NO313415B1 - Oksazolidiner, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,forbindelsene 5-HT2A-antagonister, samt anvendelse avforbindelsene til fremstilling av legemidler - Google Patents
Oksazolidiner, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,forbindelsene 5-HT2A-antagonister, samt anvendelse avforbindelsene til fremstilling av legemidler Download PDFInfo
- Publication number
- NO313415B1 NO313415B1 NO19994106A NO994106A NO313415B1 NO 313415 B1 NO313415 B1 NO 313415B1 NO 19994106 A NO19994106 A NO 19994106A NO 994106 A NO994106 A NO 994106A NO 313415 B1 NO313415 B1 NO 313415B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- indolyl
- oxazolidin
- piperidinylmethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims 2
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 title description 2
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 title 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 title 1
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- VPUKSPOVPIKQCI-IBGZPJMESA-N (5s)-3-(4-chlorophenyl)-5-[[4-(1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CN2CCC(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C1 VPUKSPOVPIKQCI-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 2
- LNIUBKYUUPPTEB-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound O=C1OC(CN2CCC(CC2)C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CN1C1=CC=CC=C1 LNIUBKYUUPPTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRCKJAINSBWVJT-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperidin-4-yl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound O=C1OC(CN2CCC(CC2)C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 GRCKJAINSBWVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHYUDTQPHHFRMQ-HXUWFJFHSA-N 4-[(5r)-5-[[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]benzonitrile Chemical compound C([C@H](OC1=O)CN2CCC(CC2)C2=CNC3=CC=C(C=C32)F)N1C1=CC=C(C#N)C=C1 UHYUDTQPHHFRMQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- QMDBXUJZRVJXNS-HXUWFJFHSA-N 4-[(5r)-5-[[4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]benzonitrile Chemical compound C([C@H](OC1=O)CN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2)F)N1C1=CC=C(C#N)C=C1 QMDBXUJZRVJXNS-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- QMDBXUJZRVJXNS-FQEVSTJZSA-N 4-[(5s)-5-[[4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]benzonitrile Chemical compound C([C@@H](OC1=O)CN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2)F)N1C1=CC=C(C#N)C=C1 QMDBXUJZRVJXNS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- DVEUQWXLDRSQRS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CC(OC1=O)CN1C1=CC=CC=C1 DVEUQWXLDRSQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- DTUWLSRJPXHBCH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)OC(CN2CCC(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C1 DTUWLSRJPXHBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 3
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIFKRQPGGUFOEY-LLVKDONJSA-N [(5r)-3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1O[C@@H](COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 MIFKRQPGGUFOEY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- MIFKRQPGGUFOEY-NSHDSACASA-N [(5s)-3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1O[C@H](COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 MIFKRQPGGUFOEY-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- FIZKQWKXVVHVGR-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=CC=C1 FIZKQWKXVVHVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIFKRQPGGUFOEY-UHFFFAOYSA-N [3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 MIFKRQPGGUFOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFETZFKXUAYQDX-UHFFFAOYSA-N [3-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(F)C=C1 CFETZFKXUAYQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical group ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZXRJSFCOXTJSU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-(4-methoxyanilino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NCC(O)CN1CCC(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 FZXRJSFCOXTJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCYXCIKVDFBVCC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-5-[(4-oxopiperidin-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)OC(CN2CCC(=O)CC2)C1 MCYXCIKVDFBVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FKYYQTPGCWRMGM-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 FKYYQTPGCWRMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical class O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- RBVIYFWOILYHFN-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC1C(N1C(NC2=CC=CC=C21)=O)N1CCCCC1 RBVIYFWOILYHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIDFUBNGAWPYHH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]methyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)OC(CN2CC=C(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C1 GIDFUBNGAWPYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVSNYODEGZZPV-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-hydroxy-4-(1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)OC(CN2CCC(O)(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C1 RUVSNYODEGZZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- VNEIHOLJEZRVCL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 VNEIHOLJEZRVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJVUYAWRGHLLB-UHFFFAOYSA-N 7-piperidin-4-yl-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole Chemical compound C1=2C=C3OCOC3=CC=2NC=C1C1CCNCC1 VAJVUYAWRGHLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- CFETZFKXUAYQDX-SNVBAGLBSA-N [(5r)-3-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1O[C@@H](COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(F)C=C1 CFETZFKXUAYQDX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZZIMSDABNBOHBH-JTQLQIEISA-N [(5s)-3-(4-chlorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1O[C@H](COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZZIMSDABNBOHBH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CFETZFKXUAYQDX-JTQLQIEISA-N [(5s)-3-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1O[C@H](COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(F)C=C1 CFETZFKXUAYQDX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical group COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIJJGMDKVVOEFT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-methoxyaniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 LIJJGMDKVVOEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I
hvor
R<1> betyr H, CN, Hal eller OA,
R<2>, R<3> uavhengig av hverandre betyr H,- CN, Hal eller OA,
R2 og R<3> til sammen også kan bety metylendioksy,
A betyr H, CF3 eller alkyl med 1-6 C-atomer, og
Hal betyr F, Cl, Br eller I,
samt salter derav.
5-[(2-okso-benzimidazolin-l-yl)-piperidinometyl]-oksazolidin-2-on med virkninger på sentralnervesystemet er kjent f eks fra EP 0 443 197. Indolpiperidiner som er N-alkylert med indolalkylrester, er beskrevet f eks i EP 0 683 166. 3-fenyl-5- [ (4-R-X-piperidino)-alkyl]-oksazolidin-2-on-derivater, hvor R betyr fenyl og X betyr -0-, -S-, -SO- eller -S02-, med virkninger på sentralnervesystemet, er kjent f eks fra EP 0 635 505. Indolpiperidinderivater med trisyklisk rest og virkninger på sentralnervesystemet er beskrevet f eks i EP 0 722 942. 4-aryl-l-(indan-, dihydrobenzofuran- eller dihydrobenzotiofenmetyl)-piperidinderivater med påvirkning på den serotoninerge og dopaminerge transmisjon, og som også har 5-HT-gjenopptakshemmende virkning, er beskrevet f eks i WO 95/33721.
Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig slike som kan anvendes til fremstilling av legemidler.
Det ble funnet at forbindelsene med formel I og deres salter har særlig verdifulle farmakologiske egenskaper ved god forenlighet, ettersom de oppviser virkninger på sentralnervesystemet, særlig dopaminantagonistiske og 5-HT-gjenopptakshemmende virkninger, idet de påvirker så vel den serotoninerge som også den dopaminerge transmisjon. Særlig oppviser de affiniteter til de 5-HT1A- og/eller 5-HT2A-reseptorene.
Forbindelsene ved formel I hemmer bindingen av tritierte serotoninreseptorligander til hippokampus-reseptorer (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) og hemmer det synaptosomale serotoningjenopptak (Sherman et al., Life Sei. 23 (1978), 1863-1870). De bindes særlig til 5-HT2A- og D2-reseptorer. Dessuten opptrer forandringer i DOPA-akkumulasjonen i striatum og 5-HTP-akkumulasjonen i N.raphe (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Den 5-HTiA-antagonistiske virkning påvises in vitro f eks ved hemming av 8-OH-DPAT-forårsaket opphevelse av den elektrisk induserte kontraksjon av marsvinileum (Fozard und Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601P. Ex vivo tjener hemmingen av den ved hjelp av 8-OH-DPAT formindskede 5-HTP-akkumulasjon (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160
(1989) , 31-41) , til påvisningjav 5-HT1A-antagonistisk virkning. Til ex vivo påvisning av
serotoningjenopptakshemmingen dras det nytte av den synaptosomale opptakshemming (Wong et al.
Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) og p-kloramfetaminantagonismen (Fuller et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119). For øvrig kan de farmakologiske testene som er analoge med metodene, gjennomføres slik som de er blitt beskrevet i WP 95/33 721.
Forbindelsene med formel I egner seg således så vel innen veterinær- som innen humanmedisinen til behandling av funksjonsforstyrrelser i sentralnervesystemet. De kan anvendes til profylakse og til bekjempelse av følgene av cerebrale infarkthendelser (apopleksi cerebri), som slaganfall og cerebrale iskemier, samt til behandling av ekstrapyramidalmotoriske birvirkninger av neuroleptika samt Parkinsons sykdom. Særlig er de imidlertid egnet som aktive legemiddeltorbindelser for anxiolytika, antidepressiva, antipsykotika og/eller til behandling av tvangsatferd (obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, OCD), angsttilstander, panikkanfall, depresjoner, psykoser, schizofreni, tvangsforestillinger, Alzheimers sykdom, migrene, anoreksi, søvnforstyrrelser, tardive dyskinesier, læreforstyrrelser,
aldersavhengige hukommelsesforstyrrelser, spiseforstyrrelser som bulemi, legemiddelmisbruk og/eller
seksualfunksj onsforstyrrelser.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter kan således anvendes som aktive legemiddelforbindelser til anxiolytika, antidepressiva, antipsykotika, neuroleptika og/eller antihypertonika, samt til positiv påvirkning av tvangsatferd, spiseforstyrrelser som bulemi, tardive dyskinesier, læreforstyrrelser og aldersavhengige hukommelsesforstyrrelser. Videre kan de anvendes som mellomprodukter til fremstilling av ytterligere aktive legemiddelforbindelser.
Oppfinnelsens gjenstand er således forbindelsene med formel I samt deres fysiologisk akseptable
syreaddisj onssalter.
Oppfinnelsens gjenstand er derved forbindelsene med formel I samt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, kjennetegnet ved at
a) en forbindelse med formel II
hvor R<1> har den i krav 1 angitte betydning og
hvor L betyr Cl, Br, I eller en fri eller reaksjonsdyktig, funksjonelt omdannet OH-gruppe,
omsettes med en forbindelse med formel III
hvor R<2> og R<3> har de i krav 1 angitte betydninger, eller b) en forbindelse med formel IV
hvor R<1>, R2 og R<3> har de i krav 1 angitte betydninger,
omsettes med en forbindelse med formel V
hvor L og L' uavhengig av hverandre betyr Cl, Br, I eller en fri eller reaksjonsdyktig, funksjonelt omdannet OH-gruppe, eller
c) en forbindelse med formel VI
hvor R<1>, R2 og R3 har de i krav 1 angitte betydninger,
hydrogeneres, og/eller
en basisk forbindelse med formel I overføres ved behandling med en syre til ett av dens salter.
Ovenfor og nedenunder har restene R<1>, R<2>, R3 og L de for formlene I, II, III, IV og V angitte betydninger, såfremt ikke noe annet er uttrykkelig angitt.
Gjenstand for oppfinnelsen er likeledes legemidler med formel I og deres fysiologisk akseptable salter med 5-HTiA-, 5-HT2A-antagonistisk og 5-HT-gjenopptakshemmende virkning.
Gjenstand for oppfinnelsen er forbindelsene med formel I ifølge krav 1 samt deres enantiomerer og deres salter.
For alle restene som opptrer flere ganger, som f eks A, gjelder det at deres betydninger er uavhengige av hverandre.
Alkyl har 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 C-atomer. Alkyl betyr således særlig f eks metyl, dessuten etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, videre også pentyl, 1-, 2- eller 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- eller 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metylpentyl, 1,1-, 2,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- eller 3,3-dimetylbutyl, 1- eller 2-etylbutyl, 1-etyl-l-metylpropyl, 1-etyl-2-metylpropyl, 1,1,2- eller 1,2,2-trimetylpropyl.
A-0- betyr hydroksy eller alkoksy, særlig f eks metoksy, etoksy, propoksy eller butyloksy.
Forbindelsene med formel I og også utgangsforbindelsene for deres fremstilling fremstilles for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som de er blitt beskrevet i litteraturen (f eks i standardverkene som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), og da under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Således kan man gjøre bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere belyste varianter.
L i forbindelsene med formel II, hhv. L og L' i forbindelsene med formel V, betyr uavhengig av hverandre Cl, Br, I eller en fri eller reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe.
Dersom L betyr en reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe, er denne fortrinnsvis triklormetoksy, alkoksy som f eks metoksy, etoksy, propoksy eller butoksy, videre fenoksy, alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer (foretrukket metylsulfonyloksy) eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer (foretrukket fenyl- eller p-tolylsulfonyloksy, videre også 2-naftalensulfonyloksy). Særlig i forbindelsene med formel V betyr L Cl, 1-imidazolyl, etoksy, triklormetoksy, fenoksy eller nitrofenoksy.
Utgangsforbindelsene kan om ønsket også dannes in situ, slik at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men straks omsetter dem videre til forbindelsene med formel I. På den annen side er det mulig å gjennomføre reaksjonen trinnsvis.
Forbindelsene med formel I kan fortrinnsvis fås idet man omsetter forbindelser med formel II med forbindelser med formel III.
Utgangsforbindelsene med formlene II og III er delvis kjente. Såfremt de ikke er kjente, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Primære alkoholer med formel II lar seg erholde f eks med en reduksjon av de tilsvarende karboksylsyrer eller deres estere. Behandling med tionylklorid, hydrogenbromsyre, fosfortribromid eller lignende halogenforbindelser gir de tilsvarende halogenider med formel II.
3-(4-piperidyl)-indoler med formel III kan fremstilles f eks ved omsetning av 4-piperidoner med indol eller tilsvarende med R<2> og/eller R3 substituerte derivater med etterfølgende syrebehandling og hydrogenering.
Omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelser med formel III skjer som regel i et inert oppløsningsmiddel, i nærvær av et syrebindende middel, fortrinnsvis et alkali- eller jordalkalimetallhydroksid, -karbonat eller -bikarbonat, eller et annet salt av en svak syre med alkali- eller jordalkalimetaller, fortrinnsvis kalium, natrium, kalsium eller cesium. Også tilsetningen av en organisk base som trietylamin, dimetylanilin, pyridin eller chinolin kan være gunstig. Reaksjonstiden ligger alt etter de anvendte betingelser i mellom noen minutter og 14 dager, reaksjonstemperaturen er mellom 0 og 150 °C, normalt mellom 20 og 13 0 °C.
Som inert oppløsningsmiddel egner seg f eks hydrokarboner som heksan, petroleter, benzen, toluen eller xylen; klorerte hydrokarboner som trikloretylen, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid, kloroform eller diklormetan; alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol eller tert.-butanol; etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran (THF) eller dioksan; glykoletere som etylenglykolmonometyl- eller -monoetyleter (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglym); ketoner som aceton eller butanon; amider som acetamid, dimetylacetamid eller dimetylformamid (DMF); nitriler som acetonitril; sulfoksider som dimetylsulfoksid (DMSO); karbondisulfid; karboksylsyrer som maursyre eller eddiksyre; nitroforbindelser som nitrometan eller nitrobenzen; estere som etylacetat; eller blandinger av de nevnte løsningsmidler.
Forbindelser med formel I lar seg dessuten foretrukket erholde ved omsetning av forbindelser med formel IV med forbindelser med formel V. Som forbindelser med formel IV egner seg foretrukket dialkylkarbonater som dimetyl-, ditriklormetyl- eller dietylkarbonat, klormaursyrestere som klormaursyremetyl- eller -etylester, N,N'-karbonyldiimidazol eller fosgen.
Utgangsforbindelsene med formlene IV og V er delvis kjente. Såfremt de ikke er kjente, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Omsetningen skjer i oppløsningsmidler og ved temperaturer som beskrevet ovenfor.
Forbindelser med formel VI lar seg dessuten overføre reduktivt i forbindelser med formel I. Fortrinnsvis gjør man da bruk av katalytisk hydrogenering med f eks palladium-på-aktivt karbon og hydrogen.
Utgangsforbindelsene med formel VI er delvis kjente. Såfremt de ikke er kjente, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Reduksjonen skjer i oppløsningsmidler og ved temperaturer som beskrevet ovenfor.
Det er videre mulig å omdanne en forbindelse med formel I hvori R<1> betyr OH ved alkylering til en eterforbindelse med formel I hvor R<1> betyr alkoksy.
En base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddisjonssalt, f eks ved omsetning av ekvivalente mengder av basen og syren i et inert oppløsningsmiddel som etanol, og med påfølgende inndamping. For denne omsetningen kommer det særlig på tale med syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer, f eks svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, alisykliske, aralalifatiske, aromatiske eller heterosykliske én- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f eks maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalenmono- og -disulfonsyrer, 1aurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f eks pikrater, kan anvendes til isolering og/eller rensing av forbindelsene med formel I.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I kan på grunn av deres molekylstruktur være kirale og kan således opptre i to enantiomere former. De kan således foreligge i racemisk eller i optisk aktiv form.
Ettersom den farmasøytiske aktivitet av racematene hhv.
stereoisomerene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være forskjellige, kan det være ønskelig å anvende enantiomerene. I disse tilfellene kan sluttproduktet eller imidlertid allerede mellomproduktene separeres i enantiomere forbindelser ved hjelp av kjemiske eller fysikalske tiltak som er kjent for fagfolk på området, og anvendes allerede som sådanne ved syntesen.
I tilfellet med racemisk amin dannes diastereomerer fra blandingen ved omsetning med et optisk aktivt
oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel egner seg for eks optisk aktive syrer som R- og S-formene av vinsyre, diacetylvinsyre, dibenzoylvinsyre, mandelsyre, eplesyre, melkesyre, passende N-beskyttede aminosyrer (f eks N-benzoylprolin eller N-benzensulfonylprolin) eller de forskjellige optisk aktive kamfersulfonsyrer. Fordelaktig er det også med en kromatografisk enantiomerseparasjon ved hjelp av et optisk aktivt oppløsningsmiddel (f eks
dinitrobenzoylfenylglysin, cellulosetriacetat eller andre derivater av hydrokarboner eller av dem på silikagel fikserte, kiralt derivatiserte metakrylatpolymerer). Som elueringsmiddel egner seg for dette vandige eller alkoholiske
oppløsningsmiddelblandinger som f eks
heksan/isopropanol/acetonitril, f eks i forholdet 82:15:3.
Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f eks pikrater, kan anvendes til isolering og/eller rensing av forbindelsene med formel I.
Oppfinnelsens gjenstand er videre anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av farmasøytiske preparater, særlig på ikke-kjemisk måte. Herved kan man bringe dem sammen med minst ett fast, flytende og/eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff, og eventuelt i kombinasjon med én eller flere ytterligere forbindelser i en egnet doseringsform.
Oppfinnelsens gjenstand er videre farmasøytiske preparater som inneholder minst én forbindelse med formel I og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter.
Disse preparater kan anvendes som legemidler innen human-eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for enteral (f eks oral), parenteral eller topisk applikasjon, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f eks vann, planteoljer, benzylalkoholer, alkylenglykoler, polyetylenglykoler, glyseroltriacetat, gelatin, karbohydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum, vaselin. For oral anvendelse tjener særlig tabletter, piller, drasjeer, kapsler, pulvere, granulater, siruper, safter eller dråper, for rektal anvendelse suppositorier, for parenteral anvendelse oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater, for topisk anvendelse salver, kremer eller pulvere. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater anvendes f eks til fremstilling av injeksjonspreparater. De angitte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, stabiliserings-og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, farge-, smaks- og/eller flere ytterligere aktive forbindelser, f eks én eller flere vitaminer.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen administreres som regel analogt med andre kjente preparater for de krevde indikasjoner som befinner seg i handelen, (f eks Imipramin, Fluoxetin, Clomipramin), fortrinnsvis dosering mellom 0,1 mg og 500 mg, særlig mellom 5 og 300 mg pr doseringsenhet. Den daglige dosering ligger fortrinnsvis mellom 0,01 og 250 mg/kg, særlig mellom 0,02 og 100 mg/kg kroppsvekt.
Den spesielle dose for hver pasient avhenger imidlertid av de forskjelligste faktorer, f eks av aktiviteten til den spesielle forbindelse som anvendes, av alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, arv, av kost, av administreringstidspunkt og -vei, av utskillingshastigheten, legemiddelkombinasjonen og alvorligheten av den enkelte sykdom som behandlingen gjelder for. Den orale applikasjon er foretrukket.
Farmakologisk forsøksrapport
I tabellene nedenunder er det angitt representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (tabell I) og tidligere kjente forbindelser fra US patentskrift nr. 4 970 217 (tabell II) med deres 5-HT1A-inhiberingskon-stanter (IC50-verdier).
Den 5-HT1A-antagonistiske virkning er påvist analogt med Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987) 143-155 ved inhibering av bindingen av <3>[H]-8-OH-DPAT (5E-10 M) til hippocampus-5-HT1A-reseptorer. IC50-verdier er angitt i nm/liter.
Forsøksresultatene viser klart den forbedrede affinitet til forbindelsene ifølge foreliggende søknad til 5-HT1A-reseptorene. Som det kan ses av sammenligningen ovenfor, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen i tabell I ca. 10-100 ganger mer aktive enn forbindelsene ifølge teknikkens stand vist i tabell II.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": Om nødvendig tilsettes vann, om nødvendig innstilles pH-verdien mellom 2 og 10, alt etter sluttproduktets konstitusjon, det ekstraheres med acetylacetat eller diklormetan, separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, inndampes og renses ved kromatografi på silikagel, idet også oppløsningen av de nedenunder beskrevne isomerer skjer, og/eller ved krystallisasjon. Rf-verdi på silikagel; elueringsmiddel: etylacetat/metanol 9:1.
Massespektrometri: EI (elektronstøtionisering): M<+>
FAB (hurtigatombombardement): (M+H)<+>
Eksempel 1
En oppløsning av 5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-metoksyf enyloksazolidin-2 -on [som lar seg erholde ved omsetning av 2,3-epoksypropanol med N-benzyl-p-metoksyanilin til 1-(N-benzyl-p-metoksyanilinpropan-2,3-diol, hydrogenolyse til l-p-metoksyanilinpropan-2,3-diol, omsetning med dietylkarbonat til 5-hydroksymetyl-3-p-metoksyf enyloksazolidin-2-on og omsetning med CH3S02C1] i acetonitril tilsettes ekvimolare mengder av 4-(3-indolyl)-piperidin ("A"), kaliumjodid og kaliumkarbonat, det varmes opp i 16 timer under tilbakeløpskjøling og opparbeides deretter på vanlig måte. Det fås
3-(4-metoksyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmetyl] - oksazolidin-2-on, smp 151-153 °C.
Analogt får man ved omsetning av "A"
med (5S)-5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-metoksyf enyloksazolidin-2 -on
(5S)-(-)-3-(4-metoksyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 234-236 °C, aD<20> -56 °C (c=l, metanol) ; og
med (5S)-5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-klorfenyloksazolidin-2-on
(5S)-(-)-3-(4-klorfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmetyl] oksazolidin-2-on, smp 188-189 °C, aD<20> -28 °C(c = l, DMSO) ; hydroklorid, smp 260-263 °C.
Analogt får man ved omsetning av 4-(5H-1,3-dioksolo[4,5-f]-indol-7-yl)-piperidin ("B")
med (5S)-5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-metoksyf enyloksazolidin-2 -on
(5S) -(-) -3-(4-metoksyfenyl)-5-[4-(5H-1,3-dioksol[4, 5-f ] - indol-7-yl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 232-234 °C, aD<20> -50,5 °C (c = l, metanol).
Analogt får man ved omsetning av 4-(5-fluor-3-indolyl)-piperidin ("C")
med (5S)-5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-metoksyf enyloksazolidin-2 -on
(5S)-(-)-3-(4-metoksyfenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 233-234 °C, aD<20> -58,5 °C (c = l, DMSO);
med 5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-cyanfenyloksazolidin-2-on
3- (4-cyanfenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 290-292 °C;
med (5S)-5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-cyanfenyloksazolidin-2-on
(5S) -(-)-3-(4-cyanfenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 203-204 °C, aD<20> -36, 5 °C (c=l, DMSO); og
med (5R) -5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-cyanfenyloksazolidin-2-on
(5R)-( + )-3-(4-cyanfenyl)-5-[4-(5 - fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 286-287 °C, aD<20>+ 41,5 °C (c=l, DMSO).
Analogt får man ved omsetning av 4-(5-cyan-3-indolyl)-piperidin ("D")
med 5- (metansulfonyloksymetyl)-3-p-cyanfenyloksazolidin-2-on
3-(4-cyanfenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 290 °C;
med (5S)-5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-fluorfenyloksazolidin-2-on
(5S)-(-)-3-(4-fluorfenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 252-253 °C;
med (5S)-5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-cyanfenyloksazolidin-2-on
(5S)-(-)-3-(4-cyanfenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 270-271 °C, aD<20> -38,7 °C (C = l, DMSO);
med (5R) -5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-cyanfenyloksazolidin-2-on
(5R)-(+)-3-(4-cyanfenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 270-272 °C, CtD<20> +3 7, 7 (c = l, DMSO) ;
med 5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-fluorfenyloksazolidin-2-on
3-(4-fluorfenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 264-268 °C;
med 5-(metansulfonyloksymetyl)-3-fenyloksazolidin-2-on
3-fenyl-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydrokloridhydrat, smp 183-185 °C; og
med (5R)-5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-fluorfenyloksazolidin-2-on
(5R)-(+)-3-(4-fluorfenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 184-188 °C, aD<20> +27, 2 °C (c = l, DMSO).
Analogt får man ved omsetning av 4-(6-fluor-3-indolyl)-piperidin ("E")
med (5S)-5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-cyanfenyloksazolidin-2-on
(5S)-(-)-3-(4-cyanfenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidinmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 287-288 °C, CCD20 -38,4 °C (c=l, DMSO);
med 5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-fluorfenyloksazolidin-2-on
3-(4-fluorfenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidinmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 257-259 °C;
med (5R)-5-(metansulfonyloksymetyl)-3-p-cyanfenyloksazolidin-2-on
(5R)-(+)-3-(4-cyanfenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 288-290 °C, aD20+38,8 °C (c=l, DMSO); og
med 5-(metansulfonyloksymetyl)-3-fenyloksazolidin-2-on
3-fenyl-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on-hydroklorid, smp 234-236 °C.
Eksempel 2
En oppløsning av 1-[4-(3-indolyl)-piperidin-l-yl]-3-(4-metoksyanilino)-propan-2-ol i diklormetan tilsettes ekvimolare mengder ditriklormetylkarbonat, og det omrøres i 5 timer. Etter vanlig opparbeidelse får man 3-(4-metoksyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on, smp 151-153 °C .
Eksempel 3
Gjennom en oppløsning av 5-[4-(3-indolyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-ylmetyl]-3- (4-metoksyfenyl)-oksazolidin-2-on [som lar seg erholde ved dehydratisering av 3-(4-metoksyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-4-hydroksy-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on som ble fremstilt ved omsetning av 3-(4-metoksyfenyl)-5-[4-okso-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on med indol] i metanol, leder man i nærvær av palladium (10 % på aktivt karbon) hydrogen i 1 time. Etter fraskillelse av katalysatoren og vanlig opparbeidelse får man 3-(4-metoksyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on, smp 151-153 °C.
De etterfølgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater:
Eksempel A: Injeksjonsglass
En oppløsning av 100 g av en aktiv forbindelse med formel I og 5 g dinatriumhydrogenfosfat innstilles i 3 1 dobbeltdestillert vann med 2n saltsyre på pH 6,5, det sterilfUtre-res, fylles i injeksjonsglass, lyofiliseres under sterile betingelser og lukkes sterilt. Hvert injeksjonsglass inneholder 5 mg aktiv forbindelse.
Eksempel 8: Suppositorier
Man smelter en blanding av 20 g av en aktiv forbindelse med formel I med 100 g soyalecitin og 1400 g kakaosmør, heller det i former og lar det avkjøles. Hvert suppositorium inneholder 2 0 mg aktiv forbindelse.
Eksempel C: Oppløsning
Det lages en oppløsning av 1 g av en aktiv forbindelse med formel I, 9,38 g NaH2P04 2H20, 28,48 g Na2HP04 12H20 og 0,1 g benzalkoniumklorid i 940 ml dobbeltdestillert vann. Det innstilles på pH 6,8, fylles opp til 1 1 og steriliseres ved be-stråling.
Eksempel D: Salve
Man blander 500 mg av en aktiv forbindelse med formel I med 99,5 g vaselin under aseptiske betingelser.
Eksempel E: Tabletter
En blanding av 1 kg aktiv forbindelse med formel I, 4 kg laktose, 1,2 kg potetstivelse, 0,2 kg talkum og 0,1 kg magnesiumstearat presses på vanlig måte til tabletter, slik at hver
tablett inneholder 10 mg aktiv forbindelse.
Eksempel F: Drasjeer
Analogt med eksempel E presses tabletter som deretter be-legges på vanlig måte med et belegg av sakkarose, potetstivelse, talkum, tragant og fargestoff.
Eksempel G: Kapsler
2 kg aktiv forbindelse med formel I fylles på vanlig måte i hardgelatinkapsler, slik at hver kapsel inneholder 20 mg av den aktive forbindelse.
Eksempel H: Ampuller
En oppløsning av 1 kg aktiv forbindelse med formel I i 60 1 dobbeltdestillert vann sterilfiltreres, fylles i ampuller, lyofiliseres under sterile betingelser og lukkes sterilt. Hver ampulle inneholder 10 mg aktiv forbindelse.
Claims (10)
1. Forbindelser,
karakterisert ved at de har formel I,
hvor
R<1> betyr H, CN, Hal eller OA,
R<2> og R<3> uavhengig av hverandre betyr H, CN, Hal eller OA, R<2> og R<3> betyr til sammen også metylendioksy,
A betyr H, CF3 eller alkyl med 1-6-C-atomer, og Hal betyr F, Cl, Br eller I,
samt deres salter.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er enantiomerer.
3. Forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at de er: a) (5S)-(-)3-(4-klorfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on, b) 3-(4-cyanfenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on, c) (5S)-(-)-3-(4-cyanfenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on, d) (5R)-(+)-3-(4-cyanfenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on, e) (5R)-( + )-3-(4-cyanfenyl)-5-[4-(6 - fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on, f) 3-fenyl-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-oksazolidin-2-on eller g) 3-fenyl-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]-
oksazolidin-2-on,
samt deres salter.
4. Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1,
karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II
hvor
R<1> har den i krav 1 angitte betydning og L betyr Cl, Br, I eller en fri eller reaksjonsdyktig,
funksjonelt omdannet OH-gruppe,
omsettes med en forbindelse med formel III
hvor R<2> og R<3> har de i krav 1 angitte betydninger, eller b) en forbindelse med formel IV
hvor R<1>, R2 og R<3> har de i krav 1 angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel V
hvor L og L<1> uavhengig av hverandre betyr Cl, Br, I eller en fri eller reaksjonsdyktig, funksjonelt omdannet OH-gruppe ,
eller c) en forbindelse med formel VI
hvor R<1>, R2 og R<3> har de i krav 1 angitte betydninger, hydrogeneres, og/eller
en basisk forbindelse med formel I overføres ved behandling med en syre til et av dens salter.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater,
karakterisert ved at en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et av dens fysiologisk forenlige salter eller et av dens enantiomerer bringes i en egnet doseringsform sammen med minst ett fast, flytende eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff, og eventuelt i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive forbindelser.
6. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved et innhold av minst én forbindelse ifølge et av kravene 1 eller 2, og/eller ett av dens fysiologisk akseptable salter.
7. Forbindelser for bekjempelse av følgene av slaganfall og cerebrale iskemier, til behandling av tvangsatferd (OCD), angsttilstander, panikkanfall, depresjoner, psykoser, schizofreni og Parkinsons sykdom, karakterisert ved at de har formel I ifølge krav 1, samt deres fysiologisk akseptable salter.
8. Legemidler som 5HT2a-antagonister med 5-HT-gjenopptakshemmende virkning,
karakterisert ved at de har formel I ifølge krav 1, samt deres fysiologisk akseptable salter.
9. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller deres fysiologisk akseptable salter til fremstilling av et legemiddel.
10. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller deres fysiologisk akseptable salter til fremstilling av et legemiddel for bekjempelse av følgen av slaganfall og cerebrale iskemier, til behandling av tvangsatferd (OCD), angsttilstander, panikkanfall, depresjoner, psykoser, schizofreni og Parkinsons sykdom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19707628A DE19707628A1 (de) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | Oxazolidinone |
| PCT/EP1998/000637 WO1998038189A1 (de) | 1997-02-26 | 1998-02-06 | Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO994106D0 NO994106D0 (no) | 1999-08-25 |
| NO994106L NO994106L (no) | 1999-10-19 |
| NO313415B1 true NO313415B1 (no) | 2002-09-30 |
Family
ID=7821498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19994106A NO313415B1 (no) | 1997-02-26 | 1999-08-25 | Oksazolidiner, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,forbindelsene 5-HT2A-antagonister, samt anvendelse avforbindelsene til fremstilling av legemidler |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6462056B1 (no) |
| EP (1) | EP0964863B1 (no) |
| JP (2) | JP4402175B2 (no) |
| KR (1) | KR20000075697A (no) |
| CN (1) | CN1177847C (no) |
| AR (1) | AR010899A1 (no) |
| AT (1) | ATE240954T1 (no) |
| AU (1) | AU739251B2 (no) |
| BR (1) | BR9807765A (no) |
| CA (1) | CA2281918C (no) |
| CZ (1) | CZ299199A3 (no) |
| DE (2) | DE19707628A1 (no) |
| DK (1) | DK0964863T3 (no) |
| ES (1) | ES2197466T3 (no) |
| HU (1) | HUP0001093A3 (no) |
| ID (1) | ID22838A (no) |
| NO (1) | NO313415B1 (no) |
| PL (1) | PL335100A1 (no) |
| PT (1) | PT964863E (no) |
| RU (1) | RU2196140C2 (no) |
| SK (1) | SK112799A3 (no) |
| TW (1) | TW531538B (no) |
| UA (1) | UA58542C2 (no) |
| WO (1) | WO1998038189A1 (no) |
| ZA (1) | ZA981579B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2787328A1 (fr) | 1998-12-22 | 2000-06-23 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures |
| BR9916618A (pt) * | 1999-01-28 | 2001-10-23 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos heterocìclicos antidepressivos |
| ES2165274B1 (es) | 1999-06-04 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| WO2000078716A1 (fr) * | 1999-06-24 | 2000-12-28 | Toray Industries, Inc. | ANTAGONISTES DU RECEPTEUR ADRENERGIQUE-α¿1B? |
| GB9928568D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ES2172436B1 (es) | 2000-10-31 | 2004-01-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| EP1385844B1 (en) * | 2001-04-07 | 2006-07-05 | Astrazeneca AB | Oxazolidinones containing a sulfonimid group as antibiotics |
| WO2004069828A1 (ja) * | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | ピペリジン化合物およびその医薬用途 |
| PL1691811T3 (pl) | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
| CL2008001002A1 (es) * | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
| US9505750B2 (en) * | 2007-12-18 | 2016-11-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 5-aminocyclylmethyl-oxazolidin-2-one derivatives |
| EP2344485B1 (en) * | 2008-10-10 | 2017-03-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinyl antibiotics |
| WO2014046544A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Aapa B.V. | Substituted 3-heteroaryloxy-3-(hetero)aryl-propylamines as serotonin transporter and serotonin ht2c receptor modulators |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4005371A1 (de) * | 1990-02-21 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DK152090D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Lundbaek A S H | Piperidylsubstituerede indolderivater |
| DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
| DE4324393A1 (de) * | 1993-07-21 | 1995-01-26 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate |
| DE4414113A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
| ZA954689B (en) * | 1994-06-08 | 1996-01-29 | Lundbeck & Co As H | 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines |
| DE19500689A1 (de) * | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | Indolpiperidin-Derivate |
-
1997
- 1997-02-26 DE DE19707628A patent/DE19707628A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-06 SK SK1127-99A patent/SK112799A3/sk unknown
- 1998-02-06 DK DK98909397T patent/DK0964863T3/da active
- 1998-02-06 DE DE59808461T patent/DE59808461D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 CN CNB988028344A patent/CN1177847C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 KR KR1019997007764A patent/KR20000075697A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-06 CA CA002281918A patent/CA2281918C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 HU HU0001093A patent/HUP0001093A3/hu unknown
- 1998-02-06 PT PT98909397T patent/PT964863E/pt unknown
- 1998-02-06 WO PCT/EP1998/000637 patent/WO1998038189A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-02-06 BR BR9807765-1A patent/BR9807765A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 ID IDW990813D patent/ID22838A/id unknown
- 1998-02-06 US US09/380,202 patent/US6462056B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 EP EP98909397A patent/EP0964863B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 PL PL98335100A patent/PL335100A1/xx unknown
- 1998-02-06 ES ES98909397T patent/ES2197466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 JP JP53722398A patent/JP4402175B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 RU RU99120183/04A patent/RU2196140C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 AU AU63949/98A patent/AU739251B2/en not_active Ceased
- 1998-02-06 CZ CZ992991A patent/CZ299199A3/cs unknown
- 1998-02-06 AT AT98909397T patent/ATE240954T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-23 TW TW087102539A patent/TW531538B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 ZA ZA981579A patent/ZA981579B/xx unknown
- 1998-02-26 AR ARP980100858A patent/AR010899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 UA UA99095309A patent/UA58542C2/uk unknown
-
1999
- 1999-08-25 NO NO19994106A patent/NO313415B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-24 JP JP2009149274A patent/JP2009256363A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0964863B1 (de) | 2003-05-21 |
| JP2001513764A (ja) | 2001-09-04 |
| DE59808461D1 (de) | 2003-06-26 |
| HUP0001093A3 (en) | 2001-07-30 |
| TW531538B (en) | 2003-05-11 |
| ZA981579B (en) | 1999-03-17 |
| ES2197466T3 (es) | 2004-01-01 |
| CZ299199A3 (cs) | 1999-11-17 |
| CN1248973A (zh) | 2000-03-29 |
| ID22838A (id) | 1999-12-09 |
| BR9807765A (pt) | 2000-02-22 |
| AU739251B2 (en) | 2001-10-04 |
| US6462056B1 (en) | 2002-10-08 |
| EP0964863A1 (de) | 1999-12-22 |
| WO1998038189A1 (de) | 1998-09-03 |
| JP2009256363A (ja) | 2009-11-05 |
| ATE240954T1 (de) | 2003-06-15 |
| DK0964863T3 (da) | 2003-08-04 |
| RU2196140C2 (ru) | 2003-01-10 |
| CA2281918C (en) | 2007-04-03 |
| NO994106L (no) | 1999-10-19 |
| DE19707628A1 (de) | 1998-08-27 |
| UA58542C2 (uk) | 2003-08-15 |
| PL335100A1 (en) | 2000-04-10 |
| CA2281918A1 (en) | 1998-09-03 |
| AR010899A1 (es) | 2000-07-12 |
| JP4402175B2 (ja) | 2010-01-20 |
| HUP0001093A2 (hu) | 2001-06-28 |
| KR20000075697A (ko) | 2000-12-26 |
| CN1177847C (zh) | 2004-12-01 |
| PT964863E (pt) | 2003-10-31 |
| AU6394998A (en) | 1998-09-18 |
| NO994106D0 (no) | 1999-08-25 |
| SK112799A3 (en) | 2000-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009256363A (ja) | ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類 | |
| US7335670B2 (en) | Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics | |
| NO309679B1 (no) | Arylalkyldiazinoner, farmasöytiske preparater og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler | |
| NO317179B1 (no) | 2,4-Diaminopyrimidinderivater som dopamin D<N>4</N>-reseptorantagonister | |
| NO318451B1 (no) | 1-[(1-substituerte-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidinderivater, fremgangsmater for fremstilling av disse, medisinske preparater inneholdende disse, og mellomprodukter for disse forbindelser | |
| WO2011102514A1 (ja) | 芳香環化合物 | |
| SK50895A3 (en) | 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them | |
| JP5452627B2 (ja) | Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体 | |
| US8445514B2 (en) | Urotensin II receptor antagonists | |
| WO1997040038A1 (en) | Piperidines and pyrrolidines | |
| CA2128380C (en) | 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
| KR20010076389A (ko) | 벤젠술폰아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| JP2005104896A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US5714502A (en) | Piperidinylmethyloxazolidinones | |
| AU760392B2 (en) | Piperidine alcohols | |
| JP2014518258A (ja) | 中枢神経系の疾患の処置のための脂環式アミンのスルホンアミド誘導体 | |
| MXPA99007866A (en) | Oxazolidines as 5-ht2a-antagonists | |
| CZ450999A3 (cs) | Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |