цінні 35 фармакологічні властивості, тому що вони здатні діяти на центральну нервову систему і насамперед чинити о антагоністичну дію у відношенні до дофаміну та інгібуючу у відношенні до зворотного захвату 5-НТ дію, яку вони проявляють як у відношенні до серотонінергічної, так і до дофамінергічної трансмісії. Вони володіють, зокрема, спорідненістю до 5-НТд- і/або 5-НТод-рецепторів. « дю Сполуки формули І пригнічують зв'язування тритованих лігандів рецепторів серотоніну з гіпокапмовими -о рецепторами (Соззегу апа оїпег, Еигореап доцгп. Рпагтасої. 140 (1987), 143-155) та пригнічують синаптичний с зворотній захват серотоніну (Знегтап апа оїНег, І їе 5сі. 23, (1978), 1863-1870). Насамперед вони зв'язуються :з» з 5-НТод- та Юо-рецепторами. Крім того, мають місце зміни в накопиченні ДОФА у смугастому тілі та в накопиченні НТР у М-"лінії! з'єднання тканин (шов) (Зеуїпіей апа оїйег, Ейгореап доцгп. РІПпагтасої. 160 -(1989), 31-41). Анатагоністична дія по відношенню до 5-НТ зд-рецептора підтверджується іп міо, наприклад, с подавленням усунення електроіндукованого скорочення клубової кишки у морських свинок (Ролага та Кіріпоег,
Вг. дошгп. РНпаптасої. 86 (1985) 601Р), що викликається 8-ОН-ОРАТ. Підтвердженням антагоністичної дії у (ее) відношенні до 5-НТ.д-рецептора ех мімо є подавлення знижуваного під дією 8-ОН-ОРАТ накопичення 5-НТР сл (Зеупіей та інші, Ейгореап доцгп. РІагтасої. 160 (1989), 31 - 41). Для підтвердження інгібуючої дії у відношенні до зворотного захвату серотоніну ех мімо використовується метод синаптичного подавлення захвату
ЧК» 50 (МУопд та інш., Меигорзуспорпагтасої. 8 (1993). 23 - 33) та антагонізм у відношенні до п-хлорамфетаміну "з (Ешіег та інш., доигп. Ріпагтасої. Ехр. Тег. 212 (1980), 115 - 119). В решті фармакологічне тестування може проводитись аналогічним методом, який описано, зокрема, у міжнародній заявці МО 95/33721.
Відповідно до вищесказаного, сполуки формули | придатні до використання як у ветеринарії, так і в медицині для боротьби з функціональними розладами нервової системи. Вони можуть використовуватись для 59 профілактики та лікування наслідків інсульту (ароріехіа сегергі), таких як апоплексичний удар і мозкова
ГФ) ішемія, а також для лікування екстрапірамідально-моторних побічних дій нейролептичних засобів 7 (транквілізаторів) та хвороби Паркінсона. Але, в першу чергу, вони можуть використовуватись як активні речовини в таких лікарських засобах, як анксиолітики, антидепресанти, засоби, що попереджають психотичні стани, і/або для лікування неврозу нав'язливих станів (обсесивно-компульсивний розлад, ОКР), станів страху, 60 нападів паніки, депресій, психозів, шизофренії, станів, пов'язаних з мареннями, нав'язливими ідеями, хвороби
Альцгеймера, мігреней, анорексії, розладів сну, уповільненої дискінезії, розладів у процесі навчання, порушень пам'яті, пов'язаних з віком, порушень у травній поведінці, таких як булімія, зловживань ліками (абузус) і/або статевих розладів.
Тому сполуки формули І та їх фізіологічно прийнятні солі можуть використовуватись як активні речовини в бо лікарських засобах, таких як анксиолітики, антидепресанти, засоби, що попереджають психотичні стани і/або гіпотензивні засоби, а також для позитивного впливу на нав'язливі стани, порушення травної поведінки, такі як булімія, уповільнена дискинезія, розлади в процесі навчання та порушення пам'яті, пов'язані з віком. Крім того, їх можна використовувати як проміжні продукти для одержання інших активних речовин, які
Використовуються в лікарських засобах.
Об'єктом винаходу є сполуки формули | та їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі.
Об'єктом винаходу відповідно з цим є сполуки формули І, а також спосіб одержання сполук формули І, який відрізняється тим, що: а) сполуку формули ЇЇ ю В му
Ов (о) де В! має значення, вказане у пункті 1, а
Ї означає СІ, Вг, У або вільну чи реакційноздатну функціонально модифіковану ОН-групу, піддають взаємодії із сполукою формули ПІ
НМ р. в3 (ИЙ), ї
МН де 2 З мають значення, вказане у пункті 1, або Ге! б) сполуку формули ІМ о
В: ли у с
МН « де ВЕ", В2 їі ВЗ мають значення, вказані в пункті 1, ю піддають взаємодії із сполукою формули М (о) с
Же
ІС в)
І г де І ії кожний незалежно один від одного означає СІ, Вг, У або вільну чи реакційноздатну модифіковану
ОН-групу, або « в) сполуку формули МІ в! -
ОНКО я
І» ук з щ ї Мн сл де В", В2 і ВЗ мають значення, вказані в пункті 1, гідрують, і/або основну сполуку формули (І) шляхом обробки кислотою переводять в одну із її солей. бо Якщо не вказано інше, вище і в подальшому залишки В, 82, ВЗ Її | мають значення, вказані при ос розшифровці формулі, ІІ, Ш, ІМ ії М.
Об'єктом даного винаходу являються також лікарські засоби формули (І) та їх фізіологічно прийнятні солі, е що мають антагоністичну у відношенні 5-НТд-, 5-НТод- рецепторів та інгібуючу у відношенні зворотного
Кз захвату 5-НТ дію.
Об'єктом винаходу є сполуки формули (І) згідно з пунктом 1, а також їх енантіомери та їх солі.
Відносно всіх залишків, представлених в різних варіантах, як, наприклад, А, справедливе таке: вони мають значення незалежно один від одного.
Алкіл має 1-10, переважно 1, 2, 3, 4, 5 або 6 С-атомів і являє собою згідно з цим, передусім, наприклад, іФ) метил, а також етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил, крім того, пентил, 1-, 2- ко чи З-метилбутил, 1,1-, 1,2- чи 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- чи 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,8-, 2,2-, 2,3- чи 3,3-диметилбутил, 1- чи 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1 -етил-2-метилпропіл, бо 1,12- чи 1,2,2-триметилпропіл, а також фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трихлоретил або пентафторетил.
А-О означає гідрокси або алкокси, передусім, наприклад, метокси, етокси, пропокси або бутилокси.
Сполуки формули (І), рівно як і вихідні речовини для їх одержання, отримують відомими методами, описаними в літературі (наприклад, у таких основоположних публікаціях, як Ноиреп-УУеу!Ї, Меїйодеп аег 65 огдапізпеп Спетіє, видавництво Сеого-ГПпіете-Мегіад, Штудгарт), а саме, при додержанні умов, відомих та придатних для здійснення вказаних реакцій. При цьому можуть використовуватися також відомі, що не пояснюються у даному описі більш детально, варіанти.
Ї в сполуках формули (І), відповідно ЇЙ і!" в сполуках формули (М) кожний незалежно один від одного означає СІ, Вг, У або вільну чи реакційноздатну етерифіковану ОН-групу. Якщо | означає реакційно здатну етерифіковану ОН-групу, то остання представляє собою переважно трихлорметокси, алкокси, як, наприклад, метокси, етокси, пропокси або бутокси, а також фенокси, алкілсульфонілокси з 1-6 С-атомами (переважно метилсульфонілокси) або арилсульфонілокси з 6-10 С-атомами (переважно феніл- або п-толілсульфонілокси, а також 2-нафталінсульфонілокси). ЇЇ у сполуках формули (М) переважно означає СІ, 1-імідазоліл, етокси, трихлорметокси, фенокси або нітрофенокси. 70 Вихідні речовини при необхідності можуть бути також утворені іп зйШ, що виключає необхідність їх виділення із реакційної суміші і забезпечує можливість їх безпосереднього подальшого перетворення на сполуки формули (І). В той же час цю реакцію можна проводити і по стадійному механізму.
Сполуки формули (І) можна одержати переважно взаємодією сполук формули (ІІ) із сполуками формули (ІП).
Вихідні речовини формул (ІІ) і (І) частково відомі. Якщо ж вони не відомі, вони можуть бути одержані 7/5 Відомими методами. Так, наприклад, первісні спирти формули (Ії) можна одержати відновленням відповідних карбонових кислот чи їх ефірів. Шляхом обробки тіонілхлоридом, бромистим воднем, трибромідом фосфору чи подібними галогеносполуками одержують відповідні галогенангідриди формули (І). 3-(4-піперидил)індоли формули (ІІ) можуть бути одержані, наприклад, взаємодією 4-піперидонів з індолом або з відповідними заміщеними 2 або ВЗ похідними та подальшою обробкою кислотою та гідруванням.
Взаємодія сполук формули (ІІ) із сполуками формули (Ії) здійснюють, як правило, в інертному розчиннику в присутності зв'язуючого кислоту агента, переважно гідроксиду, карбонату чи бікарбонату лужного чи лужноземельного металу або якоїсь іншої лужнометалевої чи лужно-земельно-металевої солі слабкої кислоти, переважно калію, натрію, кальцію або цезію.
Доцільним може виявитись також добавлення органічної основи, такої, як триетиламін, диметиланілін, Га Піридин або хінолін. Час реакції залежно від умов її проведення складає від декількох хвилин до 14 днів, а температура реакції знаходиться в інтервалі від приблизно 0 до 150, зазвичай від 20 до 130"С. і9)
Як інертні розчинники прийнятні серед інших вуглеводні, такі, як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі, як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорметан, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі, як метанол, етанол, ізопропанол, н-пропанол, н-бутанол чи трет-бутанол; прості с зо ефіри, такі, як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ), або діоксан; прості гліколеві ефіри, такі, як монометиловий чи моноетиловий ефір етиленгіколю (метилгліколь або етилгліколь), диметиловий М ефір етиленгліколю (диглім); кетони, такі, як ацетон або бутанон; аміди, такі, як ацетамід, диметилацетамід ю або диметилформамід (ДМФ); нітрили, такі, як ацетонітрил; сульфоксиди, такі, як диметилсульфоксид (ДМСО); сірковуглець; карбонові кислоти, такі як мурашина кислота або оцтова кислота; нітросполуки, такі, як со
Нітрометан чи нітробензол; складні ефіри, такі, як етилацетат або ж суміші вказаних розчинників. ю
Друга переважна можливість одержання сполук формули (І) полягає в тому, що сполуки формули (ІМ) піддають взаємодії із сполуками формули (М). При цьому як сполуки формули (М) можна використовувати переважно діалкілкарбонати, такі, як диметил-, дитрихлорметил- чи діетилкарбонат, ефіри хлормурашиної « кислоти, такі, як метиловий чи етиловий ефір хлормурашиної кислоти, М,М'-карбонілдіїмідазол або фосген.
Вихідні речовини формул (ІМ) і (М) частково відомі. Якщо ж вони не відомі, то вони можуть бути одержані с відомими методами, їх взаємодію здійснюють в розчинниках і при температурах, вказаних, вище. ц Сполуки формули (МІ) можна також шляхом відновлення переводити в сполуки формули (І). Переважно в цих "» цілях здійснюють каталітичне гідрування з використанням, наприклад, паладію на активованому вугіллі та водню.
Вихідні речовини формули (МІ) частково відомі. Якщо ж вони не відомі, то вони можуть бути одержані с відомими методами. Відновлення проводять в розчинниках і при температурах, вказаних вище. бо Можна далі сполуку формули (І), де ЕК! означає ОН, шляхом алкілування перетворювати на ефірну сполуку формули (І), в якій В! означає алкоксигрупу. о Основа формули (І) може переводитися за допомогою кислоти у відповідну кислотно-адитивну сіль, їз 50 наприклад, взаємодією еквівалентних кількостей основи і кислоти в інертному розчиннику, такому, як етанол, і подальшим упарюванням. Для такої реакції придатні передусім кислоти, які здатні утворювати фізіологічно
ІК) прийнятні солі. Так, зокрема, можна використовувати такі неорганічні кислоти, як сірчана кислота, азотна кислота, галогеноводневі кислоти, такі, як хлористоводнева кислота чи бромистоводнева кислота, фосфорні кислоти, такі, як ортофосфорна кислота, аміносульфокислота, а також органічні кислоти, передусім аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні одно- чи багатоосновні карбонові, сульфонові або о сірчані кислоти, як, наприклад, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, півалінова кислота, діетидоцтова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, пімелінова кислота, фумарова кислота, малеїнова ко кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфокислота, етандисульфокислота, 60 2-гідроксіетансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталінмоно- і -дисульфокислоти, лаурилсірчана кислота. Стосовно солей фізіологічно неприйнятних кислот, наприклад пікратів, слід відмітити, що вони можуть використовуватись для виділення і/або очистки сполук формули (1).
Сполуки формули (І), що пропонуються у винаході, завдяки структурі їх молекул можуть бути хіральними і відповідно з цим можуть бути представлені у двох енантіомерних формах, а саме, в рацемічній чи в оптично 65 активній формах. Оскільки фармацевтична ефективність рацематів, відповідно стереоізомерів сполук по винаходу може бути різною, може виявитись доцільним використовувати енантіомери. В цих випадках кінцевий продукт або навіть проміжні продукти за допомогою відомих спеціалісту у даній області техніки хімічних або фізичних операцій можна розділяти на енантіомерні сполуки чи безпосередньо, без такого розділення використовувати в процесі синтезу.
У випадку рацемічних амінів із суміші взаємодією з оптично активним розділялючим агентом утворюють діастереомери. Як розділяючі агенти придатні, наприклад, оптично активні кислоти, такі, як К і З-форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти, придатними являються далі М-захищені амінокислоти (наприклад, М-бензоїлпролін або
М-бензолсульфонілпролін) або різні оптично активні камфорні сульфокислоти. До переважних слід віднести /о також хроматографічне розділення енантіомерів за допомогою оптично активного розділяючого агента (наприклад, динітробензоїлфенілгліцину, триацетату целюлози чи інших похідних вуглеводнів або фіксованих на силікагелі хірально дериватизованих метакрилатних полімерів). Як елюенти в цих цілях можна використовувати водні чи спиртові суміші розчинників, такі, наприклад, як гексан/ізопропанол/ацетонітрил, наприклад, у відношенні 82:15:3.
Як вказувалось вище, солі фізіологічно неприйнятних кислот, наприклад пікрати, можуть використовуватись для виділення і/або очистки сполук формули (1).
Ще одним об'єктом винаходу є застосування сполук формули (І) і/або їх фізіологічно прийнятних солей для одержання фармацевтичних композицій, передусім нехімічним шляхом. При цьому їх можна використовувати сумісно з принаймні одним твердим, рідким і/або напіврідким носієм чи допоміжною речовиною і при необхідності
У сполученні з одним або декількома іншими активними речовинами для виготовлення відповідних дозованих форм.
Об'єктом винаходу являються далі фармацевтичні композиції, які містять принаймні одну сполуку формули (І) мабо одну з її фізіологічно прийнятних солей. Ці композиції можуть застосовуватись як лікарські засоби у медицині та ветеринарії. Як носії для цих композицій можуть розглядатися органічні або неорганічні речовини, сч придатні для ентерального (наприклад, орального), перентерального або місцевого введення і такі, що не реагують з новими сполуками, наприклад вода, масла рослинного походження, бензилові спирти, алкіленгліколі, і) поліетиленгліколі, триацетат гліцерину, желатин, вуглеводні, такі, як лактоза чи крохмаль, стеарат магнію, тальк, вазеліни. Для орального призначення служать передусім таблетки, пілюлі, драже, капсули, порошки, грануляти, сиропи, мікстури чи каплі, для ректального застосування - супозиторії, для парентерального с зо застосування - розчини, переважно масляні або водні розчини, крім того, суспензії, емульсії чи імплантати, для місцевого застосування придатні мазі, креми або пудра. Нові сполуки можна також піддавати ліофілізації і - одержані ліофілізати використовувати, наприклад, для приготування ін'єкційних препаратів. Вказані композиції ю можна стерилізувати і/або вони можуть мати у своєму складі допоміжні речовини, такі, як замаслювані, консерванти, стабілізатори і/або змочувані, емульгатори, солі для регуляції осмотичного тиску, буферні со субстанції, барвники, смакові добавки і/або одну чи декілька інших активних речовин, наприклад один або ю декілька вітамінів.
Вище і в подальшому всі температури вказані у градусах Цельсія. Під поняттям "звичайна переробка", що використовується у нижченаведених прикладах, мається на увазі таке: при необхідності добавляють воду, залежно від структурних особливостей кінцевого продукту рН установлюють при необхідності на значенні від 2 « до 10, екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, фази ділять, органічну фазу висушують над сульфатом ше) с натрію, упарюють, очищують хроматографією на силікагелю, розділлючи при цьому також описані нижче ізомери, і/або шляхом кристалізації. Значення КІ являють собою час удержування на силікагелі; система ;» розчинників: етилацетат/етанол у відношенні 9:1.
Мас-спектрометрія: ЕЇ (іонізація електронним ударом) М "7; ЕАВ (бомбардування прискореними атомами) (МН). 1 Приклад 1 бо Розчин 5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-метоксифенілоксазолідин-2-ону (одержаного взаємодією 2,3-епоксипропанолу з М-бензил-п-метоксіаніліном з утворенням 1-(М-бензил-п-метоксіаніліно)упропан-2,3-діолу, 1 потім гідрогенолізом з одержанням /1-п-метоксіанілінопропан-2,3-діолу, після чого взаємодією із 1» 50 діетилкарбонатом з одержанням 5-гідроксиметил-3-п-метоксифенілоксазолідин-2-ону та реакцією з СН»ЗО»5СІ) в ацетонітрилі змішують з еквімолярними кількостями 4-(3-індоліл)/піперидину ("сполука А"), йодиду калію та до) карбонату калію, протягом 16 годин кип'ятять із зворотним холодильником, а потім піддають звичайній переробці. Таким шляхом одержують 3-(4-метоксифеніл)-5|4-(3-індоліл)-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-он, пл 151 - 1597.
Аналогічним шляхом взаємодією сполуки А о з (55)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-метоксифенілоксазолідин-2-оном одержують 7 (95) А метоксифеніл 571 (ВІндоліл) 1-піперидиніл-метиліоксазолідин-я он, гідрохлорид, ло 234 - 236", 00 -567 (с-1, метанол); 60 (55)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-хлорфенілоксазолідин-2-оном одержують (55)-(-)-3-(4-хлорфеніл-5-І4-(3-індоліл)-1-піперидинілметил|оксазо-лідин-2-он, гідрохлорид, (дл 188 - 1897, що" (с-1, ДМСО); гідрохлорид, дл 260 - 2637; з 5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують 65 3-(4-ціанфеніл-5-І4-(З-індоліл)-1-піперидинілметилі|оксазолідин-2-он; з 5-(метансульфонілоксиметил)-З-фенілоксазолідин-2-оном одержують
З-феніл-5-І(4-(З-індоліл)-1-піперидинілметилі|оксазолідин-2-он; з 5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-фторфенілоксазолідин-2-оном одержують 3-(4-фторфеніл-5-І4-(3З-індоліл)-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-он.
Аналогічно, шляхом взаємодії 4-(5Н-1,3-діоксоло|4,5-ДЦіндол-7-іл)піперидину ("сполука Б") з (55)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-метоксифенілоксазолідин-2-оном одержують (55)-(-)-3-(4-метоксифеніл-5-І(4-(5Н-1,3-діоксоло|4,5-Піндол-7-іл)-1-піперидинілметилі|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, ідл 232 - 2347, щ0 -50,57 (с-1, метанол); з (55)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-хлорфенілоксазолідин-2-оном одержують 70. (558)-(-У-3-(4-хлорфеніл)-5-І4-(5Н-1,3-діоксоло|4,5-Піндол-7-іл)-1. -піперидинілметилі|оксазолідин-2-он.
Аналогічним шляхом взаємодією 4-(5-фтор-3-індоліл)піперидину ("сполука В") з (5 8)-5 -(метансульфонілоксиметил)-3-п-метоксифенілоксазол і дин-2-оном одержують (55)-(-)-3-(4-метоксифеніл-5-І4-(5-фтор-3-індоліл)-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, ідл 233 - 20 75. 2ЗА", 00 -58,57 (с-1, ДМСО); з 5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують 3-(4-ціанфеніл-5-І4-(5-фтор-3-індоліл)-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, (дл 290 - 2927; з (55)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують (55)-(-)-3-(4-ціанфеніл)-5-І(4-(5-фтор-3-індоліл)-1-піперидиніл-метил|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, дл 203 - 20 20 2042, що -36,52 (с-1, ДМСО); з (5К)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують (5К)-С)-3-(4-ціанфеніл-5-(4-(5-фтор-3-індоліл)-1-піперидиніл-метил|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, Ілл 286 - 20 2877, со на1,57 (с-1, ДМСО). с
Аналогічним шляхом взаємодією 4-(5-ціан-3З-індоліл)піперидину ("сполука Г") о
З 5 -(метансульфонілоксиметил)-3-п-ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують 3-(4-ціанфеніл-5-І(4-(5-ціан-3-індоліл)-1-піперидиніл-метил|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, (дл 290";
З (55)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-фторфенілоксазолідин-2-оном одержують (55)-(-)-3-(4-фторфеніл)-5-І4-(5-ціан-3-індоліл)-1-піперидиніл-метил|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, (дл 252 - 2537; с
З (55)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують (55)-(-)-3-(4-ціанфеніл)-5-(4-(5-ціан-З-індоліл)-1-піперидиніл-метил|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, (дл 270 - 2717, о З 20 о -38,7"7 (с-1, ДМСО); ю
З (5К)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують с (5К)-(к)-3-(4-ціанфеніл-5-І(4-(5-ціан-3-індоліл)-1-піперидиніл-метил|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, (дл 270 - 2727, о ою 20 о 37,77 (с-1, ДМСО); з 5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-фторфенілоксазолідин-2-осном одержують 3-(4-фторфеніл-5-І(4-(5-ціан-3 -індоліл)-1-піперидинілметил| оксазолідин-2-он, гідрохлорид, (дл 264 - 268"; « з 5-(метансульфонілоксиметил)-З-фенілоксазолідин-2-оном одержують
З-феніл-5-І4-(5-ціан-З-індоліл)-1-піперидинілметил) оксазолідин-2-он, гідрат гідрохлориду, дл 183 - 185"; - с з (5К)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-фторфенілоксазолідин-2-оном одержують ч» (5К)-(С)-3-(4-фторфеніл-5-І4-(5-ціан-3-індоліл)-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, (дл 184 - 188", о, п 0272» (с-1, ДМСО). 415 Аналогічним шляхом взаємодією 4-(б-фтор-3-індоліл)піперидину ("сполука Д") сл з (55)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують (55)-(-)-3-(4-ціанфеніл)-5-І(4-(б-фтор-3-індоліл)-1-піперидиніл-метил|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, Ідл 287 - 20 шкі 288", оо -38,47 (с-1, ДМСО); о з 5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-фторфенілоксазол і дин-2-оном одержують їз 50 3-(4-фторфеніл-5-І(4-(б-фтор-3 -індоліл)-1-піперидинілметилі|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, (дл 257 - 2597; з (5К)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-п-ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують кі» (5К)-С)-3-(4-ціанфеніл-5-(4-(6-фтор-3-індоліл)-1-піперидиніл-метил|оксазолідин-2-он, гідрохлорид, Ілл 288 - 20 290", с0 38,87 (с-1, ДМСО); з 5-(метансульфонілоксиметил)-З-фенілоксазолідин-2-оном одержують
З-феніл-5-І4-(6-фтор-3-індоліл)-1-піперидинілметилі оксазолідин-2-он, гідрохлорид, (дл 234 - 236".
Ф) Приклад 2 ко Розчин 1-І4-(3З-індоліл)піперидин-1-іл|-3-(4-метоксианілінозупропан-2-олу в дихлорметані змішують з еквімолярними кількостями дитрихлорметилкарбонату і перемішують протягом 5 годин. Після звичайної во переробки одержують 3-(4-метоксифеніл)-5-(4-(3-індоліл)-1 -піперидиніл-метил|оксазолідин-2-он, (дл 151 - 153".
Приклад З
Через розчин 5-І4-(3-індоліл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-ілметил/)|-3-(4-метоксифеніл)оксазолідин-2-ону (одержаного дегідратуванням 3-(4-метоксифеніл)-5-І4-(3-індоліл)-4-гідрокси-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-ону, який у свою Чергу во одержують реакцією 3-(4-метоксифеніл)-5-(4-оксо-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-ону з індолом)| в метанолі протягом 1 години в присутності паладію (10956-ного на активованому вугіллі) пропускають водень. Після відділення каталізатора і звичайної переробки одержують 3-(4-метоксифеніл)-5-І4-(3-індоліл)-1-іперидинілметил|оксазолідин-2-он, (дл 151 - 1597.
Нижче наведені приклади фармацевтичних композицій і технології їх виготовлення у відповідних дозованих формах.
Приклад А: Склянки для ін'єкційних розчинів
Розчин 100г активної речовини формули І і 5г гідрофосфату динатрію в Зл двічі дистильованої води за допомогою 2н соляної кислоти встановлюють на рН 6,5, стерильно фільтрують, заповнюють склянки, ліофілізують у стерильних умовах і стерильно укупорюють. В кожній склянці міститься 5мг активної речовини. 70 Приклад Б: Супозиторії
Суміш із 20г активної речовини формули І, 100г соєвого ліцитину і 1400г масла какао розплавляють, розливають у форми і дають застигнути. Кожний супозиторій містить 20мг активної речовини.
Приклад В: Розчин
Готують розчин із 1г активної речовини формули І, 9,38г МаН»РО, . 2Н20, 28,48 г МагНРО, . 12Н50 і 01г 75 хлориду бензалконію в 940мл двічі дистильованої води. Потім встановлюють рН 6,8, доводять до об'єму 1л і стерилізують опромінюванням. Цей розчин може використовуватись у вигляді крапель для очей.
Приклад Г: Мазь
При додержанні асептичних умов готують суміш із 50Омг активної речовини формули | і 99,5г вазеліну.
Приклад Д: Таблетки
Суміш із їкг активної речовини формули І, і 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку і
О,1кг стеарату магнію таблетують за звичайною технологією, одержуючи таблетки, кожна з яких містить 1Омг активної речовини.
Приклад Є: Драже
Аналогічно прикладу Д пресують таблетки, які потім за звичайною технологією покривають оболонкою із с сахарози, картопляного крохмалю, тальку, траганту і барвника.
Приклад Ж: Капсули о
Із 2кг активної речовини формули І за звичайною технологією виготовляють капсули з твердожелатиновим покриттям, кожна з яких містить 20мг активної речовини.
Приклад 3: Ампули Га
Розчин із 1Ікг активної речовини формули І в бОл двічі дистильованої води стерильно фільтрують, розливають в ампули, в стерильних умовах ліофілізують і стерильно укупорюють. Кожна ампула містить 1Омг активної в речовини. ю
Звіт фармакологічного дослідження
В наступній таблиці подані зразки сполук даного винаходу з їхніми 5-константами інгібування 5-НТ 4 (ІСво со
Зз5 Значення) ю
Фармакологічні дані були отримані аналогічно до Соззегу еї а). Епгореап .). РІНагтасої. 140 (1987) 134-155, шляхом інгібування зв'язування З|НІ-8-ОН-ОРАТ із гіпокамповими 5-НТ.д рецепторами. Значення ІС5о подані в нМ/літр. «
Джерело номер, ІСво З с стор. Структура "» рядки п 57868 |МеО т |Б12 ІФ
Фі трев 15, од г З 2Е-08 (ог) о о М 1 що 059184 | Мео г) р. 12, Фе Н рев 20, У г А 2Е-08 о о М
Ф) іме) 60 б5
059185 | МеОо нев іпе5 Ка о й ю7 ТУ дв 2Е-07 о о М о 70 061443 | Мео р. 13,
Іпез 18, Сода Е вЕ-08 19 і -
МО о) 061225 | сі вв С де ' М сі 12-07 26 й-й с. Ц І
Ге) М с 1096197 | МС (о) р. 13, пев 23, м Е й тут
Хв - Ц о ся зо (в) М « 096575 | МО в р. 14, со зв пев 1, СМ ю 2 ув М | 2Е-09
Ге) о М « - с з 1 (ее) 1 їз до)
Ф) ко во 65
096571 /) г рев. Фі Н см рев, уд до Я 2-08 б М 70 122044 | Б пев ЗО уд ак но ілез 30, а 31 ТИ | 2Е-09 о М 113086 | МС р. 14, й . йпез 37, Я 38 у сг 1Е-07
Ге! о М Е 121652 їй га ут о Й
Ійпез 13, 14 уд | 1Е-07 з б М Е с « 120273 | МС ю р. 13, Фі Н Ге)
Ме 33, В 7 Я й 2Е-08 ю ой М « ші с 120307 | Р кош) Му зу " Іпев 21 тут см ' М М - 5 о м (ее) г 121613 ве Ііпев 26, ун см 7Е-09 то 27 АХ а | : о М
Ф) Результати дослідження чітко показують афінність сполук даного винаходу до 5-НТ 1д рецепторів. іме)
Claims (8)
1. Оксазолідинони формули І: б5
В и; М х7- у з о М мн в якій 70 В! означає Н, СМ, На! чи ОА, В2, ВЗ кожний, незалежно один від одного означають Н, СМ, На)! чи ОА, В? та ЕЗ разом означають також метилендіоксигрупу, А означає Н, СЕ» чи алкіл з 1 - 6 С - атомами та Наї означає ЕН, СІ, Вг, І, 19 а також їх солі.
2. Енантіомери сполук формули | по п. 1.
3. Сполуки формули | по п. 1 або 2 а). (55)-(-)-3-(4-хлорфеніл)-5-І4-(3-індоліл)-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-он; б) 3-(4-ціанфеніл)-5-І4-(5-ціан-3-індоліл)-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-он;
в). (55)-(-)-3-(4-ціанфеніл)-5-І4-(б-фтор-3-індоліл)-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-он;
г). (5К)-(-)-3-(4-ціанфеніл)-5-І4-(5-фтор-3-індоліл)-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-он; д) (5К)-СА)-3-(4-ціанфеніл)-5-І(4-(б-фтор-3-індоліл)-1-пшеридинілметил|оксазолідин-2-он;
є). З-феніл-5-(4-(5-ціан-3-індоліл)-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-он; ж) З-феніл-5-І4-(б-фтор-3-індоліл)-1-піперидинілметил|оксазолідин-2-он; с а також їх солі. о
4. Сполуки формули І! по п.1 та їх фізіологічно прийнятні солі для боротьби з наслідками апоплексичного удару і мозкової ішемії, для лікування неврозу нав'язливих станів (ОКР), станів страху, приступів паніки, депресій, психозів, шизофренії та хвороби Паркінсона.
5. Сполуки формули | по п. 1 і/або їх фізіологічно прийнятні солі для виготовлення лікарських засобів. с
6. Спосіб одержання сполук формули І по п.1, який відрізняється тим, що «г а) сполуку формули ІЇ « (1 о нер я М ів) щі -9 о де В! має значення, вказане у пункті 1, а « Ї означає СІ, Вг, У або вільну чи реакційноздатну функціональну модифіковану ОН-групу, з с піддають взаємодії із сполукою формули ПІ Й ; (1) -» ни в с Х со МН сл де В2 і З мають значення, вказане у пункті 1, гідрують і/або основну сполуку формули (І) шляхом обробки кислотою переводять в одну з її солей. Її 50
7. Спосіб одержання фармацевтичних композицій, який відрізняється тим, що із сполуки формули | по п. 1 "з мабо однієї з її фізіологічно прийнятних солей, або одного з її енантіомерів сумісно з принаймні одним твердим, рідким чи напіврідким носієм, або допоміжною речовиною і при необхідності в поєднанні з одним чи декількома іншими активними речовинами виготовлюють відповідну дозовану форму.
8. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить у своєму складі принаймні одну сполуку формули І по п.1 або 2 і/або одну з її фізіологічно прийнятних солей. ГФ) 9. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона має у своєму складі ефективну кількість 7 сполуки формули І! по п.1 або одну з її фізіологічно прийнятних солей як антагоністи 5-НТ од-рецептора, що мають інгібуючу дію у відношенні до зворотного захвату 5-НТ. 60 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19707628A DE19707628A1 (de) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | Oxazolidinone |
| PCT/EP1998/000637 WO1998038189A1 (de) | 1997-02-26 | 1998-02-06 | Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58542C2 true UA58542C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=7821498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99095309A UA58542C2 (uk) | 1997-02-26 | 1998-06-02 | Оксазолідини, спосіб їх одержання, спосіб одержання фармацевтичних композицій та фармацевтична композиція |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6462056B1 (uk) |
| EP (1) | EP0964863B1 (uk) |
| JP (2) | JP4402175B2 (uk) |
| KR (1) | KR20000075697A (uk) |
| CN (1) | CN1177847C (uk) |
| AR (1) | AR010899A1 (uk) |
| AT (1) | ATE240954T1 (uk) |
| AU (1) | AU739251B2 (uk) |
| BR (1) | BR9807765A (uk) |
| CA (1) | CA2281918C (uk) |
| CZ (1) | CZ299199A3 (uk) |
| DE (2) | DE19707628A1 (uk) |
| DK (1) | DK0964863T3 (uk) |
| ES (1) | ES2197466T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0001093A3 (uk) |
| ID (1) | ID22838A (uk) |
| NO (1) | NO313415B1 (uk) |
| PL (1) | PL335100A1 (uk) |
| PT (1) | PT964863E (uk) |
| RU (1) | RU2196140C2 (uk) |
| SK (1) | SK112799A3 (uk) |
| TW (1) | TW531538B (uk) |
| UA (1) | UA58542C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998038189A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA981579B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2787328A1 (fr) * | 1998-12-22 | 2000-06-23 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures |
| US6225324B1 (en) * | 1999-01-28 | 2001-05-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant heterocyclic compounds |
| ES2165274B1 (es) | 1999-06-04 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| KR20010085555A (ko) | 1999-06-24 | 2001-09-07 | 히라이 가쯔히꼬 | 아드레날린 알파1비 수용체 길항약 |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ES2172436B1 (es) | 2000-10-31 | 2004-01-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| EP1385844B1 (en) * | 2001-04-07 | 2006-07-05 | Astrazeneca AB | Oxazolidinones containing a sulfonimid group as antibiotics |
| WO2004069828A1 (ja) * | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | ピペリジン化合物およびその医薬用途 |
| PL1691811T3 (pl) | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
| CL2008001002A1 (es) * | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
| RU2492169C2 (ru) * | 2007-12-18 | 2013-09-10 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она |
| CN102164919B (zh) * | 2008-10-10 | 2014-04-09 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 噁唑烷基抗生素 |
| WO2014046544A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Aapa B.V. | Substituted 3-heteroaryloxy-3-(hetero)aryl-propylamines as serotonin transporter and serotonin ht2c receptor modulators |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4005371A1 (de) * | 1990-02-21 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DK152090D0 (da) | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Lundbaek A S H | Piperidylsubstituerede indolderivater |
| DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
| DE4324393A1 (de) | 1993-07-21 | 1995-01-26 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate |
| DE4414113A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
| IL114026A (en) * | 1994-06-08 | 1999-06-20 | Lundbeck & Co As H | 4-aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzo thiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19500689A1 (de) * | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | Indolpiperidin-Derivate |
-
1997
- 1997-02-26 DE DE19707628A patent/DE19707628A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-06 CN CNB988028344A patent/CN1177847C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 JP JP53722398A patent/JP4402175B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 US US09/380,202 patent/US6462056B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 RU RU99120183/04A patent/RU2196140C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 BR BR9807765-1A patent/BR9807765A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 HU HU0001093A patent/HUP0001093A3/hu unknown
- 1998-02-06 DK DK98909397T patent/DK0964863T3/da active
- 1998-02-06 PT PT98909397T patent/PT964863E/pt unknown
- 1998-02-06 DE DE59808461T patent/DE59808461D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 ES ES98909397T patent/ES2197466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 CZ CZ992991A patent/CZ299199A3/cs unknown
- 1998-02-06 CA CA002281918A patent/CA2281918C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 AU AU63949/98A patent/AU739251B2/en not_active Ceased
- 1998-02-06 WO PCT/EP1998/000637 patent/WO1998038189A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-02-06 PL PL98335100A patent/PL335100A1/xx unknown
- 1998-02-06 SK SK1127-99A patent/SK112799A3/sk unknown
- 1998-02-06 AT AT98909397T patent/ATE240954T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 KR KR1019997007764A patent/KR20000075697A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-06 ID IDW990813D patent/ID22838A/id unknown
- 1998-02-06 EP EP98909397A patent/EP0964863B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-23 TW TW087102539A patent/TW531538B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 ZA ZA981579A patent/ZA981579B/xx unknown
- 1998-02-26 AR ARP980100858A patent/AR010899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 UA UA99095309A patent/UA58542C2/uk unknown
-
1999
- 1999-08-25 NO NO19994106A patent/NO313415B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-24 JP JP2009149274A patent/JP2009256363A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR010899A1 (es) | 2000-07-12 |
| ZA981579B (en) | 1999-03-17 |
| DE59808461D1 (de) | 2003-06-26 |
| AU6394998A (en) | 1998-09-18 |
| ES2197466T3 (es) | 2004-01-01 |
| KR20000075697A (ko) | 2000-12-26 |
| CZ299199A3 (cs) | 1999-11-17 |
| EP0964863B1 (de) | 2003-05-21 |
| WO1998038189A1 (de) | 1998-09-03 |
| PL335100A1 (en) | 2000-04-10 |
| NO313415B1 (no) | 2002-09-30 |
| JP2009256363A (ja) | 2009-11-05 |
| DK0964863T3 (da) | 2003-08-04 |
| CN1177847C (zh) | 2004-12-01 |
| US6462056B1 (en) | 2002-10-08 |
| HUP0001093A2 (hu) | 2001-06-28 |
| TW531538B (en) | 2003-05-11 |
| JP4402175B2 (ja) | 2010-01-20 |
| NO994106D0 (no) | 1999-08-25 |
| PT964863E (pt) | 2003-10-31 |
| EP0964863A1 (de) | 1999-12-22 |
| RU2196140C2 (ru) | 2003-01-10 |
| CA2281918C (en) | 2007-04-03 |
| HUP0001093A3 (en) | 2001-07-30 |
| DE19707628A1 (de) | 1998-08-27 |
| JP2001513764A (ja) | 2001-09-04 |
| SK112799A3 (en) | 2000-06-12 |
| ID22838A (id) | 1999-12-09 |
| ATE240954T1 (de) | 2003-06-15 |
| CA2281918A1 (en) | 1998-09-03 |
| AU739251B2 (en) | 2001-10-04 |
| NO994106L (no) | 1999-10-19 |
| CN1248973A (zh) | 2000-03-29 |
| BR9807765A (pt) | 2000-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA58542C2 (uk) | Оксазолідини, спосіб їх одержання, спосіб одержання фармацевтичних композицій та фармацевтична композиція | |
| ES2333008T3 (es) | Derivados de benzo(d)azepina para el tratamiento de trastornos neurologicos. | |
| US20120283434A1 (en) | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof | |
| NO318026B1 (no) | Kinuklidinderivat og farmasoytisk preparat | |
| PL186524B1 (pl) | Nowe pochodne fenylooksazolidonu i ich zastosowanie | |
| PL191078B1 (pl) | Pochodne piperazyny | |
| SG176042A1 (en) | 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
| AU2010247212A1 (en) | 5-membered heterocyclic compound cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
| EP4058145A1 (en) | Heterocyclic trpml1 agonists | |
| CA2128380C (en) | 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
| NO309477B1 (no) | Nye heterocykliske aminometylforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem | |
| WO2018202694A1 (en) | Heterocyclic p2x7 antagonists | |
| DK153547B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxypyrazoler eller salte deraf | |
| WO2010086403A1 (en) | Azetidines as histamine h3 receptor antagonists | |
| CA2184052A1 (en) | Piperidinylmethyloxazolidinones | |
| AU707950B2 (en) | Heterocyclic compounds for treating myocardial ischemia | |
| CZ2002499A3 (cs) | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JPH06157518A (ja) | 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩 | |
| US6528504B2 (en) | Oxazepine derivatives and medicine containing the same | |
| NO853665L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepino ner og thioner. | |
| DK165878B (da) | 3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| MXPA99007866A (en) | Oxazolidines as 5-ht2a-antagonists | |
| NO900131L (no) | Aromatiske carboxamider. | |
| CZ450999A3 (cs) | Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ2001225A3 (cs) | Derivát bifenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |